Dio Ⅲ Terapijske anaboličke i antikataboličke prednosti prirodnih kineskih lijekova za liječenje osteoporoze
Mar 04, 2022
Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
Studije in vivo na modelima postmenopauzalne osteoporoze uzrokovane nedostatkom estrogena na glodavcima pokazale su daEkstrakt cistanches deserticola(CDE) mogao bi pružiti terapijske koristi za liječenje osteoporoze (Liang i sur., 2011.; Liang i sur., 2013.). Na to ukazuju nalaziEkstrakt Cistanche Deserticolamogao ovisno o dozi povećati BMD i BMC femura u OVX štakora i poboljšati biomehaničke parametre femura opterećenja i automatskog loma uključujući maksimalno opterećenje, maksimalni pomak i stres (Liang et al., 2011.). U usporedbi s OVX štakorima,Ekstrakt Cistanche Deserticola-tretirani štakori pokazali su biokemijske razlike uključujući smanjene razine kalcija, cinka i bakra u krvi (Liang et al., 2011.). Daljnja in vivo istraživanja molekularnih mehanizama koji stoje iza antiosteoporoznog učinka CDE pokazuju da je slabljenje koštane degeneracije povezano s regulacijom gena uključenih u metabolizam kostiju, uključujući Smad1, Smad5, TGF- 1 i TIEG1 (Liang et. al., 2013). Dodatno, in vivo istraživanje učinaka CD spoja, cistanozida, na OVX štakore pokazuje daCistanche Deserticolamože sadržavati i osteogena i antiosteoklastična svojstva (Xu et al., 2017). Osim povećanja čvrstoće kostiju, BMD-a i poboljšanja trabekularne mikrostrukture,cistanozidtakođer može smanjiti aktivnost markera resorpcije kosti uključujući TRAP, DPD i katepsin K (Xu et al., 2017.). Čini se da su ovi učinci posredovani nižom regulacijom faktora 6 povezanog s TNF-receptorom (TRAF6), koji nizvodno posreduje i u inaktivaciji NF-κB, da inhibira aktivnost osteoklasta, i u stimulaciji osteogenog puta PI3K/Akt (Xu et. al., 2017).
Epimedium brevicornum Maxim
Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") vrlo je popularan prirodni lijek koji se u kineskoj medicini već tisućama godina tradicionalno koristi za liječenje bolesti kostiju, trudnoće i disfunkcije gonada. Mogao bi ublažiti simptome postmenopauze i spriječiti osteoporozu i druge bolesti gubitka koštane mase, dok je pronađeno nekoliko hiperplastičnih učinaka na maternicu. Ovi antiosteoporotski učinci mogu biti povezani s estrogenim svojstvima intrinzičnih fitoestrogena, uključujući neke odflavonoidi, lignani, steroli itd. (Wang i sur., 2007.; Xu i sur., 2016.). U studiji sistemske farmakologije, postoji 77 komponenti u Epimediumu koje imaju strukturu analognu estrogenu (Xu et al., 2016.). Mnogi od ovih fitoestrogenih spojeva imaju korisne učinke na inhibiciju osteoporoze, uključujući icariin, epimedin A, epimedin B, epimedin C, akaricid II i icariin, epimedozid C, baohuoside I, baohuoside II, itd. (Meng et al., 2005; Huang i sur., 2007; Zhai i sur., 2013; Liu i sur., 2014b; Wang i sur., 2016b; Liu i sur., 2017b). Među tim sastojcima, icariin je glavni spoj Epimedium brevicornum Maxim. Provedeno je mnogo studija i recenzija koje su se fokusirale na njegove anaboličke i antikataboličke učinke. Određene studije su pokazale da ikariin ima bolje antiosteoporotske učinke od drugih spojeva (Ma i sur., 2011.; Wang i sur., 2018.). Ovaj bi pregled jasno predstavio potencijalne učinke icariina u liječenju osteoporoze, koji su predstavljeni za Epimedium brevicornum Maxim.
flavonoid
Icariin, prenilirani flavonolni glikozid, bio je jedan od glavnih učinkovitih spojeva u Epimediumu. S instinktivnim biosintetskim učinkom estrogena (Yang et al., 2013.), imao je potencijalne osteogene i anti-osteoklastogene učinke in vitro i in vivo, te antiosteoporotske učinke u kliničkim.
Nedavne in vitro studije pokazale su da ikariin može pojačati aktivnost ALP-a, osteogenu diferencijaciju i poboljšati sazrijevanje i mineralizaciju MSC-a i osteoblasta uključujući hFOB 1.19 stanice, MC3T3-E1, UMR 106 stanice (Chen et al., 2007b; Mok i sur., 2010.; Fan i sur., 2011.; Cao i sur., 2012.; Liang i sur., 2012.). Icariin bi također mogao imati izraženu sposobnost promicanja diferencijacije osteoblasta čak i uz odsutnost deksametazona (Ma et al., 2013.). U skladu s tim, ekspresija mRNA gena povezanih s osteogenezom, uključujući COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 i omjer OPG/RANKL, bila je značajno povećana (Xiao et al., 2005; Zhao i sur., 2008; Hsieh i sur., 2010; Ma i sur., 2011; Bian i sur., 2012; Cao i sur., 2012; Liang i sur., 2012; Li i sur., 2013b). Dodatne studije su otkrile da liječenje ikarinom može značajno inducirati aktivaciju ERK, JNK i p38 kinaze, a njihovi bi inhibitori dramatično oslabili osteogene učinke stimulirane ikarinom. Ye et al. otkrili su da smanjenje TAZ-a (transkripcijski koaktivator s PDZ-vezujućim motivom) može značajno blokirati poticanje proliferacije i osteogene diferencijacije izazvane liječenjem ikarinom (Ye et al., 2017.). Ove su studije ukazale na uključenost signalnih putova Wnt/-catenin-BMP2, Notch, MAPK i RhoA-TAZ u osteogene učinke ikariina (Song i sur., 2013.; Wu i sur., 2015.a; Ye i sur., 2017. ). Dodatno, sposobnost osteogene diferencijacije BMSC-a iz OVX štakora bila bi značajno smanjena u usporedbi s onom u skupini koja je bila podvrgnuta lažnoj operaciji. Dok bi liječenje ikarinom moglo djelovati na zaštitu i povećanje osteogene diferencijacije i mineralizacije putem estrogenskog puta (Luo et al., 2015.). Icariin također može zaštititi stanični ciklus osteoblasta i suzbiti njihovu apoptozu izazvanu oksidativnim stresom. Bilo je manje proizvodnje reaktivnih kisikovih vrsta i malondialdehida, a više aktivnosti superoksid dismutaze uz liječenje ikarinom (Liu et al., 2012.a). Stoga bi ikariin mogao učinkovito očuvati potencijalnu osteogenu diferencijaciju stanica u uvjetima hipoksije, s povećanim razinama ekspresije gena RUNX-2, OSX i BMP-2, te funkcijama aktivnosti ALP-a i mineraliziranih nodula (Liu i sur., 2012.a).
Icariin ne samo da je stimulirao osteogenu diferencijaciju, već je također potisnuo osteoklastogenezu i inhibirao aktivnost resorpcije kosti in vivo. Utvrđeno je da ikariin može učinkovito kontrolirati proliferaciju i diferencijaciju hemopoetskih stanica koje se mogu razviti u osteoklaste u koncentraciji od 10 mM. S izlaganjem icariinu, činilo se da je TRAP-pozitivnih višenuklearnih stanica manje. Formirane resorpcijske jame kosti bile su inhibirane, a ekspresija gena TRAP, RANK i CTR povezana s osteoklastogenezom kontrolirana je icariinom (Chen et al., 2007a). Huang je izvijestio da ikariin može potisnuti funkcije osteoklasta za resorpciju kostiju djelovanjem na slobodni kalcij u citosolu, aktinske prstenove i stvaranje superoksida (Huang et al., 2007.). Pozitivne aktivnosti TRAcP-a i aktivnosti stvaranja osteoklasta i resorpcije kosti stimulirane LPS-om smanjene su ikarinom. Sukladno tome, inhibirana je sinteza tipa ciklooksigenaze-2, prostaglandina E2, faktora inducibilnog hipoksijom-1, te aktivacija p38 i JNK (Hsieh et al., 2011.). Dodatno, icariin bi mogao inhibirati česticama Ti stimulirano povećanje RNA ekspresije RANKL, CTSK, TRAcP i MMP9 u stanicama RAW264.7. Ekspresije IL-1 i TNF- su povećane inducirane Ti česticama stanica RAW264.7 također su bile inhibirane (Cui et al., 2014.). Ovi pokusi ukazuju na potencijalne inhibitorne učinke icariina na prevenciju upalnih bolesti gubitka koštane mase.
Studije in vivo s OVX štakorima,flavonoidiliječenje Epimedium Brevicornum moglo bi povećati razinu serumskog osteokalcina i smanjiti TRAcP u usporedbi s neliječenim štakorima. Rezultat mikro-CT-a pokazao je da su parametri BMD, BV/TV, Conn.D i drugi slični pokazatelji uflavonoidi-tretirani OVX štakori su očito bili bolji. Histomorfometrijski parametri kosti OS/BS, MAR i BFR/BS su poboljšani. U mehaničkom ispitivanju, OVX bi inducirao smanjenje sile kvara. Međutim, učinkovito ga je spriječioflavonoidiliječenje. Iako tijekom napretka liječenja nije pronađeno povećanje težine maternice (Zhang i sur., 2006.; Peng i sur., 2009.; Liang i sur., 2012.). Eksperimenti in vivo s C57BL/6 miševima otkrili su da ikariin može spriječiti smanjenje BMD-a i čvrstoće kostiju femura zbog nedostatka estrogena nakon operacije ovariektomije (Mok i sur., 2010.). Omjer ekspresije OPG/RANKL u tibiji je poboljšan (Mok i sur., 2010.). U pokusu na štakorima OVX, štakori koji su oralno tretirani ikariinom u koncentraciji od 125 mg/kg tjelesne težine pojačali su aktivnost mineralizacije i formiranja kostiju, postižući veće BMD, biomehaničke i histopatološke parametre. Spriječene su i smanjene koncentracije Ca2 plus, P i E2 u serumu (Nian i sur., 2009.). U studiji modela osteoporoze izazvane glukokortikoidima (GIOP), icariin je značajno ublažio propadanje kostiju, manju BMD, hipokalcemiju i hiperkalciuriju u skupini koja je primala glukokortikoid. Razina formiranja kostiju ALP, kalcija, OCN-a i faktora rasta fibroblasta-23 u serumu je povećana. Markeri resorpcije kosti karboksiterminalnih kolagenskih križnih veza, C-terminalnog telopeptida kolagena tipa I i TRAP su smanjeni (Feng i sur., 2013.; Zhang i sur., 2015.). Antiosteoporotski učinci icariina možda djeluju putem uključivanja ERK, PI3K/Akt/GSK3b/-katenin integriranih signalnih putova (Feng i sur., 2013.; Zhang i sur., 2015.). Liu i sur. otkrili su da ikariin ima blagotvorne učinke na štakore s osteoporozom putem inhibicije receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR) i ekspresije mRNA Notch2 (Liu et al., 2017a). I Ma et al. otkrili su da se čini da je icariin terapijski lijek za upravljanje gubitkom koštane mase izazvan glukokortikoidima putem aktivacije mikroRNA-186-posredovane supresije na katepsin K (Ma et al., 2018.). Dodatno, icariin bi mogao značajno smanjiti česticama induciranu resorpciju kostiju potiskivanjem stvaranja osteoklasta (Shao et al., 2015.). Oralna primjena icariina poboljšala je sposobnost formiranja kostiju s višim BMD-om u području regenerirane kosti tijekom distrakcijske osteogeneze mandibule, što ukazuje da bi icariin mogao biti potencijalni lijek koji bi mogao skratiti tijek i poboljšati aktivnost distrakcijske osteogeneze (Wei R. et. al., 2011).
U kliničkom, dvostruko slijepom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju pokazalo se daflavonoiditretman (koji sadrži spojeve icariin, daidzein i genistein u Epimediumu) posjedovao je korisnu sposobnost inhibicije ozbiljnog gubitka koštane mase kod žena u postmenopauzi. BMD bi se uz liječenje mogao održati na 12 i 24 mjeseca. Međutim, nisu pronađene značajne promjene u serumskom estradiolu ili tkivu maternice, što ukazuje na sigurnost endometrija tijekom primjene (Zhang i sur., 2007.a).
Stoga, budući da je glavni sastojak E. brevicornum, icariin bi mogao djelovati kao potencijalno koristan lijek koji utječe na neravnotežu metabolizma kostiju povećanjem osteogeneze i inhibicijom resorpcije kosti. Što je još važnije, unatoč malom broju kliničkih ispitivanja sa spojevima kineske medicine, i to tri vrsteflavonoidiu skupini liječenoj Epimediumom, klinički je učinkovito pokazao antiosteoporotske učinke Epimedium Brevicornum Maxim. Brojne studije u ovom pregledu temeljene na osteoporotičnim životinjskim modelima, osteoblastima i stanicama osteoklasta duboko su i dosljedno potvrdile potencijalne učinke i mehanizme kojima ikariin regulira metabolizam kostiju u liječenju osteoporoze. Nadalje, potrebna su visokokvalitetna klinička istraživanja kako bi se ispitali antiosteoporotski učinci pojedinačnog spoja i usporedili njihovi reprezentativni učinci.
Pueraria montana (Lour.) Merr
Kineska biljka Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") poznato je da se koristi za svakodnevnu prehranu i lijekove u Kini i drugim azijskim zemljama od davnina. Budući da je klasično i antioksidativno sredstvo, nedavno je pokazao dobrobiti za liječenje angine pektoris i hipertenzije (Yang i sur., 2010.; Tan i sur., 2017.), neurološko zdravlje (Gao i sur., 2009.), glukozu u krvi homeostaze (Prasain i sur., 2012.) i metabolizma kostiju (Manonai i sur., 2008.).
Puerarin je aktivni i poznati izoflavonski spoj ekstrahiran iz klasične kineske medicine P. Montana. Liječenje puerarinom intragastričnom primjenom štitilo je od sniženih razina BMD-a i BMC-a, a poboljšana je i loša struktura trabekularne kosti bedrene kosti u ovarijektomiranih štakora (Wang i sur., 2012.a). U studiji in vivo s modelom osteoporoze s orhidektomijom (ORX), BMD bedrene kosti značajno je smanjen. Liječenje PM unosom prehrane učinkovito je smanjilo oslabljenu BMD, a analiza metafize bedrene kosti pokazala je da je PM značajno smanjio razine BV/TV i trabekularni broj. I poboljšanje trabekularnog odvajanja u ORX miševa je obnovljeno (Wang i sur., 2005; Yuan i sur., 2016). U pokusu s prirodnim majmunima u menopauzi, liječenje 1000 mg/kg tjelesne težine praška Puerarina tijekom 16 mjeseci moglo je značajno ublažiti gubitak kortikalne kosti. I razine pregradnje kostiju serumske ALP i osteokalcina su smanjene (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-xyloside (PXY), jedan od glavnih izoflavona P. Montane, imao je korisne učinke na poboljšanje razine kalcija, fosfora, aktivnosti ALP-a i OPG-a koji su bili smanjeni nakon operacije OVX kod ICR miševa serum. Destruktivna koštana tkiva femura povećane šupljine koštane srži i rijetke trabekularne kosti ublažena su PXY tretmanom. Sukladno tome, PXY je učinkovito poboljšao proliferaciju osteoblasta putem poboljšanja ekspresije omjera OPG/RANKL (Li et al., 2016b).
U studiji vitro, Puerarin je mogao stimulirati i poboljšati proliferaciju i diferencijaciju stanica osteoblasta (Wang i sur., 2013.a; Wang i sur., 2014.). Stimulacija osteoprotegerina i inhibicija proizvodnje RANKL-a i interleukina-6 mogu djelovati putem klasičnog puta elementa odgovora na estrogen (ERE) u MG-63 stanicama (Wang i sur., 2014.). Puerarin je povećao ekspresiju OPG mRNA u stanicama osteoblasta MC3T3-E1 (Yuan et al., 2016.). Puerarin u dozi od 2.5-100 µM povećao bi rast ljudskih BMSC ovisno o koncentraciji (Lv et al., 2015.). Osteoblastično sazrijevanje bilo bi stimulirano povećanom aktivnošću ALP-a, kao i stvaranjem mineraliziranih nodula pomoću Puerarina (Wang i sur., 2012.a; Lv i sur., 2015.; Zeng i sur., 2018.). Signalni putovi klasičnog ER, MAPK i Wnt/-katenina bili su uključeni u učinke osteogeneze i stvaranja kosti stimulirane liječenjem Puerarinom (Wang et al., 2012.a). Lv, et al. otkrili su da su ekspresije markera osteogeneze Runx2, osterixa i osteokalcina pojačane preko povećane proizvodnje dušikovog oksida i sadržaja cikličkog gvanozin monofosfata u hBMSC (Lv et al., 2015.). I Zeng et al. izvijestili su da je ekspresija prolaznog receptorskog potencijala melastatina 3 (TRPM3) i miR-204 smanjena i da je aktivacija Runx2 potaknuta nakon tretmana puerarinom u MC3T3-E1 osteoblastičnim stanicama (Zeng et al., 2018). Dodatno, Puerarin se suprotstavio apoptozi ljudskih osteoblastnih stanica izazvanoj cisplatinom ili u uvjetima bez seruma. Ekspresija Bcl-xL i Bcl-2 bila je regulirana prema gore, a Bax se smanjio putem aktivacije MEK/ERK i PI3K/Akt signalizacije (Liu i sur., 2013; Wang i sur., 2013a).
PM također može inhibirati stvaranje osteoklasta in vitro. Ekstrakt Pueraria Montana (PME) mogao bi ovisno o dozi inhibirati diferencijaciju osteoklasta i stvaranje iz stanica prekursora. Dosljedno, ekspresija markera diferencijacije osteoklasta uključujući gene c-Fos i NFATc1 bila je smanjena (Park et al., 2017.). Aktivnost MAPK izazvana RANKL-om također je bila učinkovito inhibirana liječenjem PME-om (Park et al., 2017.). U eksperimentu vitro sa stanicama RAW 264.7, PM je smanjio stvaranje TRAP-pozitivnih stanica izazvano stimulacijom RANKL-a. Sukladno tome, ekspresija mRNA RANKL-a bila je inhibirana (Yuan et al., 2016.)
Ovi rezultati snažno sugeriraju da bi P. Montana mogao djelovati i kao učinkoviti promotor osteogeneze i kao inhibitor osteoklastogeneze izazvane RANKL-om, a čini se da izoflavonski spojevi Puerarina i PXY imaju veliku promociju sposobnosti osteogeneze u in vivo i in vitro studijama. Čak i Pueraria Montana može biti potencijalno terapeutsko sredstvo za liječenje bolesti gubitka koštane mase, dok definitivni ekstrakti PM-a za inhibiciju osteoklastogeneze još uvijek nisu dobro poznati i proučavani. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se karakterizirali bioaktivni spojevi CM-a koji imaju antikataboličke ili anaboličke prednosti za liječenje osteoporoze i njihovi molekularni mehanizmi koji osiguravaju antiosteoporotske učinke.
Salvia miltiorrhiza Bunge
Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") naširoko se i klasično koristi u kliničkoj praksi i ispitivanjima za liječenje i prevenciju vaskularnih bolesti jetre i srca, kao i obično se koristi za liječenje traumatskih rana i prijeloma te korekciju krvi stazu u TCM-u zbog njegovih antioksidativnih svojstava (Chen i sur., 2017b; Zhang i sur., 2017a; Chen i sur., 2019b). Primjena salvianolata, salvianolne kiseline B u liječenju osteoporoze duboko je proučena (Guo et al., 2014.).
Salvianolat bi mogao kontrolirati metabolizam kostiju kod miševa sklonih lupusu liječenih glukokortikoidima. Lupus miševi obično imaju značajan gubitak i propadanje kostiju zbog neravnoteže u formiranju i resorpciji kosti. Liječenje glukokortikoidima duboko bi ograničilo formiranje njihove kosti. Nakon tretmana, Salvianolate je povećao trabekularne kvalitete BV/TV, Conn.D i Tb. Th, i smanjio broj SMI i kod netretiranih i GC-tretiranih lupus miševa. Mehanički parametri konačnog opterećenja kostiju, opterećenja tečenja i ukočenosti u liječenih lupus miševa značajno su poboljšani (Liu et al., 2016.). Sukladno tome, marker resorpcije kosti u serumu TRAcP bio je reguliran naniže, a razina OPG-a je povećana. Ekspresija RANKL, IL-6, ROS i PPAR bila je inhibirana, dok je ekspresija Runx2 bila povećana kod miševa. Ovi rezultati su pokazali da je liječenje salvianolatom značajno utjecalo na metabolizam kostiju kako bi se spriječio gubitak koštane mase u lupus miševa (Liu et al., 2016.). Spoj salvianolne kiseline B mogao bi spriječiti glukokortikoidima izazvano smanjenje BMD-a, čvrstoću kostiju i ozbiljnu arhitekturu te bi mogao učinkovito povećati brzinu formiranja kostiju i lokalnu mikrocirkulaciju s većom kapilarnom dilatacijom (Cui et al., 2012.).
Postoje mnogi spojevi u S. miltiorrhiza koji imaju sposobnost pro-osteogeneze uključujući vodenu otopinu, salviansku kiselinu A, salvianolnu kiselinu B, tanšinol i tanšinon IIA. Vodena otopina biljke Salvia miltiorrhiza poboljšala je remodeliranje kostiju pojačavanjem ekspresije gena ALP, OCN i OPG (Chin i sur., 2011.). Salvianolna kiselina A štitila je metabolizam kostiju od ozbiljnog oštećenja stimulacijom osteogeneze i depresijom adipogeneze izazvane prednizonom (Cui et al., 2009). Zabilježeno je da salvijanolna kiselina B ima potencijal stimulirati aktivnost ALP osteoblastičnih stanica (Liu et al., 2007.). Također bi mogao zaštititi diferencijaciju BMSC-a i povećati aktivnosti osteoblasta putem povećanja ekspresije Runx2 mRNA čak i uz izloženost glukokortikoidu. Adipogena diferencijacija povezana s glukokortikoidima smanjena je regulacijom ekspresije PPAR mRNA (Cui et al., 2012.). U studiji Vivo s modelom prijeloma tibije štakora, salvijanolna kiselina B mogla je ubrzati zacjeljivanje prijeloma u ranoj fazi jer je rast kalusa u slomljenoj kosti bio znatno veći u skupini liječenoj salvijanolnom kiselinom B. I razina ALP u serumu štakora s prijelomom bila je povećana u 1. i 3. tjednu nakon prijeloma. Ovi nalazi pokazuju da je salvianolna kiselina B potencijalni kandidat za liječenje prijeloma kostiju i osteoporoze promicanjem učinaka na formiranje kostiju (He i Shen, 2014.). U drugom eksperimentu sa ribicama zebricama in vivo, izloženost deksametazonu izazvala je niz ozbiljnih oštećenja u formiranju kostiju, koštanoj masi i genima specifičnim za osteoblaste. Dok je Tanshinol zaštitno poticao stvaranje kostiju i koštanu masu putem inhibicije oksidativnog stresa, a stimulirana je ekspresija gena Runx2, osteokalcina, ALP-a i osteriksa (Luo et al., 2016.). Osim toga, Tanshinone IIA blokirao je apoptozu osteoblasta induciranu glukokortikoidima putem inhibicije Nox4-izvedenih aktivnosti prekomjerno eksprimiranih reaktivnih vrsta kisika (Li et al., 2015a). Tanshinone IIA pojačao je diferencijaciju stanica C2C12 u osteoblaste putem aktivacije signalnih putova p38, BMP2/Smad i Runx2 (Kim i Kim, 2010.). Također bi mogao poboljšati osteogenu diferencijaciju matičnih stanica ljudskog parodontnog ligamenta pojačavanjem aktivacije i ERK-a i Runx2 (Liu et al., 2019.).
U in vivo studiji, nakon SMB tretmana u koncentraciji od 5 g/kg tijekom 14 tjedana, smanjene su neuravnotežene razine serumskih ALP, OPG, TRAcP i RANKL OVX štakora. Smanjeni BMD i čvrstoća kosti su inhibirani, a narušene koštane mikrostrukture su poboljšane. Štoviše, povećana je smanjena ekspresija p-LRP6, IGF-1, ALP i OPG. Dok je povećana ekspresija RANKL-a i CTSK-a u tibijama i bedrenim kostima OVX štakora bila učinkovito inhibirana SMB tretmanom (Liu et al., 2018.). Tanshinone VI, ekstrahiran iz korijena S. miltiorrhiza, mogao bi uvelike inhibirati diferencijaciju osteoklasta i resorpciju kosti ometanjem stvaranja aktinskog prstena. Čini se da tanshinone VI sprječava diferencijaciju osteoklasta smanjenjem ekspresije RANKL (Nicolin i sur., 2010.). Kwak i sur. izvijestio je da Tanshinone IIA inhibira diferencijaciju osteoklasta od prekursora putem niže regulacije visokih razina c-Fos i NFATc1 izazvanih RANKL-om (Kwak et al., 2006.). Osim toga, u eksperimentu probira prirodnih lijekova, možda su tanshinone 1, cryptotanshinone i 15,16-dihydrotanshinone I diterpenoidi i drugi nepoznati spojevi imali sinergistički učinak s tanshinonom, posjedujući učinke protiv osteoklastogeneze smanjenjem stvaranja i funkcije TRAP-a -pozitivni multinuklearni osteoklasti (Lee i sur., 2005.; Kim i sur., 2008.).
Ove studije naglašavaju antiosteoporotičke učinke S. miltiorrhiza in vivo i in vitro. Većina spojeva S. miltiorrhiza uključujući Salvianolate, Salvianic acid A, Salvianolic acid B, Tanshinol i Tanshinone IIA, i tako dalje, imaju potencijalne antiosteoporozne učinke promicanjem stvaranja kosti putem povećane ekspresije gena i proteina povezanih s osteogenezom, i smanjenje koštane resorptivne osteoklastogeneze kroz inhibiciju aktivnosti reaktivnih vrsta kisika. Spojevi u istraživanju Kima i sur. također imaju anti osteoklastogene učinke koji nisu dalje proučavani. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se pružili dokazi da biljka i njezini snažni spojevi djeluju na osteoporozu u kliničkim ispitivanjima, uključujući njihov način primjene i mehanizme djelovanja.
RASPRAVA
Ukratko, uz sve starije stanovništvo diljem svijeta, osteoporotični prijelom postao je veliki zdravstveni i društveni problem. Nuspojave uzrokovane hormonskom terapijom i alendronatnim antiosteoporoticima potaknule su istraživače na proučavanje prirodnih terapeutskih spojeva, koji bi mogli biti učinkoviti i sigurni za liječenje osteoporoze, te s manje štetnih nuspojava.
Patofiziologija osteoporoze komplicirana je u smislu pojave, razvoja i napredovanja, uključujući mnogo brojnije mehanizme mehanizma/ciljnog djelovanja rapamicina u sisavaca (mTOR), autofagije i uključenog zareza (Shen i sur., 2016.; Zanotti i sur., 2018; Hiraiwa et al., 2019), osim za RANKL, MAPK, Wnt i Smad signalne putove koji su gore razmotreni. Prirodna kineska medicina može sadržavati spojeve koji su učinkoviti u liječenju osteoporoze, a ovaj pregled dokumentira trenutne dokaze o njihovim potencijalnim biofarmakološkim učincima i mogućim mehanizmima djelovanja. Sažetak in vivo i in vitro antiosteoporoznih učinaka prirodnih biljaka pregledanih u ovom članku prikazan je u tablici 1 i tablici 2. Čini se da prirodna kineska medicina potiče aktivnost stvaranja kostiju, uključujući osteogenezu MSC-a i osteoblasta. Neki bi ih lijekovi mogli zaštititi od oksidativnog oštećenja uslijed aktivnosti ROS. Dodatno, aktivnost osteoklasta u resorpciji kosti može biti značajno inhibirana određenim biljnim spojevima, čime se potencijalno ublažava neravnoteža između stvaranja kosti od strane osteoblasta i resorpcije kosti od strane osteoklasta. Slika 3 sažima signalne putove za koje se čini da posreduju u antiosteoporotskim učincima prirodnog lijeka koji je pregledan u ovom članku.
Prirodni kineski lijekovi u ovoj recenziji su klasični lijekovi koji su specifični za kosti. Kao što znamo, klinička iskustva su vrlo važna za kinesku medicinu. Kineski lijekovi klasificirani su u različite kategorije s posebnim funkcijama prema bogatoj praksi i iskustvima u klinici i teorijama kineske medicine. Neki od njih bili su klasični i lijekovi specifični za kosti za liječenje prijeloma kostura i bolesti gubitka koštane mase zbog njihovog blagotvornog poboljšanja u formiranju kostiju. Većina njih ima učinak i funkciju toniziranja "Yang" u tradicionalnoj kineskoj medicini, što ima poboljšanje u razvoju kostiju i metabolizmu. Lijekovi koji toniziraju Yang najpopularnija su i klasična vrsta prirodnih lijekova za liječenje osteoporoze u kineskoj medicini (Ju i sur., 2014.; Li i sur., 2015.b). Nadalje, svi su oni duboko proučeni i posjeduju i anaboličke i antikataboličke učinke. Imaju potencijalne učinke na formiranje kostiju pojačavanjem proliferacije i diferencijacije osteoblasta i BMSC-a, poboljšavajući aktivnost ALP-a i stvaranje mineralizacije. Neki od njih mogli bi zaštititi osteoblaste i BMSC od apoptoze izazvane oksidativnim stresom (Liu et al., 2013.). Dok je osteoklastogeneza i funkcija resorpcije kostiju osteoklasta bila inhibirana liječenjem ovim lijekovima (Wang et al., 2014.). Zanimljivo je da imaju fitoestrogene ili fitoandrogene učinke koji mogu djelovati kao prirodne i potencijalne alternative za hormonsko nadomjesno liječenje ili terapije alendronatom za značajno inhibiranje gubitka koštane mase i poboljšanje razvoja kostura kod pacijenata s osteoporozom. Zabilježeno je da je testosteron igrao vitalnu osnovnu i kliničku ulogu u homeostazi skeletnog tkiva (Ebeling, 2010.). Studija in vivo pokazala je da bi nedostatak androgena značajno doveo do povećanja osteopenije u starijih mužjaka štakora (Erben et al., 2000.). Klinički, kvar testisa uzrokovan nedostatkom androgena može uzrokovati osteoporozu kod starijih muškaraca s povećanom resorpcijom kostiju (Foresta et al., 1984.). Brojne studije pokazale su da ti lijekovi specifični za kosti sadrže fitoestrogene (Edouard et al., 2014.), koji bi mogli djelovati kao prirodna i potencijalna alternativa za nadomjesnu terapiju testosteronom (TRT). Mogli bi učinkovito vratiti razinu serumskog testosterona i tako značajno poboljšati zdravlje kostiju i fizičko stanje pacijenata (George i Henkel, 2014.). Neka su istraživanja otkrila da spojevi iz ovih klasičnih lijekova također mogu imati fitoestrogene učinke (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), imaju sličnu strukturu estrogenske konformacije i sposobnost vezanja s estrogenski receptori. Stoga oni mogu regulirati pregradnju kostiju preko estrogenskog receptorskog puta (Wiseman, 2000.). Što je još važnije, čini se da primjena ovih lijekova koji pokazuju fitoestrogene i fitoestrogenske učinke ne uzrokuje očite ili štetne nuspojave uključujući kardiovaskularne bolesti, rak prostate i rak dojke, koji bi mogli biti potaknuti dugotrajnom upotrebom velikih doza testosterona ili nadomjesna terapija estrogenom (Wiseman, 2000.).
Međutim, razvoj osteoporoze vrlo je složen u žena u postmenopauzi, starijih muškaraca, pacijenata koji prekomjerno koriste glukokortikoide i drugih bolesnika s metaboličkim bolestima. Mehanizmi djelovanja prirodnih kineskih lijekova učinkovitih u liječenju osteoporoze još nisu dobro istraženi, što ukazuje na potrebu za daljnjim istraživanjima (Ju et al., 2014.). Osim toga, velike doze ili dugotrajna uporaba zahtijevaju oprez i pridržavanje određenih metodologija. Daljnja istraživanja za izolaciju i karakterizaciju bioaktivnih antiosteoporotičkih spojeva iz klasičnih i lijekova specifičnih za kosti neophodna su za opsežno profiliranje spojeva za farmakološku upotrebu, posebno njihovu sigurnost, učinkovitost i potencijalne kemijske interakcije s drugim lijekovima. Potrebne su studije za utvrđivanje posebnih i ciljanih staničnih i molekularnih mehanizama prirodnih spojeva kineske medicine kako bi se razvila njihova potencijalna primjena za liječenje osteoporoze, kao učinkovita, sigurna alternativa primarnim terapijskim strategijama ili u kombinaciji s trenutnim primarnim farmakološkim tretmanima. Dodatno, nekoliko visokokvalitetnih kliničkih studija dokumentiralo je antiosteoporozne učinke strukturno dobro poznatih spojeva, na primjer, fitoestrogena izvedenog iz Epimediumaflavonoidikorišteni su za liječenje i inhibiciju osteoporoze i gubitka koštane mase žena u postmenopauzi u kliničkom ispitivanju (Zhang et al., 2007a). Još uvijek postoje neka ograničenja i nedostaci ovih kliničkih nalaza o lijekovima, koji se proučavaju zajedno s kombiniranim lijekovima u tradicionalnim formulama, zbog mogućnosti nepoznatih interakcija između različitih lijekova i nespecifičnih spojeva u ovom lijeku (Wei H. et al., 2011. ; Wei R. i sur., 2011.; Shi i sur., 2012.). Stoga je u budućnosti potrebno više visokokvalitetnih kliničkih studija s prirodnim kineskim lijekovima koji posjeduju anaboličke i antikataboličke učinke.
ZAKLJUČAK
Nedavna in vivo i in vitro otkrića sugeriraju da prirodna kineska medicina može pružiti potencijalne terapijske koristi za liječenje osteoporoze. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se osigurala sigurnost, učinkovitost i specifičnost spojeva u kineskim lijekovima kako bi se razvio njihov terapeutski potencijal. Potrebno je više kliničkih istraživanja visoke kvalitete s ovim prirodnim lijekovima kako bi se kandidatima pružili bolji dokazi za korisnu i sigurniju antiosteoporotičku primjenu.
AUTORSKI PRILOZI
JH, XL i ZW podjednako su pridonijeli ovom radu. JH i XL osmislili su ideju i napisali rukopis. ZW, SB i KC pomogli su u izmjeni jezika i revizije. ZX je prikupio literaturu. JX, DL i SW pomogli su u nadziranju istraživanja i pridonijeli konačnom nacrtu rada. Zahvalili smo JZ, SC, YH i JC na pomoći s ovom recenzijom. Svi su autori pregledali i odobrili konačni rukopis.
FINANCIRANJE
Ovaj rad su podržali Nacionalna zaklada za prirodne znanosti Kine (br. 81673992), Nacionalna zaklada za prirodne znanosti Kine za mlade (br. 81904091) i Fondovi za temeljna istraživanja za središnja sveučilišta (br. 21619307).
