Prvi dio Genetika bubrežnih bolesti: Neočekivana uloga rijetkih poremećaja

Sažetak

Sada su prepoznate stotine različitih genetskih uzroka kronične bubrežne bolesti, a iako su pojedinačno rijetki, uzeti zajedno značajno doprinose i odraslim i pedijatrijskim stanjima. Tradicionalni genetički pristupi uvelike su se oslanjali na identifikaciju velikih obitelji s više pogođenih članova i bili su temeljni za identificiranje genetskih bolesti bubrega. S povećanom upotrebom masivnog paralelnog sekvenciranja i poboljšanja imputiranja genotipa, možemo analizirati rijetke varijante u velikim skupinama nepovezanih pojedinaca, što dovodi do personalizirane skrbi za pacijente i značajnog napretka u istraživanju. Ovaj pregled procjenjuje doprinos rijetkih poremećaja skrbi za pacijente i proučavanju genetskih bolesti bubrega i naglašava ključna dostignuća koja koriste nove tehnike za poboljšanje naše sposobnosti identificiranja novih povezanosti gena i bolesti.

Ključne riječi

genetska bolest bubrega, kolapsirajuća analiza, precizna medicina, masivno paralelno sekvenciranje, genomika, kronična bolest bubrega

Kliknite ovdje da biste saznalikoje su prednosti Cistanche

UVOD

Kronična bubrežna bolest (CKD) složeno je stanje koje obuhvaća mnoge pojedinačne bolesti karakterizirane abnormalnostima u strukturi ili funkciji bubrega (1). Globalno, bubrežna bolest je česta, s procijenjenom prevalencijom od 9 posto, i glavni je uzročnik morbiditeta i mortaliteta (2). Slično ostalim uobičajenim bolestima, CKD ima relativno visoku nasljednost, s procjenama nasljednosti u širokom smislu u rasponu od 19 posto do 54 posto, ovisno o korištenom biomarkeru (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] i rijetke varijante (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Rijetke varijante upletene u bubrežnu bolest razlikuju se u svojoj klasi, nasljeđu, zahvaćenom genu i kliničkom fenotipu. Na primjer, rijetke strukturne varijante i varijacije u broju kopija gena povezuju se s razvojem kongenitalnih anomalija bubrega i urinarnog trakta (CAKUT), a jednonukleotidne varijante i male insercije i delecije (indeli) povezuju se s bolestima bubrega u fenotipskom spektru (14, 15). Rijetke somatske varijante su uključene kao drugi hit u razvoju ciste kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD) i kao pokretačke varijante u klonskoj hematopoezi neodređenog potencijala (CHIP), nemalignom stanju povezanom sa starošću koje može uzrokovati povećanu rizik od zatajenja bubrega i komplikacija KBB (16, 17). Rijetke mozaičke varijante također utječu na ozbiljnost X-vezanog Alportovog sindroma, što ukazuje na dodatnu složenost u određivanju učinka varijante (18).

U ovom pregledu opisujemo ulogu koju rijetke varijante imaju u genetici bolesti bubrega. Ispitujemo njihovo središnje mjesto u dijagnostičkim studijama, uključujući implikacije na skrb o pacijentima i korištenje genetskog testiranja u prognozi i liječenju. Zatim istražujemo tipične pristupe koji se koriste za identifikaciju i provjeru povezanosti novih rijetkih varijanti s bolešću. Zaključujemo s istraživanjem velikih skupova podataka i integracijom kliničkih podataka iz elektroničkih zdravstvenih zapisa, koji nude mogućnosti za procjenu genetskih učinaka na razini koja je prije bila nemoguća.

Cistanche suplementi

KLINIČKE DIJAGNOSTIČKE POSTAVKE

Genetska bolest bubrega je krovni pojam koji obuhvaća stotine rijetkih poremećaja s identificiranim genetskim uzrokom. Do danas je identificirano više od 600 monogenih poremećaja s bubrežnim i urološkim fenotipovima (Slika 1) (19). Gotovo sva ta genetska stanja viđaju se u manje od 1 od 2 000 ljudi, ali kumulativno predstavljaju peti najčešći uzrok zatajenja bubrega (20). Dok nekoliko monogenih poremećaja čini veliki dio slučajeva, preostali slučajevi se mogu pripisati velikom broju rijetkih poremećaja. Ovaj dugi rep u distribuciji monogenskih bolesti bubrega ima važne implikacije za kliničke dijagnostičke algoritme i napore u otkrivanju gena. Provedeno je nekoliko dijagnostičkih studija kako bi se bolje definirao dijagnostički učinak i kliničke implikacije genetskog testiranja u različitim populacijama bolesnika s bolešću bubrega. Jedan od ključnih nalaza u ovim studijama je da je većina identificiranih patogenih varijanti vrlo rijetka, s maksimalnim (maks.) MAF-om manjim od 1 × 10–4, ili privatne unutar jedne obitelji.

1. Pedijatrijska stanja

Izvorno se smatralo da su genetske bolesti uglavnom pedijatrijske, pa su se ranije dijagnostičke studije usredotočile na procjenu pedijatrijskih pacijenata (11, 21). Jedna takva studija koristila je ES za procjenu 187 pedijatrijskih pacijenata s nefrotskim sindromom otpornim na steroide i identificirala genetski uzrok u 49 (26 posto) slučajeva i 77 dijagnostičkih varijanti (22). Zanimljivo je da su unatoč recesivnom nasljeđivanju ovih stanja sve varijante bile izuzetno rijetke; 32 (42 posto) nije bilo u literaturi, 39 (51 posto) nije bilo u Exome Aggregation Consortium (ExAC), a daljnjih 25 (32 posto) imalo je maksimalni MAF manji od 1 × 10− 4. Jedna iznimka je pedijatrijski nefrotski sindrom otporan na steroide uzrokovan varijantama u NPHS2, koji nudi zanimljiv primjer interakcije uobičajenih i rijetkih varijanti bolesti. NPHS2 p.R229Q najčešće je identificirana patogena varijanta u ovoj populaciji pacijenata, s maksimalnim MAF-om u ExAC od 0,029. Međutim, varijanta NPHS2 p.R229Q ne uzrokuje bolest kada je prisutna u homozigotnom stanju i patogena je samo kada je uparena s nekim drugim rijetkim varijantama NPHS2 (23). U citiranoj studiji, štetne varijante pronađene u trans na NPHS2 p.R229Q kod pogođenih pojedinaca uvijek su bile rijetke i često privatne, s NPHS2 p.E264Q najčešćim u ExAC-u, s maksimalnim MAF-om od 0,003. Slično tome, procjena genetskih uzroka CAKUT-a u 232 obitelji identificirala je 32 različite uzročne varijante u 32 slučaja (14 posto) koje utječu na 22 gena sa 16 (50 posto) ovih varijanti odsutnim u literaturi i 28 (88 posto) vrlo rijetkih ili odsutnih iz Genome Aggregation Database (gnomAD) (24).

2. Proširenje na odrasle pacijente

ES je korišten za procjenu različitih populacija pacijenata s bolešću bubrega, uključujući pojedince s početkom bolesti u odrasloj dobi. Najveća studija koja je to učinila uključila je 3315 osoba s kroničnom bubrežnom bolesti bilo kojeg uzroka, od kojih je 2144 imalo zatajenje bubrega, a 2837 su bile odrasle osobe na početku studije (15). Ovo je istraživanje identificiralo molekularnu dijagnozu kod 307 osoba (9,1 posto) što je dovelo do dijagnoze 66 različitih mendelskih bolesti bubrega. Studija je identificirala 343 dijagnostičke varijante, od kojih su 340 99 posto ) rijetke u gnomAD-u. Većina varijanti bila je vrlo rijetka, s maksimalnim MAF-om manjim od 1 × 10-4 (n=84, 24 posto), ili privatno (n=229, 67 posto) (Slika 2a).

3. Učinci genetske dijagnoze

Jedno od ključnih otkrića dijagnostičkih studija je da većina genetskih dijagnoza izravno utječe na skrb o pacijentima, čak i uz ograničeni broj trenutno dostupnih ciljanih tretmana. Groopman i sur. (15) otkrili su da je genetska dijagnoza dovela do kliničkog učinka u 89 posto slučajeva, uključujući u 76 posto slučajeva gdje se prije testiranja sumnjalo na genetsku bolest bubrega. Ti su klinički učinci procijenjeni retrospektivno i varirali su od informiranja prognoze do promjene odluka o presađivanju i liječenju. Važno je da je genetska dijagnoza u bolesnika s KBB-om nepoznate etiologije razjasnila uzrok bubrežne bolesti u svim slučajevima, imala prognostičke implikacije za 77 posto, pokrenula ciljanu subspecijalističku skrb za 77 posto i promijenila terapiju za 62 posto. Nedavno su objavljeni prospektivni podaci koji podržavaju kliničku korisnost genetskog testiranja na bubrežnu bolest na 204 pacijenta sa sumnjom na genetsku bubrežnu bolest koji su bili podvrgnuti ES-u. Izravan klinički učinak prijavljen je za 47 (59 posto) probanda s genetskom dijagnozom i 73 (91 posto) obitelji (25). Klinički učinci uključivali su prevenciju 10 biopsija bubrega, promjene u planovima liječenja u 16 slučajeva i izmijenjeni nadzor u 35 koji su opet bili potaknuti rijetkim varijantama (Slika 2b).

Ekstrakt cistanče

4. Prognoza

Varijabilnost u kliničkoj prezentaciji genetskih oblika bubrežnih bolesti komplicirala je pružanje prognostičkih informacija pacijentima, čak i kada je identificiran genetski uzrok. Osim toga, većina patogenih varijanti povezanih s bolešću bubrega vrlo je rijetka ili privatna unutar obitelji, što ograničava našu sposobnost pružanja prognoze na temelju pojedinačnih varijanti. Unatoč tome, korelacije genotip-fenotip dio su ljudske genetike od njezina početka, često koristeći karakteristike varijanti koje se mogu generalizirati kao što su vrsta učinka na protein, svojstva promijenjene aminokiseline ili položaj varijante unutar proteina. U nefrologiji, dvije najzrelije primjene ovog pristupa odnose se na ADPKD i Alportov sindrom. Za bolesnike s ADPKD, sustav bodovanja PROPKD (predviđanje bubrežnih ishoda kod policistične bolesti bubrega) je razvijen i validiran za predviđanje prosječne dobi pojedinca u trenutku zatajenja bubrega integracijom kliničkih i varijantnih podataka (26). Skraćene varijante u PKD1 nose najveći rizik od zatajenja bubrega, slijede neskraćene varijante PKD1, zatim varijante u PKD2, a također se čini da neskraćene insercije i brisanja u okviru PKD1 koje mijenjaju duljinu proteina nose veći rizik od missense varijanti ( 27). Slično tome, za pacijente s Alportovim sindromom, besmislene varijante nose najtežu prognozu dok splacing i missense varijante najavljuju srednje odnosno blage fenotipove. Pokazalo se da i drugi čimbenici kao što je položaj varijante unutar gena, njegov položaj u odnosu na nekolagenske prekide i zamjenska aminokiselina utječu na prognozu bolesnika (28-30). Budući alati također mogu uključivati ​​prediktivne informacije iz uobičajenih i rijetkih varijanti kako bi se poboljšala njihova moć (31). Dostupnost većih skupova podataka omogućila bi integraciju više varijanti, a idealno više različitih obitelji s istim varijantama, u razvoj robusnih prognostičkih alata kako bi se omogućila bolja predviđanja. Takvi bi alati mogli značajno utjecati na klinička ispitivanja, jer bi se sudionici mogli stratificirati na temelju očekivanog napredovanja njihove bolesti.

Cistanche pilule

5. Liječenje

Dijagnostičke studije su pokazale da dobivanje genetske dijagnoze može imati izravan utjecaj na liječenje (Tablica 1). Primjeri uključuju upotrebu visokih doza suplementacije koenzima Q10 (CoQ10) za pacijente s nefrotskim sindromom i dijagnostičke varijante unutar puta CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) i upotrebu inhibitora ksantin oksidaze za pacijente s APRT (adenin fosforiboziltransferaza) nedostatak (32, 33). Genetska dijagnoza može ograničiti izloženost neučinkovitim tretmanima; na primjer, kada se identificira genetski uzrok nefrotskog sindroma, imunosupresija se obično ne koristi, budući da većina slučajeva genetskog nefrotskog sindroma neće odgovoriti, a ti tretmani nose značajne rizike (34). Buduće studije trebale bi procijeniti dobrobiti izbjegavanja štetnih učinaka, kao što su smanjeni rizici od infekcija i raka zbog ograničavanja imunosupresije zbog genetskog testiranja. Štoviše, sposobnost otkrivanja nedijagnosticiranih pacijenata s monogenskim bolestima može pomoći u stratifikaciji rizika u kliničkim ispitivanjima kako bi se optimizirala snaga i smanjila izloženost nuspojavama.

Konačni cilj je razviti ljekovite tretmane. Jedan od najnaprednijih primjera u nefrologiji je primjena genske terapije za Fabryjevu bolest (35). Fabryjevu bolest uzrokuje više od 1 000 različitih varijanti gena GLA, većina vrlo rijetkih ili privatnih, koje dovode do smanjene aktivnosti -galaktozidaze A i nakupljanja glikosfingolipida (36). Standardni tretman za ovu bolest je enzimska nadomjesna terapija (ERT), koja zahtijeva redovite infuzije i može dovesti do antitijela protiv lijekova koja ograničavaju liječenje. Međutim, u pilot studiji sigurnosti, pet muškaraca s klasičnom Fabryjevom bolešću zbog vrlo rijetkih missense varijanti koji su bili stabilno liječeni ERT-om liječeno je genskom terapijom (35). Bili su podvrgnuti ex vivo genskoj terapiji posredovanoj lentivirusom gdje su hematopoetske matične/progenitorske stanice transducirane s funkcionalnim GLA genom, zatim ponovno uvedene putem autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Ti su pacijenti pokazali trajnu normalizaciju aktivnosti leukocita-galaktozidaze A i stabilne razine glikosfingolipida što je omogućilo troje (60 posto) od njih da prekinu svoju ERT, s razumnim profilom nuspojava. Ova studija daje nam nadu da će daljnjim usavršavanjem kurativni tretmani biti dostupni za više naših pacijenata.

Fabryjeva bolest također pruža druge zanimljive primjere personalizirane terapije, uključujući terapiju pratiocem i odluke o liječenju za pacijentice. Uobičajeni mehanizam bolesti u ovom stanju je izmijenjena trgovina proteinima koja dovodi do smanjenja aktivnosti enzima. Migalastat je molekula pratioca koja obnavlja funkciju enzima i pokazuje kliničku učinkovitost sličnu ERT-u kod 35-50 posto pojedinaca s podložnom varijantom, ali nema učinka u osoba s nepoznatom varijantom (37, 38). Ova specifičnost varijante čini genetsko testiranje ključnim korakom u optimizaciji terapije za pacijente s Fabryjevom bolešću. Dugo se smatralo da su, zbog X-vezane prirode bolesti, ženke nezahvaćene nositeljice; međutim, sada je jasno da su zahvaćene mnoge žene i da postoji složena međuigra između specifičnih karakteristika varijante i iskrivljene inaktivacije X koja dovodi do vrlo heterogenih kliničkih prezentacija (39). To je zakompliciralo odluku o tome kada i kako liječiti pacijentice s Fabryjevom bolešću, budući da neke osobe imaju koristi od terapije, ali nedostaju nam alati za predviđanje odgovora prije nego što pacijentice pokažu simptome, naglašavajući područje u kojem su potrebna daljnja istraživanja.

Cistanche prah

Ostale ciljane terapije postaju dostupne za pacijente s genetskim bolestima bubrega, koristeći nove tehnike kao što su RNA interferencija (RNAi), antisense-oligonukleotidi (ASO) i CRISPR-Cas9. RNAi je pokazao veliko obećanje u liječenju genetskih bolesti bubrega, s pozitivnim ispitivanjima faze III koja su koristila patisiran za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze zbog TTR varijanti i lumasiran za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 zbog AGT varijanti (40, 41). Ovi tretmani su dizajnirani da budu agnostički varijanti, što im omogućuje da se koriste za liječenje pojedinaca s nizom različitih rijetkih varijanti. CRISPR-Cas9 proučavan je u maloj grupi pojedinaca s transtiretinskom amiloidozom i pokazalo se da smanjuje proizvodnju TTR u serumu kroz ciljano obaranje gena korištenjem tehnike in vivo isporuke (42). Pokazalo se da ASO tretman skraćenih varijanti COL4A5 s preskakanjem egzona kod miševa izaziva klinička i histološka poboljšanja mijenjanjem učinka proteina na deleciju egzona unutar okvira (43). Ovo bi moglo postati opcija liječenja za pacijente s nizom rijetkih skraćenih varijanti COL4A5 koje obično uzrokuju teške bolesti, ali tek treba biti ispitano na ljudima. Terapijski pristupi za nefropatiju povezanu s APOL1-uključuju korištenje ASO tretmana za smanjenje ekspresije APOL1 i upotrebu inhibitora malih molekula APOL1 za smanjenje njegove funkcije (44). Ove ciljane i personalizirane terapije vjerojatno će se primijeniti na različite genetske bolesti i ponuditi našim pacijentima nadu za bolje tretmane u budućnosti.

REFERENCE

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Bolest bubrega: Poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) Radna skupina za CKD. KDIGO 2012 kliničke smjernice za procjenu i liječenje kronične bubrežne bolesti. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Globalni, regionalni i nacionalni teret kronične bubrežne bolesti, 1990. – 2017.: sustavna analiza za studiju Globalnog tereta bolesti 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Usporedba nasljednosti procjena funkcije bubrega na temelju cistatina C i kreatinina i njihova povezanost s nasljednošću kardiovaskularnih bolesti. J. Am. Srce izv. prof. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. Katalog genetskih lokusa povezanih s funkcijom bubrega iz analiza milijuna pojedinaca. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. Obiteljska agregacija CKD-a i nasljednost bubrežnih biomarkera u općoj populaciji: kohortna studija Lifelines. Am. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Spektar mutacijskih ograničenja kvantificiran je iz varijacija u 141 456 ljudi. Nature 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Analiza genetske varijacije kodiranja proteina kod 60 706 ljudi. Nature 536(7616):285–91

8. Projekt 1000 genoma. supruga. 2015. Globalna referenca za ljudske genetske varijacije. Nature 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Klinička korisnost genetskog testiranja u djece i odraslih s nefrotskim sindromom otpornim na steroide. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Bubrežna nadomjesna terapija za rijetke bolesti koje zahvaćaju bubreg: analiza registra ERA-EDTA. Nefrol. Transplantacija dijalizom. 29 (Dodatak 4): iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Klinički genetski probir u odraslih bolesnika s bubrežnom bolešću. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Nedostatak nasljednosti složenih bolesti: slučaj riješen? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Procjena doprinosa rijetkih varijanti nasljednosti složenih svojstava iz podataka sekvenci cijelog genoma. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Krajolik varijacije broja kopija kongenitalnih anomalija bubrega i mokraćnog sustava. Nat. Genet. 51 (1): 117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Dijagnostička korisnost sekvenciranja egzoma za bubrežnu bolest. N. engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Somatske mutacije u epitelu bubrežne ciste u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Povezanost klonalne hematopoeze neodređenog potencijala s lošijom funkcijom bubrega i anemijom u dvije skupine bolesnika s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolešću. J. Am. Soc. Nefrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Somatski mozaicizam i varijanta učestalosti otkrivena sekvenciranjem sljedeće generacije u X-vezanom Alportovom sindromu. Eur. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Teret mogućih patogenih varijanti za bubrežne i genitourinarne poremećaje koji proizlaze iz sekvenciranja egzoma. Ann. intern. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Rijetke nasljedne bolesti bubrega: izazovi, prilike i perspektive. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Spriječiti naslijeđe bolesti bubrega—usredotočiti se na djetinjstvo. Kidney Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Genomsko i kliničko profiliranje nacionalne kohorte nefrotskog sindroma zagovara precizni medicinski pristup liječenju bolesti. Kidney Int. 91 (4): 937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Patogenost NPHS2 p.R229Q ovisna o mutaciji: vodič za kliničku procjenu. Pjevušiti. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Sekvenciranje cijelog egzoma identificira uzročne mutacije u obiteljima s kongenitalnim anomalijama bubrega i urinarnog trakta. J. Am. Soc. Nefrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Klinički učinak genomskog testiranja u bolesnika sa sumnjom na monogenu bolest bubrega. Genet. Med. 23: 183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. PROPKD rezultat: novi algoritam za predviđanje bubrežnog preživljenja u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. Pročišćavanje korelacije genotip-fenotip u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Korelacije genotip-fenotip za COL4A3–COL4A5 varijante koje rezultiraju Gly supstitucijama u Alportovom sindromu. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Korelacije genotip-fenotip utječu na odgovor na lijekove koji ciljaju angiotenzin u japanskih pacijenata s muškim X-vezanim Alportovim sindromom. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Korelacija genotip-fenotip u X-vezanom Alportovom sindromu. J. Am. Soc. Nefrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Poligenska pozadina modificira penetraciju monogenih varijanti za genomske uvjete razine 1. Nat. Komun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. Obiteljska segregacija smrtonosnog primarnog nedostatka koenzima Q10 zbog dvije nove varijante COQ6. Ispred. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Liječenje genetskih oblika nefrotskog sindroma. Ispred. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Genska terapija Fabryjeve bolesti posredovana lentivirusom. Nat. Komun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: pregled Fabryjeve bolesti. Lijekovi 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Oralni farmakološki pratilac migalastat u usporedbi s enzimskom nadomjesnom terapijom kod Fabryjeve bolesti: 18-mjesečni rezultati iz randomizirane studije faze III ATTRACT. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Liječenje Fabryjeve bolesti farmakološkim pratiocem migalastatom. N. engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Učinak enzimske nadomjesne terapije na kliničke ishode kod pacijentica s Fabryjevom bolešću—sustavni pregled literature od strane europskog panela stručnjaka. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, RNAi terapeutik, za nasljednu transtiretinsku amiloidozu. N. engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, RNAi terapeutik za primarnu hiperoksaluriju tipa 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo uređivanje gena za transtiretinsku amiloidozu. N. engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Razvoj terapije preskakanja egzona za X-vezani Alportov sindrom s skraćenim varijantama u COL4A5. Nat. Komun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Priča o razvoju apolipoproteinske L1 nefropatije: kraj početka. Nat. vlč. Nefrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 i Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Centar za preciznu medicinu i genomiku, Odjel za medicinu, Fakultet liječnika i kirurga Sveučilišta Columbia Vagelos, New York, NY, SAD

3 Institut za genomsku medicinu, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, SAD