Prvi dio Transgelin-2 u multiplom mijelomu: novi marker oštećenja bubrega

Sažetak

Transgelin je {{0}}kDa protein uključen u citoskeletnu organizaciju i izražen u glatkom mišićnom tkivu. Prema studijama na životinjama, potencijalni je posrednik oštećenja bubrega i fibroze, a njegova uloga u nastanku tumora pojavljuje se u raznim vrstama raka. Istraživanje je uključilo 126 pokretnih bolesnika s multiplim mijelomom (MM). Koncentracije transgelina-2 u serumu mjerene su enzimskim imunološkim testom. Procijenili smo povezanost između početne vrijednosti transgelina i funkcije bubrega (kreatinin u serumu, procijenjena brzina glomerularne filtracije—eGFR, urinarni markeri tubularne ozljede: cistatin-C, lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom—NGAL monomer, biomarkeri zaustavljanja staničnog ciklusa IGFBP-7 i TIMP-2) i markeri MM opterećenja. Osnovni serumski transgelin također je ocijenjen kao prediktor funkcije bubrega nakon praćenja od 27 mjeseci od početka studije. Otkrivene su značajne korelacije između serumskog transgelina{{10}} i serumskog kreatinina (R=0.29; p=0.001) i eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelin je značajno korelirao s lakim lancima lambda bez seruma (R=0.18; p=0.047) i serumskim periostinom (R=−0.22; p=0.013 ), nakon isključenja tinjajućih MM pacijenata. Bolesnici sa smanjenom eGFR imali su više razine transgelina (medijan 106,6 naspram 83,9 ng/mL), iako je razlika bila marginalno značajna (p=0.05). Međutim, početni transgelin pozitivno je korelirao s kreatininom u serumu nakon razdoblja praćenja (R=0,37; p < 0,001) i negativno je korelirao s eGFR nakon razdoblja praćenja (R=−0,33; p < 0,001). Štoviše, viši početni serumski transgelin (beta=−0,11 ± 0,05; p=0.032) značajno je predvidio niže vrijednosti eGFR nakon razdoblja praćenja, bez obzira na početni eGFR i trajanje praćenja. Naša studija po prvi put pokazuje da je povišen transgelin u serumu negativno povezan s glomerularnom filtracijom u MM i predviđa pad bubrežne funkcije tijekom dugotrajnog praćenja.

Ključne riječi

multipli mijelom; transgelin; ozljeda cjevastog bubrega; biomarker.

Kliknite ovdje da biste vidjeli učinke Cistanche

Uvod

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 žarišna lezija na magnetskoj rezonanciji) [2]. Za definiranje slučaja MM potreban je dokaz postotka klonskih plazma stanica veći od ili jednak 10 posto u koštanoj srži ili biopsijom dokazanog plazmacitoma [2]. Zahvaćenost bubrega kod MM je česta (blizu jedne četvrtine bolesnika) i može imati lošu prognozu, osobito ako se bubrežna funkcija ne oporavi [3-5]. Ireverzibilno zatajenje bubrega je rjeđe, ali može biti prisutno u do 8 posto bolesnika [3]. Teško zatajenje bubrega je štetno stanje s visokim rizikom od rane smrti i jedan je od glavnih krivaca rane smrtnosti [6,7]. Niska stopa odgovora na liječenje i medijan preživljenja od 3-4 mjeseca primijećeni su prije pojave modernih terapija mijeloma [8-10]. Odgovor na kemoterapiju i ozbiljnost zatajenja bubrega neovisni su prediktori preživljenja, što naglašava važnost ranog i učinkovitog liječenja usmjerenog na klon plazma stanica kako bi se spriječilo oštećenje bubrega [3]. Reverzibilnost zatajenja bubrega može biti jednako značajna kao odgovor na kemoterapiju u smislu prognoze [9], iako su novije studije pokazale da čak i ako se postigne poništenje, ishodi su inferiorni u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom bubrega na početku [11]. U nekim se izvješćima bubrežna insuficijencija smatra reverzibilnom u oko 50 posto slučajeva [8,9]. S pojavom novih lijekova (npr. inhibitora proteasoma), prognoza za MM bolesnike s bubrežnom insuficijencijom značajno se poboljšala [7,11-16].

U kliničkoj rutini, laboratorijska procjena bubrežne funkcije obično se uvelike oslanja na mjerenja kreatinina u serumu koja se koriste za procjenu stopa glomerularne filtracije. Međutim, rutinski dostupne dijagnostičke mjere (npr. kreatinin u serumu) podliježu nekoliko upozorenja i ne omogućuju uvijek rano i pouzdano predviđanje tekućeg oštećenja bubrega [17]. Koncentracije kreatinina u serumu treba tumačiti uz svijest o zbunjujućim čimbenicima kao što su (1) prerenalna azotemija, (2) stopa proizvodnje koja ovisi o individualnim i kliničkim karakteristikama, tj. dobi, spolu, mišićnoj masi i uporabi lijekova, (3) kasno ustajanje do 72 h nakon ozljede, (4) velika "rezerva bubrega" i (5) popratne bolesti (npr. sepsa, bolest jetre, gubitak mišića). Stoga kreatinin u serumu možda neće adekvatno odražavati stvarni pad glomerularne filtracije. Novi biomarkeri koji će kliničarima pomoći u predviđanju razvoja oštećenja bubrega i kronične bubrežne bolesti od velikog su interesa. Istraživanje za identifikaciju medijatora ili markera bubrežne ozljede (RI) u specifičnom kontekstu mijeloma opravdano je jer može također pomoći u naporima za stvaranje modela, uključujući različite patofiziološke procese koji dovode do RI u bolesnika s MM (tj. tubulitis protiv glomerulonefritisa).

Transgelin-2 (SM22), citoskeletni protein koji veže aktin uključen u diferencijaciju glatkih mišićnih stanica, osteoblasta i adipocita, prisutan je u fibroblastima, nekim epitelnim stanicama, imunološkim stanicama (kao jedini iz proteina obitelji transgelina ), stanice koštane srži ili matične stanice [18]. Osnovna funkcija transgelina-2 je sudjelovanje u remodeliranju citoskeleta putem njegovog učinka na regulaciju aktina. Štoviše, transgelin je uključen u proliferaciju i diferencijaciju mezenhimalnih matičnih stanica koštane srži (MSC). Nedavne studije izvješćuju o disregulaciji SM22 u različitim zloćudnim bolestima i naglašavaju njegovu ulogu u razvoju i napredovanju raka. Prema dostupnim podacima, osim onkogene uloge u solidnim tumorima, SM22 je također pojačan u staničnoj liniji leukemije i limfoma te sudjeluje u razvoju B-staničnog limfoma [19]. Zanimljivo je da prekomjerna ekspresija transgelina-2 može biti povezana s rezistencijom na kemoterapiju [20].

Nadalje, utvrđeno je da je transgelin-2 marker intersticijske fibroze, glomeruloskleroze i oštećenja bubrega [21]. Njegova pojačana regulacija ovisi o etiologiji bolesti u različitim stanicama (glomerularne parijetalne ili visceralne, ili tubularne intersticijske stanice), a povećana ekspresija otkrivena je i kod glomerularne i kod tubulointersticijalnih ozljeda.

Naša je studija imala za cilj procijeniti serumski transgelin kao potencijalni marker oštećenja bubrega u bolesnika s MM. Pretpostavili smo da povećane koncentracije transgelina u serumu mogu biti povezane s ireverzibilnom insuficijencijom bubrega u ovoj bolesti.

Cistanche prahiEkstrakt cistanče

Rasprava

Nedavna otkrića pokazuju da bi transgelin mogao biti potencijalni igrač u fibrozi i marker oštećenja bubrega. Istraživan je kod raznih bolesti bubrega [22-27]. Eksperimentalni podaci na životinjskim modelima nefritisa antiglomerularne bazalne membrane otkrili su da ekspresija SM22 može odražavati strukturne i funkcionalne pomake nakon ozljede. Smanjena regulacija određenih proteina podocita i ekspresija transgelina mogu odražavati dediferencijaciju i transdiferencijaciju ozlijeđenog glomerularnog epitela [24,26]. U modelima kronične bubrežne ozljede (5/6 nefrektomija) s ranom tubulointersticijskom ozljedom, ekspresija SM22 uočena je rano u peritubularnom i periglomerularnom odjeljku. U uvjetima ishemije i reperfuzije, koji uglavnom zahvaćaju tubularni epitel, ekspresija SM22 zabilježena je u peritubularnom intersticiju [24]. U modelima opstruktivne nefropatije, periglomerularni fibroblasti uočeni su kao primarne stanice s regulacijom transgelina, s naknadnim porastom intersticijskih fibroblasta [28]. Ovi podaci pokazuju ekspresiju transgelina u glomerularnoj i tubulointersticijskoj ozljedi, koja nije ograničena na jednu vrstu stanica i može se smatrati općim pokazateljem oštećenja bubrega. Uzeti zajedno, ovi podaci sugeriraju da u kroničnom ciklusu ozljeda, popravka i ožiljaka bubrežnog tkiva, transgelin može biti marker koji odražava ovaj proces.

Istaknuti nalaz ove studije je odnos između novog biomarkera transgelina-2 i progresije bubrežnog oštećenja tijekom prosječnog 21-mjesečnog promatranja u bolesnika s MM. Viši osnovni serumski transgelin predviđao je niži eGFR do kraja praćenja, bez obzira na početni eGFR, koncentracije u urinu markera tubularne ozljede (NGAL monomer i IGFBP-7), spol, dob, prethodno liječenje, odgovor na liječenje i trajanje promatranja. Koliko znamo, ovo je prva studija koja procjenjuje potencijalnu korisnost ove nove molekule u vezi s oštećenjem bubrega i njezine povezanosti s utvrđenim indeksima bubrežne funkcije u bolesnika s MM-om u različitim fazama liječenja. Prethodne studije bile su usredotočene na onkogeni potencijal transgelina-2 i povezanosti s transformacijom MM u leukemiju plazma stanica (PCL) koje naglašavaju ulogu transgelina-2 kao lošeg markera preživljavanja [19]. Međutim, nismo uspjeli dokazati povezanost između koncentracije transgelina u serumu i preživljenja.

Na početku studije, transgelin u serumu pozitivno je korelirao s kreatininom u serumu, a negativno s eGFR. Iako smo izmjerili koncentracije u urinu nekoliko markera oštećenja tubula, tj. NGAL monomera, cistatina C i biomarkera zaustavljanja staničnog ciklusa: TIMP-2 i IGFBP-7, pronašli smo samo slabu značajnu korelaciju između serumskog transgelina i cistatin C u urinu. Štoviše, transgelin u serumu pozitivno je korelirao sa serumskim koncentracijama FLC lambda (vrsta FLC koja se češće povezuje s oštećenjem bubrega kod MM). Studije slučaja o biopsijama bubrega u MM ukazuju na heterogeni spektar lezija bubrega, s nefropatijom mijelomskog gipsa (MCN) kao najčešćim stanjem [17,18]. Eksperimentalni dokazi upućuju na to da FLC igraju ključnu ulogu u indukciji proupalnih i fibroznih promjena unutar odjeljka bubrega [29,30]. Visoke razine FLC-a u serumu temelj su ove lezije specifične za MM, koja se pretočila u kliničku korisnost smanjenja FLC-a i odgovarajućeg oporavka bubrega [31]. Podaci pokazuju da su specifični nalazi bubrežne biopsije također povezani s prognozom u MM [32,33]. Formiranje gipsa i intersticijska fibroza, kao i tubularna atrofija (IFTA), negativno su povezani s oporavkom bubrega u multivarijantnim modelima, uključujući hematološki status i kliničke karakteristike [33]. Histopatološke karakteristike (uključujući IFTA) prethodno su proučavane zajedno s kliničkim varijablama u modelima koji predviđaju zatajenje bubrega [34]. Naglašeno je da početna klinička procjena ne odgovara dobro temeljnoj patologiji, što naglašava važnost biopsije bubrega i pouzdanih biomarkera koji bi mogli pomoći u lokalizaciji (npr. ozljeda proksimalnog tubula, tubulointersticijska ozljeda) i definiranju lezije. Identificiranje novih markera koji bi mogli odražavati razvoj neuropatologije od velikog je interesa, jer može olakšati ranu dijagnozu i može usmjeriti izbor liječenja. U idealnom slučaju, razvoj neinvazivnih instrumenata, specifičnih za različite lezije bubrega, mogao bi podržati odluke o liječenju i stratifikaciju rizika u budućnosti.

Dijagnoza MM temelji se na hematološkoj analizi, uglavnom biopsiji koštane srži. U kliničkoj praksi biopsija bubrega nije obvezan postupak za odabir odgovarajućeg režima liječenja. Uzimajući u obzir invazivnost biopsije bubrega, potencijalni markeri oštećenja bubrega mogu biti povoljno rješenje za bolesnike s MM. Međutim, naš glavni nalaz bila je povezanost između početne vrijednosti transgelina u serumu i konačnog eGFR-a, što pokazuje da koncentracije transgelina u cirkulaciji predviđaju dugotrajnu ireverzibilnu insuficijenciju bubrega u bolesnika s MM.

U naših pacijenata s MM, transgelin u serumu bio je značajno viši, u usporedbi sa zdravim kontrolama. Također smo primijetili više razine transgelina kod muškaraca s MM-om u usporedbi sa ženama. Razlika vezana uz spol ne može se pripisati razlikama u stadiju MM, funkciji bubrega ili liječenju jer se oni nisu razlikovali između muškaraca i žena (podaci nisu prikazani). Međutim, drugi su izvijestili o spolno povezanim razlikama u cirkulirajućem transgelinu. Proteomska analiza ljudske plazme koju su objavili Silliman et al. [35] otkrili su 14-puta veće koncentracije transgelina u muškaraca nego u žena. Studije na životinjama također su prijavile spolno povezane razlike u ekspresiji transgelina [36]. Zanimljivo je da su u našoj kontrolnoj skupini razine trangelina bile više kod žena. Ne znamo razloge spolno povezanih razlika u koncentracijama cirkulirajućeg transgelina i potrebna su daljnja istraživanja kako bi se otkrili temeljni uzroci.

Cistanche tubulosa

Transgelin je uključen u organizaciju i kontraktilnost citoskeleta [37] i eksprimira se u glatkim mišićnim stanicama [38,39]. Ovaj protein koji veže aktin također je pod lupom u pogledu proliferacije, invazije i metastaza stanica raka. Aktin je središnji element citoskeleta koji je uključen u niz funkcija, dok su njegova dezorganizacija i preuređenje uključeni u patologiju raka. Postoje tri vrste transgelinskih proteina (tipovi 1, 2 i 3). Tip 2 je zastupljen u glatkim mišićnim stanicama i prvobitno je opisan kao SM22. Ekspresija transgelina-2 pojačana je u nekoliko vrsta raka, pri čemu je njegovo bojenje veće u stanicama tumora, a ne u stromi tumora. Štoviše, transgelin-2 je uključen u proliferaciju i diferencijaciju mezenhimalnih matičnih stanica koštane srži (MSC). Nekoliko je studija otkrilo pojačanu regulaciju transgelina u staničnim linijama leukemije i limfoma. Iako je prekomjerna ekspresija transgelina-2 povezana s rezistencijom na kemoterapiju, točan mehanizam nije poznat. Prema prethodnim studijama, prekomjerno izraženi gen strangely-2 pronađen je u stanicama humanog koriokarcinoma otpornim na metotreksat i stanicama raka dojke ljudi otpornih na paklitaksel [20]. Prekomjerna ekspresija transgelina-2 također je povezana s lošom prognozom, a transgelin-2 je predložen kao potencijalni cilj liječenja zbog njegovog ograničenja na tumorske stanice (suprotno tipu transgelina-1) [40 ].

Najpopularniji režim s tri lijeka koji se koristi u liječenju MM sastoji se od inhibitora proteasoma - bortezomiba i imunomodulatornih lijekova - lenalidomida i deksametazona. U slučaju relapsa ili refraktornog MM-a koriste se protutijela koja ciljaju stanice mijeloma (npr. daratumumab, elotuzumab, siltuximab, belantamab mandolin), inhibitori nuklearnog izvoza (selinexor) ili inhibitori histon deacetilaze (panobinostat). Jedan od najvažnijih lijekova koji su promijenili igru ​​u MM bio je inhibitor proteasoma bortezomib, zahvaljujući svojim različitim učincima protiv mijeloma uključujući poremećaj staničnog ciklusa i indukciju apoptoze, promjenu mikrookruženja koštane srži i inhibiciju nuklearnog faktora kapa B (NFκB ). Ovo novo sredstvo poboljšava funkciju bubrega i trebalo bi ga koristiti osobito u skupini bolesnika s nižim GFR-om [41]. Štoviše, Bolomsky et al. pronašli su povezanost između razina ekspresije gena nekoliko ciljeva imunomodulatornih lijekova u mononuklearnim stanicama koštane srži pacijenata s MM-om i odgovora na režim lenalidomid-deksametazon [42]. Zanimljivo je da su visoke razine proteina IKAROS povezane s uspješnim ishodima kod bolesnika s MM [42]. IKAROS je također pronađen među genima glatkih mišića u stanicama renina u bubregu [43].

U našem istraživanju pacijenti su liječeni različitim režimima, najčešće uključujući lenalidomid (u 20 posto pacijenata). Koncentracije transgelina u serumu nisu se razlikovale ovisno o korištenim lijekovima. Iako smo primijetili veće koncentracije transgelina u pacijenata koji prije studije nisu primali nikakav tretman MM-om, kod onih koji su prethodno bili liječeni nije bilo povezanosti između serumskog transgelina i broja primljenih linija liječenja. Točnije, razine transgelina u serumu nisu se razlikovale između onih koji su primali lenalidomid i onih koji nisu. Lenalidomid modulira različite komponente imunološkog sustava interakcijama s proizvodnjom citokina putem regulacije T-stanica i NK-stanica. Povezan je s inhibicijom proupalnih citokina interleukina 6 i faktora nekroze tumora (TNF-). Nadalje, lenalidomid inhibira MM stanice i njihove interakcije, što dovodi do apoptoze [44]. U našem istraživanju nije bilo korelacije između serumskih razina interleukina 6 i transgelina u bolesnika s MM (R=0.09; p=0.4). Uzimajući u obzir da je samo 25 pacijenata primalo lenalidomid na početku naše studije, ne možemo pouzdano isključiti slab do umjeren učinak lijeka (ili drugih lijekova protiv MM) na koncentracije transgelina u serumu. Budući da je ekspresija transgelina proučavana samo kao prekomjerno izražena molekula u transformaciji MM u PCL, buduće studije trebale bi otkriti ulogu transgelina u razvoju MM i kako na njega može utjecati liječenje MM.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 mL/min/1,73 m2, pronašli smo neobično povišene-2 koncentracije u serumu u ovoj skupini. Ovaj nalaz može imati patofiziološko objašnjenje. Pojačana regulacija transgelina-2 povezana je s tumorigenezom i razvojem raka i može varirati ovisno o kliničkom stadiju i veličini tumora. Zanimljivo je da je nekoliko studija otkrilo više razine transgelina-2 u upali (tj. SIRS) i istraživalo prekomjernu ekspresiju SM22 u regulaciji transkripcije NIK i proupalnih NF-kB-signalnih putova kao modulatora vaskularne upale [20,45 ]. Ove studije sugeriraju da se transgelin može promatrati kao protuupalni marker. Uzimajući u obzir ulogu interleukina 6 u patogenezi MM kao čimbenika rasta i preživljavanja, inhibirajući apoptozu u stanicama mijeloma, ovo također može objasniti ulogu SM22 u tumorigenezi. To može poduprijeti hipotezu da su na početku bolesti i tumorigeneze koncentracije transgelina-2 veće. Međutim, nekoliko je izvješća pokazalo da transgelin-2 inhibira pokretljivost stanica raka potiskivanjem polimerizacije aktina. Štoviše, prema dostupnim podacima, samo 2 posto pacijenata sa SMM razvije MM. Nadalje, veće koncentracije transgelina u naših pacijenata sa SMM-om mogu biti povezane s činjenicom da nisu primili nikakvo liječenje. Razine transgelina također su bile više kod pacijenata koji prije studije nisu primali nikakav tretman MM-om. Štoviše, spol pacijenata sa SMM-om može igrati ulogu u povišenim koncentracijama transgelina-2 budući da su u ispitivanoj skupini koncentracije transgelina bile više u muškaraca, a SMM/neliječeni pacijenti bili su uglavnom muškarci. Međutim, budući da nismo bili u mogućnosti identificirati prethodna izvješća o transgelinu kod pacijenata sa SMM-om, a broj pacijenata sa SMM-om u našoj studiji je vrlo nizak, možemo samo nagađati o ovom nalazu.

Cistanche koristi

Postoji nekoliko ograničenja ove studije koja se moraju naglasiti. Prvo, ispitivana skupina je heterogeni uzorak pacijenata iz ambulante. Razlike u individualnim karakteristikama i karakteristikama bolesti mogu prikriti odnos transgelina-2 s oštećenjem bubrega. Štoviše, ne postoje standardizirani laboratorijski testovi za mjerenje koncentracije transgelina. Iako smo dali podatke o transgelinu u serumu u maloj skupini zdravih osoba, ove podatke moramo smatrati privremenim. Transgelin-2 je jedva proučavan u MM i razumijevanje njegove mehaničke uloge i potencijalnog mjesta kao markera oštećenja bubrega zahtijeva diferencijaciju glavnog izvora ove molekule u cirkulaciji. Naknadne studije trebale bi istražiti uzorke biopsije bubrega kako bi se otkrila povezanost između transgelina i raznih vrsta ozljeda bubrega u MM i trebale bi potvrditi naše nalaze u komparativnoj studiji s zahvaćenošću bubrega i kontrolnom populacijom.

Reference

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, MP; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Globalni teret multiplog mijeloma: sustavna analiza za studiju globalnog tereta bolesti 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. Međunarodna radna skupina za mijelom ažurirala je kriterije za dijagnozu multiplog mijeloma: Prikaz značajki i prediktora ishoda kod 94 bolesnika iz jedne ustanove. Lancet Oncol. 2014, 15, e538-e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Objektiv, XM; Montoto, S.; Slučajevi, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Zatajenje bubrega kod multiplog mijeloma. Arh. intern. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Utjecaj dobi i vrijednosti kreatinina u serumu na ishod nakon autologne transplantacije krvnih matičnih stanica za pacijente s multiplim mijelomom. Transplantacija koštane srži. 2007., 39, 605–611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Požuda, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Prikaz 1027 bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Mayo Clin. Proc. 2003., 78, 21–33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Dijete, JA; Drayson, MT Rana smrtnost nakon dijagnoze multiplog mijeloma: Analiza pacijenata uključenih u ispitivanja Vijeća za medicinska istraživanja Ujedinjenog Kraljevstva između 1980. i 2002. — Radna skupina Vijeća za medicinska istraživanja za leukemiju odraslih. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpaši, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; et al. Značajno poboljšanje u preživljenju bolesnika s multiplim mijelomom s teškim oštećenjem bubrega nakon uvođenja novih lijekova. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Reverzibilna bubrežna insuficijencija kod multiplog mijeloma. Arh. intern. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Zatajenje bubrega kod multiplog mijeloma: reverzibilnost i utjecaj na prognozu. Eur. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joši, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Zahvaćenost bubrega kod multiplog mijeloma: 10--godišnja studija. Ren. Iznevjeriti. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Idi, RS; et al. Poboljšanje bubrežne funkcije i njezin utjecaj na preživljenje u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Učinkovitost, toksičnost i mortalitet autologne SCT u pacijenata s multiplim mijelomom s bubrežnim zatajenjem ovisnim o dijalizi. Transplantacija koštane srži. 2015, 50, 95–99.

13. Toši, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Talidomid-deksametazon kao indukcijska terapija prije autologne transplantacije matičnih stanica u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom i bubrežnom insuficijencijom. Biol. Transplantacija krvne srži. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alići, E.; Nahi, H. Korištenje novih lijekova može učinkovito poboljšati odgovor, odgoditi recidiv i poboljšati ukupno preživljenje kod pacijenata s multiplim mijelomom s oštećenjem bubrega. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc-˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Novi markeri zatajenja bubrega kod multiplog mijeloma i monoklonskih gamopatija. J. Clin. Med. 2020., 9. 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc-˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnićka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Detektori bubrežnog oštećenja: IGFBP-7 i NGAL kao markeri tubularne ozljede u pacijenata s multiplim mijelomom. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Josip, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Renalni patološki spektar u nizu autopsija pacijenata s diskrazijom plazma stanica. Arh. Pathol. Laboratorija. Med. 2004., 128, 875–879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgelin-2: dvosjekli mač u imunitetu i metastazama raka. Ispred. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

20. Zatula, A.; Dikić, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Promjene proteoma povezane s transformacijom multiplog mijeloma u sekundarnu leukemiju plazma stanica. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: potencijalni onkogeni faktor. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

22. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofiziološki i molekularni mehanizmi uključeni u bubrežnu kongestiju u novom modelu štakora. Sci. Rep. 2018, 8, 1–15.

23. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Ekspresija transgelina u ljudskom glomerulonefritisu različite etiologije. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pippin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray i bioinformatička analiza ekspresije gena u eksperimentalnoj membranskoj nefropatiji. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Ekspresija SM22 (transgelin) u glomerularnoj i intersticijskoj ozljedi bubrega. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Novootkrivene komponente citoskeleta povezane su s dinamičkim promjenama procesa stopala podocita. Nefrol. Biraj. Presaditi. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22: Novi marker fenotipa ozlijeđenih epitelnih stanica glomerula u nefritisu antiglomerularne bazalne membrane. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Oštećene bubrežne stanice izražavaju SM22 (transgelin): Jedinstvene značajke koje se razlikuju od aktina glatkih mišića (SMA). Nefrologija 2011, 16, 211–218.

29. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Povećanje transgelina u opstruktivnoj nefropatiji. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

30. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Slobodni laki lanci ozljeđuju stanice proksimalnih tubula kroz STAT1/HMGB1/TLR os. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW Imunoglobulinski laki lanci stvaraju proupalno i profibrotično oštećenje bubrega. J. Clin. Istražite. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Kuhar, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Rano smanjenje lakih lanaca bez seruma povezano je s bubrežnim oporavkom kod mijeloma bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Dugoročni ishod prema bubrežnim histološkim lezijama u 118 bolesnika s monoklonskim gamopatijama. Nefrol. Biraj. Presaditi. 1998, 13, 1438–1445.

33. Royal, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Aleksandar, saborski zastupnik; Asunis, AM; et al. Kliničko-patološki prediktori bubrežnih ishoda kod nefropatije gipsa lakog lanca: multicentrična retrospektivna studija. Krv 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Histopatologija bubrega i predviđanje zatajenja bubrega: Retrospektivna kohortna studija. Am. J. Kidney Dis. 2020., 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Zemljište, KJ; Hansen, KC Proteomske analize ljudske plazme: Venera protiv Marsa. Transfuzija 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Citoskeletni transgelin 2 pridonosi spolno ovisnoj proširivosti masnog tkiva i imunološkoj funkciji. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

38. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmaček, MS; Hellstrand, P. Ablacija SM22 smanjuje kontraktilnost i sadržaj aktina u mišjim vaskularnim glatkim mišićima. FEBS Lett. 2004., 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Pročišćavanje i svojstva transgelina: transformacija i promjena oblika proteina osjetljivog na želiranje aktina. J. Cell Biol. 1993., 121, 1065–1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Struktura i ekspresija ljudskog gena SM22, dodjela gena kromosomu 11 i potiskivanje aktivnosti promotora metilacijom DNA citozina. J. Biochem. 1997., 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: Biokemijske i kliničke implikacije kod raka i astme. Trends Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) u liječenju multiplog mijeloma. Ther. Clin. upravljanje rizikom 2006, 2, 271–279.

43. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. Ekspresija IKAROS-a u različitim populacijama stanica koštane srži kao kandidatski biomarker za ishod terapije lenalidomidom deksametazonom kod multiplog mijeloma. Am. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Crta.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Geni koji određuju identitet reninove stanice. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 2213–2225.

45. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Mehanizam djelovanja lenalidomida u hematološkim zloćudnim bolestima. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 suzbija upalu izazvanu citokinima i transkripciju kinaze koja inducira NF-κB (Nik) moduliranjem transkripcijske aktivnosti SRF u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazur 5 , Małgorzata Banaszkiewicz 1 , Marcin Krzanowski 1 , Paulina Gołasa 1 , Jacek A Małyszko 7, Ryszard Dro˙zd˙z 5 i Katarzyna Krzanowska 1,

1 katedra i odjel za nefrologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta Jagiellonian, 30-688 Kraków, Poljska; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Odjel za nefrologiju, dijalizu i internu medicinu, Medicinsko sveučilište u Varšavi, 02-091 Varšava, Poljska; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Department of Medical Diagnostics, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Poljska; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); {{3 POPODNE); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Katedra i odjel za hematologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta Jagiellonian, 31-501 Kraków, Poljska; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Prvi odjel za nefrologiju i transplantologiju s jedinicom za dijalizu, Medicinsko sveučilište u Bialystoku, 15-540 Bialystok, Poljska; jacek.malyszko@umb.edu.pl