Dio Ⅰ Terapijske anaboličke i antikataboličke dobrobiti prirodnih kineskih lijekova za liječenje osteoporoze

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Jianbo He1, Xiaojuan Li, Ziyi Wang2, Samuel Bennett, Kai Chen, Zhifeng Xiao, Jiheng Zhan, Shudong Chen, Yu Hou, Junhao Chen, Shaofang Wang, Jiake Xu i Dingkun Lin

1 Sveučilište kineske medicine Guangzhou, Guangzhou, Kina,

2 Škola biomedicinskih znanosti, Sveučilište Zapadne Australije, Perth, WA, Australija,

3 Druga pridružena bolnica Sveučilišta kineske medicine Guangzhou, Provincijska bolnica kineske medicine Guangdong, Guangzhou, Kina,

4 Formula-Pattern Research Center, Škola tradicionalne kineske medicine, Sveučilište Jinan, Guangzhou, Kina,

5 Centar za mahunarke u mediteranskoj poljoprivredi, Sveučilište Zapadne Australije, Perth, WA, Australija

Osteoporoza je bolest kostiju koju karakterizira povećana krhkost kostiju i prijelomi zbog smanjene koštane mase i mikrostrukturne degradacije. Primarne farmakološke strategije za liječenje osteoporoze, hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) i terapije alendronatom mogu proizvesti štetne nuspojave i možda se ne preporučuju za dugotrajnu upotrebu. Neke klasične prirodne kineske medicine specifične za kosti vrlo se popularno koriste za učinkovito kliničko liječenje osteoporoze i prijeloma kostiju s njihovom potencijalnom vrijednošću u rastu i razvoju kostiju, ali s nekoliko nuspojava. Trenutačni dokazi sugeriraju da se čini da tretmani poboljšavaju metabolizam kostiju i smanjuju osteoporotičnu neravnotežu između formiranja kosti i resorpcije kosti na staničnoj razini promicanjem aktivnosti osteoblasta i inhibicijom učinaka osteoklasta. Stoga bi vrijedne terapije mogle pružiti učinkovitu i sigurniju alternativu primarnim farmakološkim strategijama. Stoga je svrha ovog članka sveobuhvatan pregled ovih klasičnih lijekova i lijekova specifičnih za kosti u prirodnim kineskim lijekovima za liječenje osteoporoze koji su duboko i definitivno proučavani i objavljeni s učinkom na stvaranje kostiju i antiresorptivnim učincima, uključujući Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (sin. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAi), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Baršunasti rog,Cistanche deserticola Ma, Cistanche tubulosaCuscuta Chinensis Lam., Cnidium monnieri (L.) Cusson, Epimedium brevicornum Maxim, Pueraria montana (Lour.) Merr. i Salvia miltiorrhiza Bunge., pružajući tako dokaze za potencijalnu upotrebu terapija alternativne kineske medicine za učinkovito liječenje osteoporoze.

Kliknite za Cistanche UK proizvode

Cistancheje dobro poznata tonična biljka koja može hraniti i zaštititi bubrege. Prema teoriji tradicionalne kineske medicine, Cistanche je najbolja biljka za bubrege. Cistanche je bogatehinakozid, akteozid i flavonoidi.Ovi djelotvorni sastojci uCistanchelimenkasmanjiti apoptozu bubrežnih stanicaipovećati proliferaciju bubrežnih stanica

Ključne riječi: osteoporoza, prirodna kineska medicina, osteogeneza, osteoklastogeneza, antikoštana resorpcija, terapeutski, osteoblasti, osteoklasti

UVOD

Osteoporoza može biti posljedica neuravnoteženog metabolizma kostiju koji dovodi do sustavnog pogoršanja koštane mase i mikrostrukture kostiju, što je karakterizirano krhkošću kostura i povećanim rizikom od prijeloma kostiju (Albright, 1947.; Rachner i sur., 2011.). Gotovo jedna od tri žene i svaki peti muškarac doživjeli bi jedan prijelom kostiju u životu nakon 50. godine života, kao posljedicu osteoporoze (Sozen i sur., 2017.). Nadalje, rizik od dodatnih prijeloma eksponencijalno će rasti sa svakom incidencijom prijeloma (Lorentzon i Cummings, 2015.). Osteoporoza je, stoga, bolest koja iscrpljuje oboljele, dovodi do smanjene kvalitete života i predstavlja veliki ekonomski teret za društvo (Curtis i sur., 2016.). Stoga je medicinska intervencija imperativ za pružanje odgovarajuće skrbi za pacijente i poboljšanje društvenog zdravlja. Štoviše, potrebno je nastaviti istraživanja koja vode ka razvoju medicinskog tretmana koji može učinkovito liječiti i potencijalno spriječiti osteoporozu (Wang et al., 2017b).

Trenutno postoje brojni farmakološki proizvodi koji se koriste za liječenje osteoporoze u klinici (Pavone i sur., 2017.). Hormonska nadomjesna terapija (HNL) i bisfosfonati su primarne terapijske strategije za bolesti gubitka koštane mase uključujući osteoporozu (He et al., 2017.). Dugotrajno HNL može značajno povećati rizik od raka endometrija i dojke, koronarne bolesti srca i drugih kardiovaskularnih bolesti (Dinger i sur., 2016.a; Dinger i sur., 2016.b). Dok bisfosfonati mogu dovesti do osteonekroze dugih kostiju i čeljusti (Spivakovsky, 2017; Lungu et al., 2018). Ove štetne nuspojave ograničavaju kliničku upotrebu HNL-a i bisfosfonata. Stoga su potrebni alternativni terapeutski agensi za razvoj lijekova za liječenje osteoporoze za koje je manje vjerojatno da će imati nuspojave.

Tradicionalna kineska medicina (TCM) postala je sve popularnija zbog svoje učinkovitosti u liječenju bolesti, s manje nuspojava. Prirodna kineska medicina naširoko se i učinkovito koristi za liječenje raznih ortopedskih bolesti, uključujući prijelome kostiju, reumatizam i osteoporozu (Mukwaya i sur., 2014.; He i sur., 2017.; Suvarna i sur., 2018.). Neki TCM-ovi su najklasičniji lijekovi koji su najspecifičniji za kosti kada se primjenjuju u liječenju bolesti gubitka koštane mase i prijeloma kostiju, s učincima na rast i razvoj koštanog tkiva (Shu et al., 2015; Wang et al., 2019a). ). Nedavna znanstvena izvješća sugeriraju da se čini da ove terapije prirodne kineske medicine imaju i anaboličke i antikataboličke učinke u liječenju osteoporoze potičući stvaranje kostiju i smanjujući neuravnoteženu resorpciju kostiju, što dovodi do poboljšane mineralne gustoće kostiju i biomehaničkih svojstava te smanjene mikrostrukturne degradacije kosti ( Slika 1) (He i sur., 2017.; Wang i sur., 2017.b; Suvarna i sur., 2018.). Nadalje, nalazi in vitro pokazuju da ovi prirodni lijekovi mogu poboljšati proliferaciju i preživljavanje osteoblasta, te mogu inducirati diferencijaciju stanica osteoblasta od koštanih mezenhimalnih matičnih stanica (MSC). Dok su katabolički učinci osteoklastogeneze i resorpcije kosti bili učinkovito inhibirani (Slika 2).

Stoga smo u klinici odabrali prirodne kineske lijekove, koji su klasični lijekovi specifični za kosti za gubitak koštane mase i bolesti prijeloma, uključujući Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik, Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (syn. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAi), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Baršunasti rog i tako dalje. Zatim, prema pretraživanju literature PubMed-a, svaki prirodni kineski lijek pretražen je s ključnim riječima kost, osteoporoza, gubitak koštane mase, osteoliza, formiranje kosti, kostur, osteogeneza, osteoklastogeneza, anti resorpcija kosti, resorpcija kosti, apsorpcija kosti, terapeutski, osteoblasti, osteoklasti, koštane mezenhimalne matične stanice, diferencijacija, apoptoza, formula i kombinacija, popraćena Booleovim konektorima "I", "ILI" i "NE". Nakon pažljivog čitanja, uključeni su i pregledani lijekovi s anaboličkim i antikataboličkim učinkom. Lijekovi bez istraživanja u vezi s osteoporozom, bez anaboličkih i antikataboličkih prednosti ili s nedostacima u eksperimentalnom dizajnu bili su isključeni. Unatoč ogromnoj količini eksperimentalnih podataka o antiosteoporotskim učincima prirodnih kineskih lijekova iz studija in vivo i in vitro, nedostaju visokokvalitetna klinička ispitivanja. Dodatno, ovaj pregled naglašava i ocjenjuje znanstvene dokaze za potencijalnu upotrebu prirodnih kineskih lijekova u liječenju osteoporoze s terapijskim anaboličkim i antikataboličkim prednostima, te njihovim potencijalnim mehanizmima djelovanja.

PRIRODNI KINESKI LIJEKOVI

Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (sin. Morinda Officinalis FCHow)

Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (sin. Morinda Officinalis (FCHow) (MO, "Ba-Ji-Tian") poznata je prirodna biljka u kineskoj medicini, koja sadrži mnoge bioaktivne komponente uključujući oligosaharide, iridoidne glikozide i bajijiasu (Chen et al., 2014.; Wu i sur., 2015.b; Li i sur., 2016.a). Nedavne studije su otkrile da može poboljšati seksualnu i reproduktivnu funkciju; i može ublažiti Alzheimerovu bolest preko osovine mikrobiota-crijeva-mozak, pružajući prednosti uključujući poboljšano pamćenje i sposobnosti učenja (Wu et al., 2015b; Chen et al., 2017a). Osim toga, komponente polisaharida, monocroppinga i bajijiasua mogu djelovati kao potencijalni agensi za liječenje osteoporoze.

Zabilježeni su zaštitni učinci ekstrakta korijena MO na gubitak koštane mase izazvan ovariektomijom (Li et al., 2009.). Nalazi pokazuju da bi ekstrakt korijena MO mogao povećati mineralni sadržaj kostiju (BMC) i mineralnu gustoću kostiju (BMD) tibije u ovarijektomiranih (OVX) štakora (Li et al., 2009.). Povećane su razine serumskog fosfora (P), kalcija (Ca) i osteoprotegerina (OPG), a razine serumskog deoksipiridinolina poprečno se povezuju s omjerom kreatinina (DPD/Cr), kisele fosfataze otporne na tartarat (TRAcP), adrenokortikotropina (ACTH) , a kortikosteron se smanjio, ali nije preokrenuo razine serumske alkalne fosfataze (ALP), faktora nekroze tumora (TNF-) ili interleukina -6 (IL-6) (Li i sur., 2009.) . Sukladno tome, MO kapsule ublažile su gubitak koštane mase izazvan ovarijektomijom povećanjem čvrstoće kostiju i smanjenjem daljnjeg pogoršanja trabekularne mikroarhitekture femura u štakora, što je bilo povezano s povišenim razinama osteokalcina (OC) u serumu (Li i sur., 2014.b). . Polisaharidi su ekstrakt izoliran iz MO koji bi mogao značajno povisiti BMD cijele bedrene kosti u usporedbi sa skupinom s osteoporozom. Razine minerala Ca, P, Mg, Zn, Mn, Cu i Fe u femuru bile su povećane ovisno o dozi (Zhu et al., 2008). Monotropein je prirodni spoj ekstrahiran iz MO za koji se čini da pokazuje antiosteoporotske učinke povećanjem BMC-a, BMD-a, volumenske frakcije kosti (BVF) i slabljenjem trabekularne mikrostrukturne degradacije u OVX glodavaca (Zhu i sur., 2008; Zhang i sur., 2016c) . In vivo nalazi iz modela osteoporoze bez uporabe pokazuju da MO osušeni ekstrakti korijena pokazuju i aktivnost stvaranja kosti i čini se da suzbijaju resorpciju kosti. Utvrđeno je da Mornidae Radix (MR), osušeni korijen MO, inhibira smanjenje debljine stražnjih udova izazvano osteoporozom, opterećenje tibije, BMD i razine Ca i P u tibiji (Seo et al., 2005.). Rezultati histomorfometrije pokazali su da može izvanredno zaštititi parametre kosti tibije, uključujući volumen, duljinu te kortikalnu i trabekularnu debljinu. Nadalje, i preventivne i terapijske studije pokazale su da su učinci MR-a povoljni i za prevenciju i za liječenje osteoporoze (Seo et al., 2005.).

Dosljedno, in vitro studije su otkrile da se čini da MO i njegove bioaktivne komponente pružaju potencijalno terapeutsko liječenje osteoporoze i da se čini da molekularni mehanizmi djeluju preko signalnih putova aktivatora receptora liganda nuklearnog faktora kapa-B (NF-κB ili RANKL). Na primjer, rubidij-1-metil eter (RBM, prirodni spoj antrakinona izoliran iz korijena MO) može učinkovito inhibirati osteoklastičnu resorpciju kosti blokiranjem puta NF-κB (He et al., 20 18). Utvrđeno je da Bajijiasu inhibira stvaranje osteoklasta i resorpciju kosti posredovanjem RANKL signalnih putova (Hong et al., 2017a). Ekspresija RANKL-induciranih marker gena, uključujući katepsin K (CTSK), nuklearni faktor aktiviranih T stanica citoplazme 1 (NFATc1), TRAcP, vakuolarni tip H plus -ATPaza V0 podjedinica D2 (V-ATPaza d2) i matrična metaloproteinaza{ {15}} (MMP-2) inhibirao je Bajijiasu (Hong et al., 2017a). Daljnje in vitro studije antrakinona izoliranih iz MO identificirale su te molekule kao potencijalne inhibitore osteoklastične resorpcije kosti i pojačivače osteoblastične aktivnosti formiranja kosti (Wu i sur., 2009.; Bao i sur., 2011.). MO-antrakinoni su pokazali sposobnost smanjenja stvaranja jama za resorpciju kostiju, broja višenuklearnih osteoklasta i aktivnosti kiselih fosfata otpornih na tartarat (TRAP) u sustavu kokulture koštane srži osteoblasta, uz ubrzavanje apoptoze osteoklasta (Bao i sur., 2011.). Čini se da MO-antrakinoni također potiču aktivnost osteoblastičnog stvaranja kostiju povećavajući proliferaciju osteoblasta i aktivnost ALP (Wu et al., 2009.). Istraživanje polisaharida ekstrahiranih iz MO otkrilo je da osteogeni inulini MO potiču proliferaciju, diferencijaciju i mineralizaciju stanica osteoblasta, što je potvrđeno pojačanom regulacijom marker gena, uključujući transkripcijski faktor 2 povezan s runtom, osteriks, osteokalcin, koštani sijaloprotein , i OPG (Jiang i sur., 2018.).

Uzeti zajedno, ovi nalazi sugeriraju da bi MO i njegove bioaktivne komponente mogle pružiti važnu terapeutsku ulogu u liječenju i prevenciji osteoporoze. Čini se da MO pruža potencijalno učinkovit tretman za osteoporozu smanjenjem gubitka koštane mase i trabekularne mikrostrukturne degradacije, povećanjem mineralne gustoće kosti i koštane mase, poticanjem osteoblastične aktivnosti formiranja kosti i inhibicijom osteoklastične resorpcije kosti izravnim učincima na osteoklasta i učinaka posredovanih poznatim signalnim putovima. U istraživanju in vitro utvrđeno je da je učinkovita koncentracija spoja Bajijiasu 0,8 mM (Hong et al., 2017a), što bi moglo biti više od spojeva u drugim in vitro pokusima, a klinička uporaba može povećati kako bi se postigli bolji ljekoviti učinci, stoga je potrebno obratiti pozornost na sigurnost. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razvio terapeutski potencijal ovog prirodnog lijeka.

Curculigo orchioides Gaertn

U svijetu postoji više od 20 vrsta biljaka Curculigo. Porijeklom su iz tropskih i suptropskih područja Azije, Afrike, Južne Amerike i Oceanije (Nie et al., 2013.). Curculigo orchioides Gaertn (CO, "Xian Mao"), jedna od vrsta curculio, koristi se za ublažavanje simptoma slabosti udova, artritisa lumbalnog i koljenskog zgloba i proljeva u kineskoj medicini (Tan et al., 2019). Nedavne studije su otkrile da CO također ima antioksidativna svojstva i antikancerogeni potencijal te da se može koristiti kao biljka protiv osteoporoze (Cao i sur., 2008.; Ramchandani i sur., 2014.; Hejazi i sur., 2018.).

CO se koristi u kineskoj medicini za liječenje postmenopauzalne osteoporoze, a antiosteoporotski učinci CO istraženi su in vivo (Cao et al., 2008). Primjena CO spriječila je gubitak trabekularne kosti u tibiji ovarijektomiranih štakora inhibicijom resorpcije kosti i povećanjem razine fosfora, kalcija i OPG u serumu, bez utjecaja na masu tijela ili maternice (Cao i sur., 2008.). Serumske razine uzročnika resorpcije kostiju, DPD/Cr, TRAcP, ACTH i kortikosterona smanjene su nakon primjene CO (Cao et al., 2008.). CO također može poboljšati stvaranje kosti nakon indukcije tijekom zacjeljivanja rana (Wong et al., 2007a).

Kurkuligosid (CCG, fenolni glikozid) glavni je bioaktivni spoj CO i čini se da ima i osteogene i antiosteoklastične učinke (Liu et al., 2014.a). Nedavna in vitro studija procijenila je učinak CCG-a na osteogenu diferencijaciju ljudskih matičnih stanica izvedenih iz amnionske tekućine (hAFSC) i otkrila da CCG pojačano regulira osteogenu aktivnost na način ovisan o dozi, uključujući povećanu ekspresiju osteopontina (OPN) i kolagena I, povećana aktivnost ALP-a i taloženje kalcija (Liu i sur., 2014.a). Nadalje, povećao se omjer OPG-a prema RANKL-u, što ukazuje da je osteoklastogeneza inhibirana. Istovremena pojačana regulacija -katenina i ciklina-D1 ukazuje da se čini da su ovi učinci posredovani preko Wnt/-katenin signalnog puta (Liu et al., 2014a). In vitro učinak CCG na osteogenu diferencijaciju također je istraživan u odnosu na BMSC, a podaci pokazuju da CCG može pospješiti proliferaciju i osteogenu diferencijaciju BMSC (Shen et al., 2013.).

Također se smatra da se antioksidativna svojstva CO mogu pripisati CCG-u i mogu igrati ključnu ulogu u ublažavanju patofiziologije osteoporoze (Wang et al., 2012b). Antioksidativni zaštitni učinci CCG-a stoga su istraživani na osteoblastima kalvarija štakora izloženim vodikovom peroksidu (H2O2), a nalazi pokazuju da CCG značajno smanjuje citotoksične učinke H2O2 smanjenjem proizvodnje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) od strane osteoblasta i oporavkom razine markera diferencijacije osteoblasta, uključujući ALP, taloženje kalcija i protein 2 (Runx2) (Wang et al., 2012b). Također se pokazalo da CCG štiti kalvarijske osteoblaste štakora od citotoksičnosti izazvane deksametazonom (DEX) reguliranjem proliferacije osteoblasta, diferencijacije i razina proupalnih citokina (Zhu et al., 2015.). Učinci DEX-a na razine markera diferencijacije osteoblasta, uključujući ALP, OPG, -katenin i RANKL bili su poništeni, što ukazuje da bi CCG mogao biti prikladan spoj za liječenje osteoporoze (Zhu et al., 2015.). Sukladno tome, metabolička analiza pokazuje da bi CCG preko svog glavnog metabolita, M2, mogao proizvesti ove antiosteoporotičke učinke (Wang et al., 2017a).

Daljnje studije in vitro i kalvarije štakora pokazale su da spojevi izolirani iz CO imaju antiosteoporotička svojstva, uključujući poticanje proliferacije i diferencijacije osteoblasta, povećanu aktivnost formiranja kostiju i inhibiciju osteoklastične resorpcije kosti. Bioaktivni spojevi izolirani iz MO uključuju nove homogene polisaharide, COP90-1 i COP70-3, te fenolne glikozide (Jiao i sur., 2009; Wang i sur., 2013b; Wang i sur., 2017c; Wang i sur., 2019.b)

Ukratko, poticanje osteogeneze C. orchioides moglo bi biti povoljan učinak koji dovodi do slabljenja osteoporoze, a inhibicija reaktivnih vrsta kisika je veliko svojstvo ovog lijeka. Dodatno, neki spojevi izolirani iz CO pokazuju supresiju osteoklastične resorpcije kosti. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se otkrili molekularni mehanizmi, signalni putovi i bioaktivni sastojci CO; te utvrditi molekularnu osnovu potencijalnog odnosa između antioksidativnih učinaka CCG i patofiziologije osteoporoze u osteoklastima i osteoblastima.

Psoralea corylifolia (L.) Medik

Psoralea corylifolia (L.) Medik (PC, "Bu Gu Zhi") naširoko se koristi u Aziji u medicinske svrhe; osušene zrele sjemenke su aktivna komponenta biljke. PC se koristi u kineskoj farmakopeji i TCM formulama za liječenje kožnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, nefritisa i osteoporoze (Zhang et al., 2016a). Primarni bioaktivni spojevi PC-a su kumarini (npr. psoralen), flavonoidi (npr. neobavaisoflavon, bavachalcone, baldahin i priča) i meroterpeni (npr. bakuchiol) (Zhang et al., 2016a). Dodatne komponente PC-a imaju imunoregulacijska, antioksidativna i neuroprotektivna svojstva za liječenje Parkinsonove bolesti (Jing i sur., 2017.). PC također može imati terapijski potencijal za liječenje raka prostate (Lin i sur., 2018.).

Nastavite čitati...