Prvi dio:Uobičajene varijante rizika u NPHS1 i TNFSF15 povezane su s nefrotskim sindromom osjetljivim na steroide u djetinjstvu

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Xiaoyuan Jia1,29,30, Tomohiko Yamamura2,30, Rasheed Gbadegesin3,30, Michelle T. McNulty4,5,30, Kyuyong Song6, China Nagano2, Yuki Hitomi1,31, Dongwon Lee4,5,7, Yoshihiro Aiba8, Seik-Soon Khor1,29, Kazuko Ueno1,29, Yosuke Kawai1,29, Masao Nagasaki9,32, Eisei Noiri10,29, Tomoko Horinouchi2, Hiroshi Kaito2,11, Riku Hamada12, Takayuki Okamoto13, Koichi Kamei14, Yoshitsugu Kaku15, Matthew G. Sampson4, 5,7, Katsushi Tokunaga1,29 i Kazumoto Iijima2, Rika Fujimaru16, Ryojiro Tanaka11, Yuko Shima17, Istraživački konzorcij za genetiku idiopatskog djetinjstvaNefrotićSindromu Japanu33, Jiwon Baek6, Hee Gyung Kang18, Il-soo Ha18, Kyoung Hee Han19, Eun Mi Yang20, Korejski konzorcij nasljednih bubrežnih bolesti u djece33, Asiri Abeyagunawardena3, Brandon Lane3, Megan Chryst-Stangl3, Christopher Esezobor21,

Cistanche može pomoći kod nefrotskog sindroma i dobar je za bubrege

1Department humane genetike, Diplomski medicinski fakultet, Sveučilište u Tokiju, Tokio, Japan; 2Department of Pediatrics, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japan; 3Department pedijatrije, Odjel za nefrologiju, Medicinski centar Sveučilišta Duke, Durham, Sjeverna Karolina, SAD; 4Department medicine-nefrologije, Boston Children's Hospital, Boston, Massachussetts, SAD; 5Medicinska i populacijska genetika, Broad Institute, Cambridge, Massachussetts, SAD; 6Predsjednik biokemije i molekularne biologije, Medicinski fakultet Sveučilišta u Ulsanu, Seul, Koreja; 7Harvard Medical School, Boston, Massachussetts, SAD; 8Klinički istraživački centar, Nacionalni bolnički centar Nagasaki Medical Center, Omura, Japan; 9Department integrativne genomike, Tohoku Medical Megabank Organization, Sveučilište Tohoku, Sendai, Japan; 10Department hemodijalize i afereze, Bolnica Sveučilišta u Tokiju, Tokio, Japan; 11Department nefrologije, Dječja bolnica Hyogo Prefectural Kobe, Kobe, Japan; 12Department nefrologije, Tokio Metropolitan Dječji medicinski centar, Tokio, Japan; 13Department pedijatrije, Sveučilišna bolnica Hokkaido, Sapporo, Japan; 14Division of Nefrologija i reumatologija, Nacionalni centar za zdravlje i razvoj djece, Tokio, Japan; 15Department nefrologije, Dječja bolnica Fukuoka, Fukuoka, Japan; 16Predsjednik pedijatrije, Opća bolnica grada Osaka, Osaka, Japan; 17Department pedijatrije, Medicinsko sveučilište Wakayama, Wakayama, Japan; 18Department pedijatrije, Dječja bolnica Nacionalnog sveučilišta u Seulu, Seul, Koreja; 19Predsjednik pedijatrije, Medicinski fakultet Nacionalnog sveučilišta Jeju, Jeju, Koreja; 20Department pedijatrije, Dječja bolnica Nacionalnog sveučilišta Chonnam, Gwangju, Koreja; 21Debljenje pedijatrije, Medicinski fakultet Sveučilišta u Lagosu, Lagos, Nigerija; 22Predsjednik pedijatrije, Nastavna bolnica Državnog sveučilišta Lagos, Ikeja, Nigerija; 23Department pedijatrijske nefrologije, Bolnica za javnu pomoć u Parizu, bolnica Robert-Debré, Pariz, Francuska; 24Centar istraživanja o upali, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR 1149, Sveučilište Sorbonne-Paris, Pariz, Francuska; 25Division of Nefrologija i dijaliza, Bambino Gesù Dječji bolnički i istraživački institut, Rim, Italija; 26Sorbonne University, INSERM UMR_S1155 i Nefrološka dnevna bolnica, Odjel za nefrologiju, Hôpital Tenon, Pariz Francuska; 27Research Centar za biologiju lokomocije, Sveučilište Kobe Gakuin, Kobe, Japan; i 28KNC Odjel za otkrivanje lijekova za nukleinsku kiselinu, Rehabilitacijski fakultet Sveučilišta Kobe Gakuin, Kobe, Kobe, Japan

Razumjeti genetiku osjetljivu na steroidenefrotiksindrom(SSNS), proveli smo istraživanje o pridruživanju na razini genoma na 987 bolesnika s SSNS-om u djetinjstvu i 3.206 zdravih i TNFSF15 (rs6478109, P [2.54E-8, ILI [0.72) regija koje su postigle značaj u cijelom genomu i replicirane su u korejskoj, južnoazijskoj i afričkoj populaciji. OR [1.88) i TNFSF15 (Pmeta [5.40E-11, OR [1.33) loci. Analiza alela rizika NPHS1 s glomerularnim nphs1 mRNA izrazom iste osobe otkrila je specifičnu ekspresiju alela sa znatno nižim izrazom transkripta izvedenog iz haplotipa rizika (Wilcox test p [9.3E-4). Budući da rijetke patogene varijante u NPHS1 uzrokuju kongenitalninefrotični sindromfinskog tipa (CNSF), ova studija pruža dodatne dokaze da varijacije duž spektra frekvencije alela u istom genu mogu uzrokovati ili pridonijeti i rijetkoj monogenoj bolesti (CNSF) i složenijoj, poligenskoj bolesti (SSNS).

Idiopatskinefrotični sindrom(INS) je najčešća kuglasta bolest u djece. Zabilježena je prevalencija INS-a gotovo 16 slučajeva na 100,000,1 Postoje značajne etničke razlike u učestalosti INS-a, stvarajući raspon od 2-7 slučajeva na 100,000 djece. Učestalost INS-a veća je među onima s azijskim podrijetlom u usporedbi s europskim podrijetlom.2 U Japanu je procijenjena učestalost INS-a 6.49 slučajeva na 100.000 djece.3 Otprilike 3% djece s osjetljivim na steroidenefrotični sindrom(SSNS) imaju obiteljsku anamnezu SSNS-a.4 Patogeneza INS-a još uvijek nije jasna, iako je više od 50 uzročnih pojedinačnih gena za steroide otporne na steroidenefrotični sindrompronađene su, a uzročne mutacije u tim genima identificirane su u otprilike 30% djece i mladih odraslih pacijenata s otpornim na steroidenefrotični sindrom.5,6 Nedavno je 6 gena povezanih s aktivnostima enzima za vezanje trifosfata sličnog Rho-u (GTPase) identificirano kao uzroci nefrotskog sindroma koji se može djelomično liječiti steroidima.7 MUTACIJE EMP2 identificirane su u SSNS-u kombinacijom analize povezanosti i sekvenciranja egzoma.8 Međutim, malo pacijenata sa SSNS-om ima mutaciju u gore navedenim genima, što ukazuje na to da bi alternativna genetska arhitektura mogla pokrenuti patogenezu za većinu pacijenata sa SSNS-om.9 Akutne infekcije i sekvenciranje egzoma.8 Međutim, malo pacijenata sa SSNS-om ima mutaciju u gore navedenim genima, što ukazuje na to da bi alternativna genetska arhitektura mogla pokrenuti patogenezu za većinu pacijenata sa SSNS-om.9 Akutne infekcije i sekvenciranje egzoma ubodi insekata dobro su poznati okidači početka i recidivanefrotični sindrom.10–13 Ovi nalazi sugeriraju da su genetski i okolišni čimbenici važni za osjetljivost na razvoj SSN-ova. Kako bi se razjasnili faktori genetske osjetljivosti SSNS-a u djece, provedene su 4 studije asocijacije na razini genoma (GWAS) u dobro karakteriziranim serijama kontrole slučaja. Regija HLA-DR/DQ pokazala je najznačajniju povezanost s bolestima u europskoj i japanskoj populaciji, 14–17 s 2 lokusa koji nisu HLA na 4q13,3 (PARM1) i 6q22,1 (CALHM6) također postižući značaj na razini genoma samo u europskom chidrenu.15,17 S obzirom na ograničene veličine uzoraka u tim studijama, potrebne su veće kohorte i međunarodne suradničke studije kako bi se utvrdili dodatni čimbenici osjetljivosti. U japanskoj populaciji proveli smo otkriće GWAS s najvećom veličinom uzorka do sada (987 pacijenata s SSNS-om u djetinjstvu u odnosu na 3206 kontrola), nakon čega je uslijedila međunarodna replikacija i transetnička meta-analiza (slika 1).

CISTANCHE LIJEČI BOLESTI BUBREGA

REZULTATI

Predmeta

Definicije INS-a prikazane su u dopunskoj tablici S1. U fazi otkrića regrutirano je 1018 japanskih pacijenata sa SSNS-om u djetinjstvu, a 987 slučajeva uključeno je u analizu pridruživanja nakon provedene kontrole kvalitete. Karakteristike 987 bolesnika prikazane su u Dopunskoj tablici S2. Omjer muškaraca i žena bio je 2,6:1. Srednja dob na početku bila je 4,0 godine (0,4 – 17,9 godina). Biopsija bubrega provedena je u 501 od 987 bolesnika (51%) (za bolest minimalnih promjena [N 1/4 470; 93,8%], žarišna segmentna glomeruloskleroza [N 1/4 16; 3,2%], difuzna mesangial proliferacija [N 1/4 14; 2,8%], i žarišna mesingalna proliferacija [N 1/4 1; 0,2%]). Ukupno je kao kontrole regrutirana 3331 zdrava odrasla Japanka.

Analiza pridruživanja na razini jednog nukleotida na razini genoma (SNP)

U fazi otkrića, 1018 slučajeva i 3331 zdrava kontrola genotipizirani su Japoničkim nizom. Imputacija cijelog genoma provedena je naknadno pomoću fazne referentne ploče zdravih Japanaca iz 2036. godine. Nakon čišćenja podataka (Dopunska slika S1A–E), za analize pridruživanja zadržano je 987 slučajeva i 3206 kontrola sa 6.834.340 autosomnih varijanti jednokleotida te kratkim umetcima i brisanjima. Snaga otkrića GWAS premašila je 80% za otkrivanje niskofrekventnih varijanti (manja frekvencija alela [MAF] >0,5%) s genotipskim relativnim rizikom >6,20 ili uobičajenih alela (MAF $ 5%) s relativnim rizikom >2,05 ili varijanti s učestalošću alela 1/4 50% koje daju relativni rizik >1,48 na značajnom pragu P vrijednosti od 5E–08 prema modelu aditiva (dopunska slika S2). Faktor inflacije, l, bio je 1.151 za sve testirane varijante. Nakon prilagodbe za spol i prve 4 glavne komponente (PC1–4), l je bio 1.048, što se smanjilo na 1.043 kada su isključene varijante u HLA regiji (Hg19: chr6: 29.691.116–33.054.976) (Dopunska slika S3A i B).

Najznačajnija asocijacija otkrivena je u regiji HLA- DR/DQ (rs6901541, P 1/4 2,80E–33, omjer koeficijenata [OR] 1/4 2,49, interval pouzdanosti od 95%: 2,15–2,89; Slike 2 i 3a). Signali u regiji NPHS1-KIRREL2 na 19q13.12 (rs56117924; P 1/4 4.94E–20, ILI 1/4 1.90, 95% međuval povjerenja: 1.66–2.18; Slika 3.b) i u regiji TNFSF15 na

Slika 1| Dijagram toka. Glavni obris studije asocijacije genoma otkrića (GWAS). Replikacija jedno-nukleotidnih polimorfizama kandidata izvan HLA s više populacija i transetničkom meta-analizom. 3Cités, francuska trogradska (Bordeaux, Dijon i Montpellier) kohorta; AFR, afrički; EUR, europski; ExAC, genom; GINS-J, Istraživački konzorcij za genetiku djetinjstvaNefrotični sindromu Japanu; ItSpa, talijanska i španjolska kohorta; KCHRD, korejski konzorcij nasljednih bubrežnih bolesti kod djece; MWPNC, Konzorcij za dječju nefrologiju srednjeg zapada; NEFROVIR, Djeca kohortna nefroza i virus; OR, omjer koeficijenata; Pmeta, P-vrijednost u metaanalizi; QC, kontrola kvalitete; SSNS, osjetljiv na steroidenefrotični sindrom.

CISTANCHE LIJEČI BOLESTI BUBREGA

9q32 (rs6478109, P 1/4 2.54E–08, OR 1/4 0.72, interval pouzdanosti od 95%: 0.64–0.81; Slika 3c) također je postignut značaj za cijeli genom (P)< 5e–08).="" a="" signal="" in="" the="" tnfrsf11a="" region="" on="" 18q21.33="" achieved="" marginal="" genome-wide="" signifi-="" cance="" (rs34213471,="" p="" ¼="" 7.68e–08,="" or="" ¼="" 1.38,="" 95%="" confidence="" interval:="" 1.23–="" 1.56;="" figure="" 3d;="" supplementary="" table="" s3).="" conditional="" analyses="" were="" performed="" in="" the="" novel="" non-hla="" regions.="" no="" snps="" showed="" independent="" significance="" after="" conditioning="" on="" the="" lead="" snp="" in="" each="" locus="" (supplementary="" figures="" s4–s6).="" nine="" snps="" were="" chosen="" for="" targeted="" replication="" and="" meta-analysis:="" in="" the="" nphs1-="" kirrel2="" region,="" the="" lead="" snp="" (rs56117924),="" 2="" potential="" functional="" snps="" in="" linkage="" disequilibrium="" with="" the="" lead="" snp="" (rs2073901="" and="" rs2285450),="" and="" 2="" snps="" in="" linkage="" disequilibrium="" with="" our="" lead="" snp="" with="" sufficient="" frequency="" in="" european="" populations="" (rs412175="" and="" rs404299)="" were="" selected="" (supplementary="" figure="" s7).="" in="" the="" tnfsf15="" region,="" in="" addition="" to="" the="" lead="" snp="" (rs6478109),="" rs4979462="" (r2="" ¼="" 0.55="" with="" rs6478109="" in="" the="" discovery="" japanese="" set)="" was="" selected="" because="" it="" has="" been="" associated="" with="" autoimmune="" diseases="" in="" previous="" reports.18,19="" in="" the="" tnfrsf11a="" region,="" the="" lead="" snp="" (rs34213471)="" and="" snp="" in="" linkage="" disequilibrium="" with="" the="" lead="" snp="" (rs8086340,="" r2="" ¼="" 0.42="" with="" rs34213471="" in="" the="" discovery="" japanese="" set)="" were="" selected.="" all="" candidate="" snps="" were="" common="" variants="" (maf="">5%) u japanskom stanovništvu (tablica 1.).

Replikacije i transetničke metaanalize SNP-ova kandidata u regijama koje nisu HLA

Replikacija 9 SNP-ova kandidata provedena je u više populacija, uključujući korejsku, južnoazijsku, afričku, euro-peansku, latinoameričku i magrebovsku (tablica 1)." Vrijednost P< 0.05/9="" ¼="" 5.55e–03="" was="" considered="" significant.="" the="" genome-="" wide="" significant="" signals="" in="" the="" nphs1–kirrel2="" region="" were="" replicated="" in="" korean="" (rs2285450,="" p="" ¼="" 1.32e–05,="" or="" ¼="" 1.98;="" rs412175,="" p="" ¼="" 3.55e–05,="" or="" ¼="" 1.91;="" rs2073901,="" p="" ¼="" 1.10e–="" 04,="" or="" ¼="" 2.09;="" rs56117924,="" p="" ¼="" 4.19e–04,="" or="" ¼="" 1.70;="" and="" rs404299,="" p="" ¼="" 4.99e–04,="" or="" ¼="" 1.88),="" south="" asian="" (midwest="" pediatric="" nephrology="" consortium="" [mwpnc];="" rs404299,="" p="" ¼="" 1.56e–="" 12,="" or="" ¼="" 2.95;="" rs2285450,="" p="" ¼="" 1.27e–="" 04,="" or="" ¼="" 3.31;="" rs2073901,="" p="" ¼="" 1.49e–04,="" or="" ¼="">

Slika 2| Manhattan zaplet u studiji asocijacije genoma otkrića. U fazi otkrića, 987 pacijenata s osjetljivim na steroide u djetinjstvunefrotični sindromi 3206 zdrave kontrole odraslih osoba sa 6,834,340 autosomnih varijanti jedno-nukleotida i umetanja i brisanja nakon imputacije cijelog genoma. P vrijednosti izračunate su pomoću logističke regresije i podešavanja za spol i glavne komponente 1–4.

rs412175, P 1/4 2.77E–04, OR 1/4 2.39) i afrički (MWPNC) skupovi podataka (rs56117924, P 1/4 3.20E–05, ILI 1/4 1.76). SNP-ovi kandidata u regiji TNFSF15 replicirani su na korejskom (rs6478109, P 1/4 1.09E–05, OR 1/4 0.65) i afričkim (MWPNC) skupovima podataka (rs4979462, P 1/4 1.36E–03, ILI 1/4 1.47). Pridruživanje u regiji TNFRSF11A replicirano je u južnoazijskim zemljama (MWPNC) (rs8086340, P 1/4 4.66E–05, OR 1/4 0.53). Niti jedan od 9 kandidata SNP-ova nije postigao statističku sig-nificance u europskim, latinoameričkim (MWPNC) ili afričkim ili magrebovskim (oba NEPHROVIR) kohortama nakon višestrukih ispravaka. Trebalo bi uzeti u obzir ograničenu snagu za otkrivanje umjerenih asocijacija u fazi replikacije (Dopunska tablica S4).

Transetničke metaanalize 9 SNP-ova, uključujući skupove uzoraka otkrića i replikacije, potvrdile su značajne asocijacije NPHS1-KIRREL2 (rs2285450, P-vrijednost u metaanalizi [Pmeta] 1/4 6,71E–28, ILI 1/4 1,88; rs2073901, Pmeta 1/4 1,03E–20, ILI 1/4 2,04) i TNFSF15 regija (rs4979462, Pmeta 1/4 5.40E– 11, OR 1/4 1.33), ali ne i TNFRSF11A locus (tablica 2.

Analiza temeljena na genima u fazi otkrića

U testu na bazi gena, 6,834,340 autosomnih varijanti mapirano je na 18,644 gena za kodiranje proteina. Sedamdeset i jedan gen postigao je značaj na razini genoma (P< 0.05/18,644="">

2.68E–06) (Dopunska slika S8; Sporedan

Tablica S5). NPHS1 (P-vrijednost u analizi temeljenoj na genima [Pgene] 1/4 6.29E– 18) i KIRREL2 (Pgene 1/4 7.79E– 14) pokazali su najznačajnije asocijacije na bolesti izvan HLA regije. U analizi skupa gena, glavni kompleks histokompatibilnosti kompleks klase II proteinski kompleks kompleksa (P-vrijednost modificirana Bonferronijevom metodom [P-Bonferroni] 1/4 1.22E–03, Beta 1/4 1.50), glavna aktivnost receptora histokompatibilnosti kompleksa klase II (P-Bonferroni 1/4 6.17E–03, Beta 1/4 1.61), svjetiljkasta strana membrane (P-Bonferroni 1/4 1.97E–02, Beta 1/4 0.75) i urođeni imunološki odgovor (P-Bonferroni 1/4 1.97E–02, Beta 1/4 0,17) značajno su povezane s bolešću (Dopunske tablice S6 i S7).

CISTANCHE LIJEČI BOLESTI BUBREGA

Post-GWAS analiza lokusa NPHS1-KIRREL2

S obzirom na to da je NPHS1 bio najznačajniji vrhunac nakon HLA regije, da NPHS1 i KIRREL2 imaju ključne uloge u biologiji podocita i da je NPHS1 jedan od najčešćih Mendeliananefrotični sindromgeni, usmjerili smo našu post-GWAS analizu na varijante rizika u ovom lokusu (19q13.12; 36.2–36.6 Mb). S obzirom na biološku blizinu DNA mRNA i dostupnost postojećih uparenih genomskih i biopsijskih transkriptomskih podataka o bubrezima dobivenih od sudionika u studiji Mreže za proučavanje nefrotskog sindroma (NEPUNE), 20,21 odlučili smo istražiti odnos između alela rizika u ovom lokusu i lokalne mRNA ekspresije.

Prvo smo testirali hipotezu da su ti rizični SNP-ovi promijenili ekspresiju obližnjih gena kao kvantitativni lokus za ekspresiju cis -a (eQTL). Međutim, nije bilo čvrstih dokaza da postoje značajni eQTL-ovi za NPHS1 ili KIRREL2 u bubregu ili drugim tkivima (Dopunska tablica S8). Također smo otkrili da je malo vjerojatno da su 2 sinonimne varijante (rs2285450, c.294 C>T; rs2073901, c.2223C>T) u NPHS1 utjecale na sekundarnu strukturu, koristeći RNAsnp Web Server.22 Zatim smo usmjerili pozornost na proučavanje utjecaja kromosoma 19, haplotipa rizika od pet SNP-a na transkripcijsku regulaciju NPHS1. Da bismo to učinili, usporedili smo NPHS1 izraz 4 sudionika NEPTUNE-a koji skrivaju cijeli haplotip rizika od 5 NPHS1 sa 183 sudionika bez punog rizika haplotipa. Četiri sudionika s haplotipom rizika nisu imala značajnu razliku u ekspresiji NPHS1 (Wilcoxon test P 1/4 0,39; Slika 4a). Bez dokaza da ovaj haplotip rizika sadrži eQTL za glomerularni NPHS1, pretpostavili smo da bi transkript NPHS1 izveden iz rizičnog haplotipa bio različito izražen u usporedbi s onim iz referentnog haplotipa (izraz specifičan za alele [ASE]), jer je opisano da je ASE povezan s osjetljivošću na bolesti, uključujući upalnu bolest crijeva, poremećaj iz spektra autizma, i poremećaji upotrebe alkohola.23–25 Koristili smo faznu i alelnu specifičnu ekspresiju iz RNA-seqa (phASER) kako bismo kvantificirali obilje haplotipa, a zatim kvantificirali "veličinu ASE- a" kao stupanj odstupanja od očekivanog omjera ekspresije 1:1 iz svakog kromosoma j0,5 – (haplotipa A/ ukupnog brojanja)j. U bolesnika s haplotipom rizika, haplotip A sadrži svih 5 varijanti rizika NPHS1; u bolesnika bez rizika haplotipa, haplotip A je nasumično odabran iz jednog od njihova 2 haplotipa. Pronađen je znatno niži izraztranskript NPHS1 iz haplotipa rizika (tablica 3.). Magnitude ASE-a u 4 rizična uzorka haplotipa bile su 0,14, 0,21, 0,22 i 0,22, dok je medijan ostalih 183 pacijenta bio 0,03 (interkvartilni raspon: 0,01–0,05, Wilcoxonov test na razliku u ASE-u, P 1/4 9.3E–4; Slika 4b).

Slika 3| Regionalne parcele lokusa sa značajem na razini genoma (P< 5e–08)="" or="" marginal="" genome-wide="" significance="" in="" the="" discovery="" stage.="" (a)="" the="" classical="" hla="" region="" on="" chromosome="" (chr)="" 6="" exhibited="" the="" most="" significant="" association="" (p="" ¼="" 2.80e–33).="" (b)="" candidate="" locus="" with="" genome-wide="" significance="" on="" chr="" 19="" (p="" ¼="" 4.94e–20).="">

Slika 3| (Nastavljeno) (c) Lokus kandidata sa značajem na razini genoma na chr 9 (P 1/4 2.54E–08). (d) Lokus kandidata s graničnim značenjem genoma na chr 18 (P 1/4 7.68E–08).

HLA fino mapiranje

Analiza udruženja HLA u ovoj studiji potvrdila je naše prethodne nalaze sa značajnijim P vrijednostima.16 Detalji HLA finog mapiranja prikazani su u dodatnim tablicama S9–S20 i Dopunskoj slici S9A-G). HLA-DRB1*08:02– DQB1*03:02 bio je najznačajniji haplotip osjetljivosti (ispravljen P-vrijednost [pc] 1/4 1.16E–22, ILI 1/4 3.38), sa značajnijom i jačom asocijacijom od HLA-DRB1*08:02 (Pc 1/4 2.60E–22, OR 1/4 2.66) ili HLA-DQB1*03:02 (Pc 1/4 2.59E– 10, ILI 1/4 1.71) samo. HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04 bio je najznačajniji zaštitni haplotip (Pc 1/4 1.63E– 16, OR 1/4 0.18). Jedna osoba u skupini slučajeva (1 od 870 1/4 0,11%) i 15 zdravih kontrola (15 od 2903 1/4 0,52%) bili su heterozigoti za osjetljivi haplotip (HLA-DRB1*08:02–DQB1*03:02) i zaštitni haplotip (HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04), što upućuje na dominantan učinak zaštitnog haplotipa nad osjetljivim haplotipom, iako razlika nije bila statistički značajna (P 1/4 0,14; Dopunska tablica S20).

CISTANCHE LIJEČI BOLESTI BUBREGA

Pls kliknite ovdje do drugog dijela