1. DIO: Kineska biljna medicina za liječenje epilepsije
Mar 02, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
UVOD
Epilepsija je česta i kronična neurološka bolest. Etiologije epilepsije definirane su kao strukturne, genetske, infektivne, metaboličke, imunološke i nepoznate, koje su predložene iz klasifikacijskog sustava Međunarodne lige protiv epilepsije 2017. (Scheffer i sur., 2017.). Učestalost i prevalencija epilepsije veće su u zemljama s niskim i srednjim dohotkom nego u zemljama s visokim dohotkom, pri čemu otprilike 80 posto pacijenata s epilepsijom živi u zemljama s niskim i srednjim dohotkom (Meyer et al., 2010.; Beghi, 2020.). ). Teret bolesti mogao bi se smanjiti poboljšanjem pristupa učinkovitom liječenju (Beghi, 2020.).
Patogeneza epilepsije je abnormalna električna pražnjenja koja potječu iz mozga uključujući hipokampalne, neokortikalne, kortiko-talamičke i mreže bazalnih ganglija (Moshe et al., 2015.). Iako uzroci epilepsije nisu potpuno jasni, neki mogući mehanizmi epilepsije predlažu se u mnogim studijama. Neurotransmiteri, sinapse, receptori, ionski kanali, upalni citokini, imunološki sustavi, glijalne stanice, oksidativni stres, apoptoza, mitohondrijska disfunkcija, mutacije gena, metabolizam glikogena i glukokortikoida uključeni su u patogenezu epilepsije (He et al., 2021.). Gama-aminomaslačna kiselina (GABA) je inhibitorni neurotransmiter, a glutamat je ekscitatorni. Između tri tipa GABA receptora, GABAa receptori kontroliraju priljev kloridnih iona, a GABAB receptori povećavaju izlazne struje kalija i smanjuju ulazak kalcija.
Aktivacija GABA receptora ima inhibitorni učinak na potencijal neuronske membrane. Glutamat djeluje na alfa-amino- 3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionat (AMPA) receptore, kainitne receptore i N-metil-D-aspartat (NMDA) receptore. Povećana aktivnost NMDA receptora čini Ca2 plus priljev. Napadi i oštećenja neurona mogu se pojaviti kada je neravnoteža inhibitorne i ekscitatorne neuralne aktivnosti. Nikotinski acetil kolinergički (nACh) receptori i 5-hidroksitriptaminski (5- HT) receptori također kontroliraju neuronsku ekscitabilnost i uključeni su u epilepsiju (Iha i sur., 2017.; Zhao i sur., 2018.). Geni SCN1A, SCN2A, SCN3A i SCN8A koji pojedinačno kodiraju naponske natrijeve kanale, odnosno NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 i Nav1.6, povezani su s ranim početkom epilepsije (Brunklaus et al., 2020.) . Ostale mutacije u ionskim kanalima, kao što su KCNMA1, KCNQ2, KCNT1, KCNQ3, CACNA1A, CLCN2 i HCN1- 4, utječu na transport kalija, kalcija, klorida i cikličkih nukleotida (He et al., 2021). Upala je uzrok i posljedica napadaja, postaje začarani krug i dovodi do razvoja i pogoršanja epilepsije (Vezzani i sur., 2011.). I infektivni i neinfektivni upalni odgovori dijele zajedničke imunološke putove i zatim doprinose epilepsiji (Vezzani i sur., 2016.). Oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija također mogu biti uzroci i rezultati genetskih i stečenih epilepsija oštećivanjem proteina, lipida, DNK, enzima i promjenom neuronske ekscitabilnosti (Pearson-Smith i Patel, 2017.). Oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija induciraju apoptozu i zatim dovode do smrti neurona (Mendez-Armenta et al., 2014.).
Terapije epilepsije uključuju lijekove protiv epilepsije, odgovarajuću operaciju i funkcionalnu kirurgiju, a lijekovi su glavna terapija. Trenutačno odobreni lijekovi protiv epilepsije uglavnom ciljaju na naponske ionske kanale kao što su natrijevi, kalijevi i kalcijevi kanali, kako bi modulirali električno aktiviranje neurona. Primjeri ove vrste lijekova su fenitoin, karbamazepin, valproat, retigabin, etosuksimid, zonisamid i tako dalje. Neki lijekovi kao što su benzodiazepini, barbiturati i tiagabin djeluju na GABA transportere i GABA receptore kako bi pojačali sinaptičku inhibiciju. Vigabatrin inhibira GABA transaminazu kako bi se smanjio metabolizam GABA. Neki lijekovi djeluju na ionotropne glutamatne receptore, kao što su perampanel i topiramat, djeluju na AMPA glutamatne receptore ili kainatne receptore, a felbamat inhibira NMDA receptore, kako bi suzbio sinaptičku ekscitaciju. Levetiracetam i brivaracetam vežu se za glikoprotein sinaptičkih vezikula 2A (SV2A) kako bi inhibirali oslobađanje glutamata (Wang i Chen, 2019.).
Zabilježeno je da brojni biljni lijekovi, poput Ginkgo bilobe i Huperzia serrata, imaju antiepileptičko ili prokonvulzivno djelovanje (Saxena i Nadkarni, 2011.; Sahranavard i sur., 2014.; Ekstein, 2015.; Kakooza-Mwesige, 2015.; Shaikh, 2015.; Xiao i sur., 2015.; Cai, 2017.; Wei i sur., 2017.; Manchishi, 2018.). Prvi lijek protiv epilepsije dobiven iz biljaka je kanabidiol, koji je 2018. odobrila Uprava za hranu i lijekove Sjedinjenih Država za liječenje Dravetovog sindroma i Lennox-Gastautovog sindroma (Samanta, 2019.). Kanabidiol je nepsihoaktivni agens kanabisa koji je naširoko proučavan i dokazao svoju učinkovitost i sigurnost. Bez obzira na to da mehanizmi njegovog antiepileptičkog učinka nisu u potpunosti poznati, veliki broj kliničkih ispitivanja otkrio je njegov potencijal za medicinsku upotrebu (Silvestro i sur., 2019.). Ali ovaj novi lijek protiv epilepsije skup je i manje dostupan u većini zemalja jer su legalizacija kanabisa i medicinski kanabis još uvijek kontroverzna pitanja.
Lijekovi protiv epilepsije imaju neke štetne učinke na kvalitetu života bolesnika. Najnoviji pregledni članak generalizirao je četiri izazova lijekova protiv epilepsije, uključujući opće nuspojave, psihološke izazove, društvene izazove i ekonomske izazove (Mutanana et al., 2020.). Štetni učinci antiepileptika uključuju teške psihijatrijske, kognitivne, bihevioralne, endokrine i dermatološke bolesti i disfunkcije (Ekstein, 2015.; Cai, 2017.; Chen B. et al., 2017.). Lijekovi mogu utjecati na uspješnost pacijentovih školskih obaveza, zadataka, posla i mogu spriječiti njihov brak i međuljudske odnose. Depresija i suicidalne ideje povezane su s povećanjem doze lijekova protiv epilepsije (Wen i sur., 2010.). Za osobe kojima je potrebno dugotrajno liječenje epilepsije, neki od njih odustaju od cjenovno nedostupnih i nedostupnih lijekova protiv epilepsije. Ti izazovi tjeraju pacijente da bježe od liječenja zapadnom medicinom, osobito u zemljama u razvoju. Inače, iako postoji mnogo novih lijekova protiv epilepsije koji su razvijeni u posljednjih 20 godina, oko jedne trećine pacijenata nema odgovarajuću kontrolu napadaja zbog farmakorezistencije (Wang i Chen, 2019.). Trenutno su prevencija epileptogeneze i liječenje komorbiditeta epilepsije, osim čisto simptomatske kontrole napadaja, preostali izazovi (Kobow i sur., 2012.; Terrone i sur., 2016.).
Prirodna medicina je pronašla manje nuspojava i dobru učinkovitost u liječenju epilepsije. Zabilježeni su mehanizmi prirodne medicine, uključujući regulaciju sinapsi, receptora i ionskih kanala, inhibiciju upale i regulaciju imunološkog sustava. Prirodna medicina također može ispraviti glijalne stanice, poboljšati disfunkciju mitohondrija i oksidativni stres te regulirati apoptozu (He et al., 2021.). Kineska biljna medicina (CHM) postala je popularna komplementarna i alternativna medicina. Trend traženja tradicionalne kineske medicine za liječenje uzrokovan je strahom pacijenata od nuspojava operacije ili zapadnjačkih lijekova (Ekstein, 2015.; Kakooza-Mwesige, 2015.). Tradicionalna biljna medicina također je jeftinija od glavne terapije i mogla bi biti pristupačnija pacijentima.
Kineska biljna medicina se tisućama godina koristi za liječenje napadaja i epilepsije. Tradicionalna kineska medicina temelji se na teoriji da lijekovi i hrana dolaze iz istih izvora. Stoga ljudi mogu konzumirati biljne lijekove u svakodnevnoj prehrani. Ova praksa je poznata kao medicinska dijetoterapija. Medicinska dijetoterapija koncept je kombiniranja prehrane i lijekova za liječenje bolesti putem prehrane (Wu i Liang, 2018.).
Učinkovitost CHM-a također je dokazana u nedavnim studijama. CHM je personalizirana medicina propisana na temelju konstitucijske teorije kineske medicine za održavanje zdravlja i liječenje bolesti (Li et al., 2019.). Stoga pojedinci mogu primiti različite biljne terapije za istu dijagnozu.
Cilj ovog pregleda je sažeti kliničku upotrebu i mehanizme antiepileptičke CHM te pružiti dokaze o učinkovitosti medicinske dijetoterapije, što zahtijeva daljnje istraživanje.
Tradicionalni lijekovi zaEpilepsija:Cistanche
MATERIJALI I METODE
Uobičajeni klinički korišteni CHM-ovi za liječenje epilepsije i napadaja pretraženi su i pregledani u PubMed i Cochrane Library. Različite kombinacije ključnih riječi uključivale su pojmove epilepsija, napadaj, antiepileptik, antikonvulziv,kineskibiljnilijek" "kineska biljka" i svaki od latinskih naziva, engleskih naziva i znanstvenih nazivabilje. Proces pretraživanja prikazan je na slici 1. Izvori ovih antiepileptičkih biljaka sažeti su u tablici 1 na temelju službene tajvanske biljne farmakopeje, treće izdanje (TajvanBiljniOdbor za 3. izdanje Farmakopeje, 2019.).
REZULTATI I RASPRAVA
Bilje
Gastrodia elata
Gastrodia elata široko je korištena tradicionalna kineska medicina za liječenje neuroloških poremećaja, poput glavobolje, nesanice i epilepsije (Zhan i sur., 2016.; Liu i sur., 2018.). G. elata ima antikonvulzivno, protuupalno, neuroprotektivno, antiapoptozno i antioksidativno djelovanje (Hsieh i sur., 2001.; Zhan i sur., 2016.; Liu i sur., 2018.). U štakorskom modelu epileptičkog napada izazvanog željeznim kloridom, vanililni alkohol, komponenta G. elata, potisnuo je napadaje i peroksidaciju lipida. Predtretman s 200 mg/kg ili 100 mg/kg vanilil alkohola značajno je smanjio broj mokrih mućkanja za pse. Skupina koja je primala vanililni alkohol od 200 mg/kg imala je znatno veći učinak suzbijanja peroksidacije lipida od skupine koja je primala 100 mg/kg vanililnog alkohola i fenitoina od 10 mg/kg (Hsieh et al., 2000.). U štakorskom modelu epilepsije izazvane kainskom kiselinom, G. elata može suzbiti epileptičke napade reguliranjem signalnog puta c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i ekspresije aktivatorskog proteina 1 (AP-1). I prije i naknadni tretman s G. elata modulirao je fosforilirani JNK i c-Jun protein. Međutim, uspoređujući prethodno i naknadno liječenje s G. elata, samo je prethodni tretman s G. elata promijenio razine proteina c-Fos, JNK proteina, fosforilirane kinaze regulirane izvanstaničnim signalom i proteina p38 (Hsieh et al., 2007. ).
Jedna komponenta G. elata, gastrodin, nije djelovao na ionotropne glutamatne receptore kako bi inhibirao napadaje uzrokovane receptorom N-metil-D-aspartata (NMDA), ali je postigao neuroprotektivne učinke sprječavanjem NMDA ekscitotoksičnosti koja je procijenjena na presjeku hipokampusa štakora (Wong et al., 2016). Liu i sur. pregledao je učinke Gastrodina i sažeo mehanizme Gastrodina uključujući modulaciju neurotransmitera, antioksidativno, protuupalno, inhibiciju aktivacije mikroglije, regulaciju mitohondrijske funkcije i regulaciju neurotrofina. Gastrodin ima sposobnost uravnotežiti aktivnost gama-aminomaslačne kiseline i glutamata (Liu et al., 2018). Gastrodin je također modulirao upalne odgovore povezane s mitogen-aktiviranom protein kinazom (MAPK) i inhibirao Nav1.6 natrijeve struje, smanjujući tako ozbiljnost napadaja što je dokazano mišjim modelom napadaja izazvanih pentilentetrazolom (PTZ) (Chen L. et al., 2017.; Shao i sur., 2017.). Studija je istraživala i uspoređivala farmakokinetiku slobodnog gastrodina, parishina i ekstrakta G. elata u štakora. Parishin i ekstrakt G. elata produžili su t]/2 u usporedbi sa slobodnim gastrodinom u plazmi štakora, to jest 3,09 ± 0,05 h, 7,52 ± 1,28 h i 1,13 ± 0,06 h, što ukazuje da Parish in i ekstrakt G. elata imaju dulje djelovanje trajanja od slobodnog gastrodina (Tang i sur., 2015.). Matias i sur. (2016.) pregledali su različite sastojke G. elata koji se odnose na antikonvulzivno djelovanje, uključujući ekstrakte rizoma G. elata, gastrodin, 4-hidroksibenzil alkohol, 4-hidroksibenzaldehid i analoge, vanilin i vanilil alkohol.
Istraživanje iz 2020. otkrilo je interakcije biljaka i lijekova između G. elata i karbamazepina (CBZ). G. elata smanjila je autoindukciju CBZ-a i povećala koncentraciju CBZ-a u plazmi (Yip i sur., 2020.). Ove studije otkrile su vrijednosti G. elata kao antikonvulzivnog lijeka ili adjuvantne terapije. Međutim, liječnici bi trebali pažljivo razmotriti dozu lijeka i nuspojave, kao što su osip svrbež i slab apetit, uzrokovane interakcijom biljke i lijeka (Yip i sur., 2020.).
Uncaria rhynchophylla
Uncaria rhynchophylla (UR) i G. elata obično se koriste u kombinaciji za liječenje konvulzivnog poremećaja (Hsieh i sur., 1999.). Smatraju se biljnim parovima. U modelu štakora tretiranog kainskom kiselinom, UR ima antikonvulzivnu aktivnost i aktivnost hvatanja slobodnih radikala te može imati sinergistički učinak u kombinaciji s G. elata koji odgađa početak trešenja mokrih pasa, što je 63 minute u usporedbi s 27 minuta u kontrolnoj skupini , dok 40 min u skupini G. elata (Hsieh i sur., 1999.). Rinhofilin je komponenta UR-a koja može liječiti nedovoljnu ekspresiju faktora inhibicije migracije makrofaga (MIF) i ciklofilina A u frontalnom korteksu i hipokampusu kod štakora epilepsije izazvanih kainskom kiselinom. Pokazalo je da se UR skupina povećala 3.1-puta MIF i 2.08-puta ciklofilin A, dok je skupina rinhofilina povećala 2.75-puta MIF i 1.83-puta ciklofilin A u frontalni korteks; Grupa UR povećala se 1.57-put MIF i 1.35-put ciklofilin A dok je grupa rinhofilina povećala 1.69-put MIF i 1.26-put ciklofilin A u hipokampusu , koji su uspoređeni s kontrolnom skupinom (Lo i sur., 2010.). Studije su izvijestile da rinhofilin može smanjiti epileptičke napadaje, model napadaja štakora izazvan kainskom kiselinom pokazao je da rinhofilin može inicirati fosforilaciju c-Jun aminoterminalne kinaze (JNKp) u signalnim putovima MAPK (Hsu et al., 2013.) kao i u pilokarpinu -inducirani status epilepticus štakorski model epilepsije temporalnog režnja pokazao je da može inhibirati Nav1.6 perzistentne natrijeve struje (INaP) i NMDA receptorske struje (Shao et al., 2016.). U štakora s epileptičkim napadajima izazvanim kainskom kiselinom, UR ima neuroprotektivne učinke smanjenjem ekspresije glijalnog fibrilarnog kiselog proteina i S100B proteina i inhibicijom receptora za uznapredovale krajnje proizvode glikacije, ne uključujući GABAA i prolazne receptorske potencijalne vaniloidne podtip 1 (TRPV1) receptore. Također je dokazano da UR smanjuje nicanje vlakana mahovine i proliferaciju astrocita te sprječava smrt hipokampalnog neurona, posebno u područjima CA1 i CA3 (Lin i Hsieh, 2011.; Liu i sur., 2012.; Tang i sur., 2017.). Nadalje, UR regulira signalne putove receptora nalik cestarini i neurotrofina i inhibira ekspresiju interleukina
Acori tatarinowii
Acori tatarinowii je vrsta vodene biljke koja se obično koristi za liječenje neuroloških, kardiovaskularnih, respiratornih i gastrointestinalnih bolesti. Uvarak A. tatarinowii i njegovo hlapljivo ulje dokazano smanjuju napade napadaja u modelu maksimalnog elektrošoka (MES). Uvarak A. tatarinowii smanjio je učestalost konvulzija kod štakora s napadajima izazvanim PTZ-om sa 100 posto (kontrolna skupina s normalnom fiziološkom otopinom) na 67 posto (doza 10 g/kg uvarka), dok je 33 posto u skupini koja je primala natrijev valproat. Hlapljivo ulje A. tatarinowii nije moglo smanjiti stopu konvulzija, ali je moglo smanjiti stopu smrtnosti štakora s napadajima izazvanim pentilentetrazolom s 92 posto (kontrolna skupina s normalnom fiziološkom otopinom) na 40 posto (liječeno dozom od 1,25 g/kg hlapljivog ulja) (Liao et. al., 2005). Glavni sastojak A. tatarinowii, a-asarone, modulira GABAA receptore, pojačava toničnu GABAergičku inhibiciju i potiskuje ekscitabilnost CA1 hipokampalnih piramidalnih neurona u PTZ i kainat modelima miša (Huang et al., 2013.). a-asaron i p-asaron povećavaju ekspresiju neurotrofnih čimbenika, uključujući čimbenik rasta živaca (NGF), BDNF i neurotrofni čimbenik izveden iz glije (GDNF), u uzgojenim astrocitima štakora. Ekspresija se djelomično aktivira pokretanjem signalnog puta ovisne o cAMP protein kinazi (PKA) (Lam et al., 2019.). U MES testu i napadajima izazvanim PTZ-om na modelima miševa, eudesmin ekstrahiran iz A. tatarinowii može povećati GABA dok smanjuje razinu glutamata. Nadalje, eudesmin pojačava ekspresiju GABAA i glutamat dekarboksilaze 65 (GAD65) i modulira kaspazu-3 i Bcl-2, a obje su povezane s apoptozom neurona (Liu et al., 2015.).
Paeonia lactiflora
Paeonia lactiflora može suzbiti povećanje c-Fos proteina i povećati ekspresiju transtiretina i fosfoglicerat mutaze 1 u mozgu miša tretiranom kobaltom, čime se postiže neuroprotektivni učinak na cerebralne neurone (Kajiwara et al., 2008). Paeoniflorin je glavna aktivna komponenta P. lactiflora. U modelu napadaja nezrelih štakora izazvanog hipertermijom, paeniflorin potiskuje povećanje intracelularnog Ca2 plus izazvanog glutamatom, što je povezano s aktivacijom metabotropnog glutamatnog receptora 5 (mGluR5). Antikonvulzivni učinak paeoniflorina nije povezan s otpuštanjem GABA, regulacijom a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA) ili regulacijom NMDA receptora. Bilo bi mogućebiljnilijek za liječenje febrilnih napadaja u djece (Hino i sur., 2012.). Shosaiko-to-go-keishika-shyakuyaku-to je japanski Kampo lijek, a samo je Paeoniae radix, glavna komponenta formule, imao značajan učinak inhibicije promjena spektra snage EEG-a izazvanih PTZ-om (Sugaya et al., 1988.)
Bupleurum chinense
Bupleurum chinense ima različite funkcije, uključujući hepatoprotektivne, antitumorske, antioksidativne, antidepresivne, protuupalne i antikonvulzivne učinke (Jiang et al., 2020). Saikosaponin an izoliran iz B. chinense pokazao je antikonvulzivne i neuroprotektivne učinke inhibicijom struje NMDA receptora, INap i ciljnog signalnog puta rapamicina (mTOR) kod sisavaca i povećanjem Kv4.2-posredovanih A-tipa naponski upravljanih kalijevih struja ( Kv42-posredovana IA) što je dokazano modelima štakora (Yu i sur., 2012; Ye i sur., 2016; Hong i sur., 2018). Saikosaponin može smanjiti težinu i trajanje napadaja te produžiti latenciju napadaja u štakora izazvanih PTZ-om (Ye i sur., 2016.). Neke formule kineske medicine sadrže B. chinense, kao što je "Saiko-Keishi-To (Chai-Hu-Gui-Zhi-Tang)" i modificirana formula "Chaihu-Longu-Muli-Tang" za koje se izvješćuje da djeluju antikonvulzivno i antioksidativno djelovanje (Sugaya i sur., 1985, 1988; Wu i sur., 2002). Održavanje distribucije kalcija i stanje vezanja kalcija prikazano je u neuronima puža visoko osjetljivim na PTZ inkubiranim u Saiko-keishi-to, i pokazalo je da Saiko-keishi-to ima inhibitorni učinak na pomak kalcija i promjenu stanja vezanja (Sugaya et al. ., 1985). U otvorenoj dodatnoj studiji provedena je modificirana formula Chaihu-Longu-Muli-Tang za 20 pacijenata s otpornom epilepsijom i 20 pacijenata s benignom epilepsijom tijekom 4 mjeseca, a formula je smanjila učestalost napadaja u otpornih epileptičara sa 13,4 土 3,4 na 10,7 土 2,5 mjesečno (p -vrijednost je bila 0,084) što se može pripisati antioksidativnim učincima sa smanjenjem serumskog malondialdehida i bakar-cink superoksid dismutaze (p < 0,05),="" dok="" nema="" statistički="" značajnih="" promjena="" u="" bolesnika="" s="" benignom="" epilepsijom,="" jer="" samo="" skupina="" refraktorne="" epilepsije="" ima="" značajnu="" varijaciju="" peroksidacije="" lipida="" u="" usporedbi="" sa="" zdravom="" kontrolnom="" skupinom="" iste="" dobi="" (wu="" i="" sur.,="">
Ziziphus jujuba
Ziziphus jujuba obično se koristi za liječenje nesanice u tradicionalnoj kineskoj medicini. Studija dizajnirana s MES modelom i PTZ modelom štakora pokazala je da Z. jujuba postiže antikonvulzivne učinke povećanjem aktivnosti acetilkolinesteraze (AChE) i butirilkolinesteraze (BChE) i latencije miokloničkih trzaja, čime se sprječavaju napadi napadaja (Pahuja et al., 2011). Dodatna uporaba hidroalkoholnog ekstrakta Z. jujube može pojačati antikonvulzivne učinke fenitoina i fenobarbitona, ali ne i karbamazepina, što je procijenjeno u štakora s napadajima izazvanim MES-om (Pahuja i sur., 2012.).
PinelHa ternata
Pineilia ternata najviše se koristi za liječenje bolesti dišnog i gastrointestinalnog sustava. Komponenta P. ternate, ukupni alkaloidi pinellije, uključeni su u modulaciju GABAergičkih sustava povećanjem ekspresije GABA i GAD65, smanjenjem GABA transportera-1 (GAT-1) i GABA transaminaze (GABA -T) ekspresija i regulacija GABAa receptora a5, 8, a4 i y2 podjedinica u formaciji hipokampusa. Istraživanja 2020. pokazala su da ukupni alkaloidi pinelije (PTA) mogu imati antiepileptogene učinke koji smanjuju pojavu spontanih ponovljenih napadaja kod štakora s epilepsijom izazvanih pilokarpinom, a skupina PTA 800 mg/kg ima najnižu učestalost spontanih ponovljenih napadaja u usporedbi s PTA 400 mg /kg skupina i skupina s topiramatom 60 mg/kg (Deng i sur., 2020.).
Paeonia suffruticosa
Paeonol se ekstrahira iz kore korijena stabala božura i obično se koristi za aktiviranje cirkulacije krvi. Studija u 2019 osmišljena je s pet skupina štakora s napadajima izazvanim PTZ-om, a to su normalna kontrolna skupina, skupina s epilepsijom, skupina liječena niskom dozom paeonola, skupina liječena srednjom dozom paeonola, i skupina liječena visokom dozom paeonola koja je prva istraživala antikonvulzivni učinak paeonola (Liu et al., 2019). Utvrđeno je da Paeonol smanjuje težinu i trajanje napadaja i povećava latenciju napadaja. Nadalje, štiti hipokampalne neurone od oštećenja smanjujući oksidativni stres i inhibirajući apoptozu u CA1 područjima dok inhibira ekspresiju proapoptotičkog faktora cijepane kaspaze{{10}}. Intenzitet napadaja ocijenjen je kao stupanj 0, bez odgovora; stadij 1, pokreti lica i trzanje ušiju i brkova; stadij 2, mioklonske konvulzije bez podizanja; stadij 3, mioklonske konvulzije s podizanjem; stadij 4, toničko-kloničke konvulzije; stadij 5, generalizirani toničko-klonički napadaji s gubitkom posturalne kontrole; i stadij 6, smrt. Skupina liječena visokom dozom paeonola (60 mg/kg) smanjila je stupanj napadaja na 2,17 土 0,41 u usporedbi sa grupom epilepsije izazvane PTZ-om 4,67 土 0,52 (Liu et al., 2019).
Stephania tetrandra
Tetrandrin je naponski blokator Ca2 plus kanala izoliran iz S. tetrandra. Studija je objavila da tetrandrin regulira apoptozu i štiti moždane stanice povećavajući ekspresiju Bcl-2 i smanjujući ekspresiju Bax. A tetrandrin bi mogao umanjiti simptome ustezanja kao što je gubitak tjelesne težine izazvan ovisnošću o fenobarbitalu, što je dokazano modelom štakora bez fenobarbitala (Han et al., 2015.).
Druge studije na stanicama rezistencije na više lijekova i modelu napadaja štakora izazvanih PTZ-om otkrile su da tetrandrin može smanjiti rezistenciju na antiepileptike fenitoina i valproata smanjenjem ekspresije proteina P-glikoproteina (P-gp) otpornog na više lijekova na mRNA i razinama proteina u korteksa i hipokampusa, povećavajući učinkovitost antiepileptika. Ozbiljnost napadaja procijenjena Racineovim standardima kao stupanj IV i V bila je smanjena u štakora otpornih na epilepsiju koji su liječeni tetrandrinom (Chen et al., 2015.).
Cistanche deserticola
Cistanche deserticolaje vrsta pustinjske biljke koja raste u Kini. Ehinakozid je spojCistanche deserticola. Prethodno tretirani 10 ili 50 mg/kg ehinakozida tijekom 30 minuta kod napadaja izazvanih kainskom kiselinom štakori mogu poboljšati preživljavanje njihovih neurona i spriječiti epilepsiju inhibicijom ekscitotoksičnosti glutamata i autofagije, suzbijanjem upale i aktiviranjem protein kinaze B (Akt)/glikogen sintaze kinaze (GSK ) 3& signalizacija. Stoga je značajno povećao latenciju napadaja za više od 1 h i smanjio težinu napadaja (Lu et al., 2018a). 4-aminopiridin (4-AP)-inducirana epileptiformna aktivnost s in vitro studijom modela hipokampalnih neurona štakora pokazala je da je ehinakozid smanjio spontano otpuštanje glutamata, učestalost, ali ne i amplitudu spontanih ekscitatornih postsinaptičkih struja, i kontinuirano ponavljajuće aktiviranje akcijskih potencijala u hipokampalnim CA3 piramidalnim neuronima (Lu et al., 2018b).
Cistanche deserticola
Gljiva
Ganoderma lucidum
U folkloru se Ganoderma smatra tajanstvenim, čarobnim i dragocjenim kineskim lijekom. Pregled iz 2019. objavio je da su Ganoderme koje se najčešće koriste G. lucidum, G. applanatum, G. sinense, G. tsugae, G. capense i G. boinense (Zhao et al., 2019.). Međutim, G. lucidum je tradicionalna i najpoznatija vrsta Ganoderme.
U studiji su prikupljeni i uzgojeni primarni hipokampalni neuroni štakora, a zatim je uspostavljen model hipokampalnog neurona epileptiformnog pražnjenja. Studija je pokazala da polisaharidi G. lucidum mogu inhibirati nakupljanje Ca2 plus u neuronima hipokampusa i stimulirati Ca2 plus /kalmodulin-ovisnu protein kinazu II a (CaMK II a) ekspresiju, čime se smanjuje neuronska ekscitabilnost (Wang et al., 2014). U modelu hipokampalnog neurona epileptiformnog pražnjenja, spore G. lucidum inhibiraju ekspresiju N-kadherina, koji je povezan s klijanjem vlakana mahovine i sinaptičkom rekonstrukcijom, potiskujući tako neuralni krug formiran klijanjem vlakana mahovine. N-kadherin također potiče ekspresiju neurotrofina (NT)- 4, koja je povezana s preživljavanjem neurona, inhibicijom apoptoze i sinaptičkom plastičnošću, te tako štiti hipokampalne neurone (Wang i sur., 2013.). Ganoderična kiselina je primarna komponenta spora G. lucidum. U drugom modelu hipokampalnog neurona s epileptiformnim pražnjenjem, ganoderična kiselina sprječava apoptozu hipokampalnih neurona i pojačava ekspresiju BDNF-a i prolaznog receptorskog potencijala canonical 3 (TRPC3), koji je uključen u plastičnost neurona i sinaptičku rekonstrukciju, inhibira nicanje vlakana mahovine i pomaže u oporavak oštećenih neurona (Yang i sur., 2016.).
Retrospektivna studija 2018. uključila je 18 pacijenata s epilepsijom koji su liječeni terapijom prahom spora G. lucidum tri puta dnevno tijekom 8 tjedana. Studija je otkrila da je prašak smanjio tjednu učestalost napadaja i ozbiljnost svake epizode napadaja (Wang et al., 2018.). Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdila njegova učinkovitost u liječenju ljudske epilepsije.
Životinje
Buthus martensii
Iako škorpioni imaju različite razine toksičnosti, oni su glavna namirnica tradicionalne azijske ulične hrane i ljekovitih vina od davnina. Škorpioni se obično koriste za liječenje neuroloških i mišićno-koštanih bolesti, poput moždanog udara, glavobolje, napadaja i bolova u zglobovima. B. martensii je najzastupljenija vrsta azijskog škorpiona i naširoko se koristi u kineskoj medicini od kineske dinastije Song. Antiepilepsijski peptidi (AEP) su bioaktivni polipeptidi ekstrahirani iz njihova otrova. AEP može lako prijeći krvno-moždanu barijeru zbog svoje niske molekularne težine (8,3 kDa) i pokazuje antikonvulzivne učinke vezanjem na sinaptosomski povezane proteine (SNAP)-25 i NMDA (Wang et al., 2009.) . Studija je pokazala da AEP može kontrolirati neuronsku ekscitabilnost selektivnim modificiranjem naponskih natrijevih kanala u primarnim kortikalnim neuronima uzgojenim iz miševa. AEP posebno inhibira Navl.6 struje u stanicama bubrega ljudskog embrija (HEK)-293, potiskujući tako akcijske potencijale u neuronima
Bombyx mori
Svilene bube i njihove kukuljice jestive su i bogate proteinima. Infekcija svilenih buba B. mori gljivicom Beauveria bassiana ubija i suši tijelo svilenih buba. Ove zaražene svilene bube koriste se kao tradicionalna kineska medicina s prijavljenim antikonvulzivnim, antikoagulacijskim, antitumorskim, antioksidativnim, antibakterijskim, antifungalnim, antivirusnim, hipoglikemijskim i imunomodulatornim učincima (Hu et al., 2017., 2019.). Istraženi su antikonvulzivni, hipnotički i neurotrofni učinci nekih spojeva malih molekula, kao što su beauvericin i amonijev oksalat (Hu et al., 2017.). Nekoliko studija koje su uključivale životinjske modele istraživalo je makromolekularne spojeve B. Morija, koji prethodno nisu bili istraženi. Utvrđeno je da ekstrakti bogati proteinima iz B. mori djeluju uglavnom na CA1 regiju hipokampusa i smanjuju stope napadaja u miševa s napadajima izazvanim MES-om i povećavaju latenciju napadaja i smrti u miševa s napadajima izazvanim PTZ-om (Hu et al., 2019.). Ekstrakti štite neurone od oksidativnog oštećenja i stanične apoptoze reguliranjem signalnih putova fosfoinozitid 3- kinaze (PI3K)/Akt u H2O2-stimuliranim PC12 stanicama (stanice feokromocitoma štakora) in vitro (Hu et al., 2019). Ekstrakti također postižu neuroprotektivne učinke smanjenjem IL-1g,IL-4 i faktora nekroze tumora (TNF)-a, povećanjem 5-HT i GABA i smanjenjem unutarstaničnih razina Ca2 plus, sprječavanje neuronske signalizacije, što je istraženo na NGF-induciranim PC12 stanicama oštećenim glutamatom (He et al., 2020.).
Cryptotympana atrata
Cryptotympana atrata, cicada exuviae, često je korištena tradicionalna kineska biljka za dermatološke, oftalmološke, otorinolaringološke i neurološke bolesti. C. atrata se može kuhati kao kaša i juha ili napraviti čaj za terapiju medicinske dijete. U studiji konvulzija izazvanih lijekovima (PTZ, pikrotoksin ili strihnin) na štakorskom modelu, ekstrakti C. atrata imali su antikonvulzivne, sedativne i hipotermijske učinke; vodeni ekstrakti bili su učinkovitiji od etanolnih ekstrakata (Hsieh i sur., 1991.).
Stoga kinesko bilje (biljke, gljive i životinje) ima protuupalno, antioksidativno i neuroprotektivno djelovanje djelovanjem na GABA, NMDA i natrijeve kanale, među ostalima. Sažeti mogući mehanizmi prikazani su u tablici 1. Ti su učinci korisni u liječenju epileptičkih napadaja. Međutim, nedostaju randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana klinička ispitivanja koja bi potvrdila antiepileptičke učinke i učinkovitost u liječenju epilepsije.
Cistanche deserticola liječenjeEpilepsija
Primjene za ljude temeljene na dokazima
Kako bismo istražili dokaze i pouzdanost primjene kineske medicine na ljudima, prikupljamo i pregledavamo klinička ispitivanja na ljudima. Objavljene su četiri kliničke studije na ljudima koje liječe epilepsiju kineskom medicinom. Tri su studije istraživale spojeve kineske medicine, a jedna se studija usredotočila na jedinstvenu biljku. Tablica 2 opisuje detalje tih studija.
Saiko-ka-ryukotsu-borei-to (Chaihu-Longu-Muli-Tang) u kombinaciji s Gastrodia elata i Uncaria rhynchophylla imao je antioksidativne učinke smanjujući učestalost napadaja u bolesnika s refraktornom epilepsijom sa 13,4 土 3,4 na 10,7 土 2,5 svaki mjesec (Wu et al. ., 2002). Neka vrsta kapsule protiv epilepsije, sastavljene od Acorus tatarinowii, ArisaemA cum Bile, Gastrodia elata, Pseudostellaria heterophylla, Poria cocos, Citrus reticulata, Pinellia ternata, Aquilaria Sinensis i Citrus aurantium, pomogla je u kontroli električnog pražnjenja mozga i poboljšala znakovi epileptičkog električnog pražnjenja prikazani elektroencefalografijom. Učinkovito je smanjio učestalost epilepsije i trajanje napada za različite tipove epilepsije, uključujući infantilni spazam, autonomni, složeni parcijalni, holotonično-klonički, odsutnost, lokalizirani Rolandic, psihomotorni, mioklonus i neodređeni tip. Ukupna efektivna stopa i stopa oporavka intervencijske skupine su 83,33 i 54,3 posto, u odnosu na 51,88 odnosno 38,4 posto u kontrolnoj skupini (Ma et al., 2003.). Dianxianning Pian proizvodi tvornica kineskih lijekova u Kini. Pilula sadrži Valerianu jatamansi, Acorus tatarinowii, Uncaria rhynchophylla, Pharbitis nil, Euphorbia lathyris, Valerianu officinalis i Nardostachys Chinensis te može kontrolirati učestalost i težinu refraktorne epilepsije kao dodatnu terapiju. Prosječna stopa napadaja smanjila se za 37,84 posto u intervencijskoj skupini, dok za 13,18 posto u kontrolnoj skupini, a učestalost epilepsije postupno se smanjivala s produljenjem vremena liječenja (He et al., 2011.).
Studija u 2018 istraživala je učinkovitost praha spora Ganoderme Lucidum za liječenje pacijenata s epilepsijom. Biljni prah mogao je smanjiti prosječnu tjednu učestalost napadaja s 3,1 ± 0,8 na 2,4 ± 1,2, ali nije pokazao značajne razlike u trajanju epilepsije i kvaliteti života. Najčešća nuspojava je mučnina, druga je nelagoda u želucu, zatim redom povraćanje, vrtoglavica, suha usta, proljev, grlobolja i epistaksa (Wang i sur., 2018.).
INTERAKCIJA BILJKE I LIJEKOVA
Kombinirana terapija antiepilepticima i ljekovitim biljem danas je sve popularnija i prihvatljivija. Jedna od poteškoća u potvrđivanju interakcije biljke i lijeka je zbog složenih sastojaka jedne biljke ili zbog toga što postoji mnogo biljaka u formuli kineske medicine. Zabilježeno je da neke prirodne biljke stupaju u interakciju s lijekovima protiv epilepsije, a zatim pojačavaju antikonvulzivne učinke. Malo je studija koje su istraživale interakcije biljnih lijekova i moguće mehanizme (Pearl i sur., 2011.; He i sur., 2021.). U modelu napadaja kod miševa izazvanih PTZ-om, Nobiletin i Clonazepam smanjuju težinu napadaja reguliranjem ravnoteže glutamata i GABA, moduliranjem GABAa i GAD 65, inhibicijom apoptoze, inhibicijom BDNF-TrkB signalnog puta i aktiviranjem PI3K/Akt signalnog puta (Yang i sur., 2018). Kombinacija naringina i fenitoina kod štakora izazvanih PTZ-om mogla bi značajno smanjiti rezultate napadaja, povisiti GABA i dopamin, smanjiti glutamat protiv oksidacije i zaštititi neurone kod štakora izazvanih PTZ-om (Phani et al., 2018.). Umbeliferon u kombinaciji s fenobarbitalom ili valproatom podiže prag elektrokonvulzija i pojačava antikonvulzivnu učinkovitost u modelu napadaja izazvanih MES-om (Zagaja i sur., 2015.). U oralnom CBZ modelu štakora, sinapinska kiselina inhibira jetreni citokrom P450 3A2, 2C11, a intestinalni P-glikoprotein zatim povećava apsorpciju CBZ (Raish et al., 2019.).
Te su studije izvijestile da prirodni lijekovi, od kojih su većina biljke i biljke, mogu poboljšati učinkovitost lijekova protiv epilepsije. Kineska medicina je u nekim istraživanjima pokazala pozitivan učinak u kombiniranoj terapiji sa zapadnom medicinom o čemu govori i ovaj pregledni članak. Postoje rijetke studije koje istražuju štetne učinke kombinirane terapije. Još uvijek je potrebno više dobro osmišljenih studija za istraživanje interakcija između biljaka i lijekova kineske medicine u kombinaciji s lijekovima protiv epilepsije zbog nedovoljno dokaza. Pacijenti koji koriste bilje kao adjuvantnu terapiju trebaju obavijestiti svoje liječnike kako bi spriječili nuspojave ili komplikacije koje mogu izazvati potencijalne interakcije bilja i lijekova.
OGRANIČENJA
Pregledali smo kinesku medicinu koja se uglavnom koristi u kliničkom liječenju epilepsije, ali druge potencijalne biljke možda nećemo pregledati zbog manje ispitanih referenci. Za neke prirodne lijekove, uključujući kinesku medicinu, nedostaje velika količina dokaza koji bi potvrdili antiepileptičke učinke. Osim toga, većina studija istraživala je učinkovitost i mehanizme kineske medicine u liječenju epilepsije, ali su manje spominjale njezine nuspojave. Još uvijek nedostaju istraživači koji bi svoje napore posvetili interakciji između biljaka i lijekova i nuspojavama kineske medicine. Pretražujući baze podataka, otkrili smo da postoje veliki dijelovi staničnih i životinjskih modela u proučavanju antiepileptičkog učinka kineske medicine, ali klinička ispitivanja na ljudima izuzetno su manjkava. Za sigurnost i učinkovitost kineske medicine i prirodnih lijekova u praksi utemeljenoj na dokazima, hitno su potrebna daljnja dobro osmišljena randomizirana kontrolirana ispitivanja.
ZAKLJUČAK
Antikonvulzivne biljke koje se koriste u kliničkim uvjetima za liječenje epilepsije i napadaja raspravljaju se u ovom članku i njihovim mogućim antiepileptičkim mehanizmima, uključujući protuupalno djelovanje, antioksidaciju, pojačanje GABAergičkog učinka, modulaciju NMDA receptora i natrijeva kanala te neuroprotekciju.
Dobrobit cistanche deserticola
REFERENCE
Beghi, E. (2020). Epidemiologija epilepsije. Neuroepidemiologija 54, 185-191. DOI: 10.1159/000503831
Brunklaus, A., Du, J., Steckler, F., Ghanty, II, Johannesen, KM, i Fenger, CD (2020.). Biološki koncepti u epilepsijama humanog natrijevog kanala i njihova važnost u kliničkoj praksi. Epilepsija 61, 387-399. DOI: 10.1111/epi. 16438
Cai, L. (2017). Tradicionalnu kinesku biljnu medicinu za liječenje epilepsije treba primjenjivati prema vrsti napadaja i epileptičkom sindromu. Zdravlje 9, 1211-1222. DOI: 10.4236/health.2017.98087
Chang, CK i Lin, MT (2001). DL-tetrahidropalmatin može djelovati putem inhibicije amigdaloidnog otpuštanja dopamina kako bi spriječio epileptični napad kod štakora. Neurosci. Lett. 307, 163-166. DOI: 10.1016/s0304-3940(01)01962-0 opisano. Iako su zabilježeni neki antikonvulzivni učinci ljekovitog bilja, ostaje pitanje prikladnog vremena liječenja, doziranja ljekovitog bilja i dugoročnih učinaka nakon intervencije. Nedostaje veća veličina uzorka, visokokvalitetna randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja i odgovarajući eksperimentalni dokazi koji bi potvrdili njihove antiepileptičke učinke. Stoga je potrebno dodatno proučavanje.
Kineska medicina je holistička i može se personalizirati za pojedine pacijente na temelju njihovih simptoma. Medicinska dijetoterapija tradicionalnom kineskom medicinom proširila se diljem svijeta. Biljna medicina se u nekim zemljama, posebno na istoku, koristi kao pomoćna terapija ili glavna terapija. Budući pravci primjene biljne medicine
Chen, B., Choi, H., Hirsch, LJ, Katz, A., Legge, A., Buchsbaum, R., et al. (2017). Psihijatrijske i bihevioralne nuspojave antiepileptika u odraslih s epilepsijom. Ponašanje epilepsije. 76, 24-31. DOI: 10.1016/j.yebeh.2017.08.039
Chen, L., Liu, X., Wang, H., i Qu, M. (2017.). Gastrodin ublažava napadaje izazvane pentilentetrazolom moduliranjem upalnih odgovora povezanih s protein kinazom aktiviranih mitogenom kod miševa. Neurosci. Bik. 33, 264-272. DOI: 10.1007/s12264- 016- 0084- z
Chen, Y., Xiao, X., Wang, C., Jiang, H., Hong, Z., i Xu, G. (2015.). Povoljan učinak tetrandrina na refraktornu epilepsiju putem suzbijanja P-glikoproteina. Int. J. Neurosci. 125, 703-710. DOI: 10.3109/00207454.2014.966821
Deng, CX, Wu, ZB, Chen, Y. i Yu, ZM (2020.). Ukupni alkaloidi Pinellia moduliraju GABAergički sustav u formiranju hipokampusa na epileptičnim štakorima izazvanim pilokarpinom. Brada. J. Integr. Med. 26, 138-145. DOI: 10.1007/s11655- 019-2944-7
Ekstein, D. (2015). Problemi i obećanja u kliničkim studijama botanika s antikonvulzivnim potencijalom. Ponašanje epilepsije. 52, 329-332. DOI: 10.1016/j.yebeh. 2015.07.042
Han, B., Fu, P., Ye, Y., Zhang, H., i Wang, G. (2015.). Zaštitni učinci tetrandrina na moždane stanice kod štakora ovisnih o fenobarbitalu i onih koji su se povukli. Mol. Med. Rep. 11, 1939-1944. DOI: 10.3892/MMR.2014.2997
He, L., Wen, T., Yan, S., Li, R., Liu, Z., Ren, H., et al. (2011). Ponovna procjena učinka Dianxianninga na stopu napadaja refraktorne epilepsije kao dodatnog liječenja u kliničkoj praksi. Ispred. Med. 5:229-234. DOI: 10.1007/s11684-011- 0139-5
He, LY, Hu, MB, Li, RL, Zhao, R., Fan, LH, He, L., et al. (2021). Prirodni lijekovi za liječenje epilepsije: bioaktivne komponente, farmakologija i mehanizam. Ispred. Pharmacol. 12:604040. DOI: 10.3389/fphar.2021.604040
He, LY, Hu, MB, Li, RL, Zhao, R., Fan, LH, Wang, L., et al. (2020). Učinak ekstrakta bogatog proteinima iz Bombyx batryticatus protiv PC12 stanica oštećenih glutamatom putem regulacije signalnog puta gama-aminomaslačne kiseline. Molekule 25:553. DOI: 10.3390/molecules25030553
Hino, H., Takahashi, H., Suzuki, Y., Tanaka, J., Ishii, E., i Fukuda, M. (2012.). Antikonvulzivni učinak paeoniflorina na eksperimentalne febrilne napadaje u nezrelih štakora: moguća primjena za febrilne napadaje u djece. PLoS One 7:e42920. DOI: 10.1371/journal.pone.0042920
