Dio Ⅰ Molekularni mehanizmi i terapeutski potencijal - i - asarona u liječenju neuroloških poremećaja

Sažetak

Neurološki poremećaji važni su uzroci morbiditeta i mortaliteta diljem svijeta. Sve veća prevalencija neuroloških poremećaja, povezana sa starenjem stanovništva, pojačala je društveni teret povezan s tim bolestima, za koje trenutačno ne postoje učinkovite strategije liječenja. Stoga je hitno potrebno identificirati i razviti nove terapeutske pristupe koji mogu zaustaviti ili poništiti gubitak neurona ciljanjem na temeljne uzročne čimbenike koji dovode do neurodegeneracije i smrti neuronskih stanica. Biljke i drugi prirodni proizvodi istraženi su kao izvori sigurnih, prirodnih sekundarnih metabolita s potencijalnim neuroprotektivnim svojstvima. Sekundarni metaboliti - i -asaron mogu se pronaći u visokim količinama u rizomima ljekovite biljke Acorus calamus (L.). - i -asarone pokazuju višestruka farmakološka svojstva uključujući antioksidativne, protuupalne, antiapoptotičke, antikancerogene i neuroprotektivne učinke. Ovaj rad ima za cilj pružiti pregled trenutačnih istraživanja terapeutskog potencijala - i -asarona u liječenju neuroloških poremećaja, posebice neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova bolest (AD), Parkinsonova bolest (PD), kao i cerebralna ishemijska bolest , i epilepsiju. Trenutna istraživanja pokazuju da - i -asarone imaju neuroprotektivne učinke ublažavanjem oksidativnog stresa, abnormalnog nakupljanja proteina, neuroupale, nedostatka neurotrofnog faktora i promicanja preživljavanja neuronskih stanica, kao i aktiviranjem različitih neuroprotektivnih signalnih puteva. Iako su korisni učinci koje imaju - i -asarone dokazani in vitro i in vivo studijama na životinjama, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se laboratorijski rezultati preveli u sigurne i učinkovite terapije za pacijente s AD-om, PD-om i drugim neurološkim i neurodegenerativnim bolestima.

Ključne riječi

-asaron; -asaron; neuroprotekcija; neuroinflamacija; molekularna uloga; terapeutski; neurološki poremećaji;Cistanche koristi.

Kliknite ovdje za preuzimanjekoja je prednost Cistanche

Uvod

Živčani sustav, složena mreža živaca i specijaliziranih stanica, odgovoran je za kontrolu tijela i komunikaciju među njegovim dijelovima. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), neurološki poremećaji definirani su kao bolesti središnjeg i perifernog živčanog sustava [1]. Neurološki poremećaji mogu utjecati na mozak, kranijalne živce, periferne živce i leđnu moždinu i uključuju neurotraumatske bolesti, kao što su moždani udar i ozljeda leđne moždine; neurodegenerativne bolesti, kao što je Alzheimerova bolest (AD) i Parkinsonova bolest (PD); kao i neuropsihološki poremećaji, poput depresije i shizofrenije [2]. Općenito, neurološke poremećaje karakterizira akutna i progresivna degeneracija neurona, koja u konačnici dovodi do disfunkcije mozga i smrti neuronskih stanica [3]. Temeljni molekularni mehanizmi neurodegeneracije uključuju promjene u metabolizmu fosfolipida, nakupljanje lipidnih peroksida, disfunkciju mitohondrija, pogrešno savijanje proteina, abnormalnu agregaciju proteina, smanjenu razinu stanične energije, poremećaj kalcija (Ca^{2 plus}) homeostaza, ekscitotoksičnost, oksidativni stres, neuroinflamacija, disregulirana hormonska signalizacija i apoptoza [4-6].

AD, jedna od najčešćih neurodegenerativnih bolesti, karakterizirana je progresivnim pogoršanjem učenja, pamćenja i drugih kognitivnih funkcija s godinama. Na staničnoj razini, AD je povezan s stvaranjem izvanstaničnih plakova koji se sastoje od amiloida-beta (A) i neurofibrilarnih čvorova koji dovode do opsežnog gubitka neurona. Smanjenjem razine stanične energije i povećanjem oksidativnog stresa, upale i apoptoze, ti "senilni" plakovi i nakupine dovode do smrti neuronskih stanica [7-9].

PD, druga najčešća neurodegenerativna bolest, patološki je karakterizirana progresivnim gubitkom dopaminergičkih neurona u substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Ovaj gubitak crnog neurona posljedično rezultira nedostatkom dopamina (DA) u striatumu (ST), što je povezano s motoričkim nedostacima kao što su tremori, rigidnost, bradikinezija, posturalna nestabilnost i oštećenje hoda [12]. Dopaminergička stanična smrt u PD-u povezana je s razvojem intracelularnih -sinukleinskih agregata poznatih kao Lewyjeva tjelešca [13].

Cerebralna ishemijska bolest, čest oblik moždanog udara, peti je vodeći uzrok smrti i invaliditeta koji pogađa milijun Amerikanaca svake godine [14]. Uzrokuje ga začepljenje krvnih žila zbog tromba ili embolije [15]. U mirovanju, mozak prima približno 20 posto ukupne tjelesne opskrbe krvlju i stoga je vrlo osjetljiv na ishemijske događaje, pa čak i kratkotrajna ishemija može rezultirati značajnim cerebralnim oštećenjem [15]. Tijekom cerebralne ishemije, dio mozga lišen je kisika i hranjivih tvari, što pokreće kaskadu staničnih i metaboličkih događaja koji mogu rezultirati teškim oštećenjem mozga. Značajna količina dokaza sugerira da otpuštanje viška glutamata tijekom i nakon ishemijskog inzulta dovodi do hiperaktivnosti receptora glutamata, izazivajući štetne unutarstanične učinke, uključujući preopterećenje kalcijem i stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS). Ovaj poremećaj stanične homeostaze na kraju dovodi do neurodegeneracije [16,17].

Epilepsija je neurološki poremećaj karakteriziran privremenom abnormalnom električnom aktivnošću u živčanim stanicama [18]. U 2015. oko 70 milijuna ljudi imalo je dijagnozu epilepsije diljem svijeta, a 80 posto tih slučajeva zabilježeno je u zemljama u razvoju [19]. Oksidativni stres, ekscitotoksičnost glutamata i mitohondrijska disfunkcija, između ostalog, uključeni su u patogenezu epilepsije [20].

Predloženo je nekoliko pristupa za liječenje neuronske disfunkcije i stanične smrti povezane s neurološkim poremećajima. Međutim, trenutni pristupi prvenstveno služe smanjenju ili upravljanju simptomima, a nisu uvedene nikakve kurativne terapije koje mogu usporiti, spriječiti ili preokrenuti razvoj bolesti [21].

Suhe CistancheiCistanche pilule

Ljekovito bilje, koje se nalazi u cijelom prirodnom okolišu, predstavlja neizmjeran izvor bioaktivnih spojeva u obliku sekundarnih metabolita i drugih bioaktivnih sastojaka [22]. Pokazalo se da sekundarni metaboliti dobiveni iz ljekovitih biljaka imaju korisne učinke na kemijsku ravnotežu u mozgu utječući na funkciju nekoliko receptora neurotransmitera, s pozitivnim ishodima na kognitivne poremećaje [23]. Nedavno je naše istraživanje identificiralo - i -asarone, pronađene u visokim razinama u rizomima ljekovite biljke Acorus calamus (L.), kao važne sekundarne metabolite s potencijalnim terapeutskim prednostima za liječenje AD, PD i drugih neuroloških poremećaja. Mehanizmi koji leže u pozadini neuroprotekcije posredovane asaronom višestruki su i uključuju antioksidativne, antiapoptotičke i antineuroupalne učinke, kao i modulaciju različitih staničnih i molekularnih ciljeva; ovi postupci mogu u konačnici pridonijeti sposobnosti - i -asarona da ublaže ozbiljnost neuroloških poremećaja [24-27] (Slika 1). Nedavno su se počeli otkrivati ​​neki od specifičnih molekularnih ciljeva koji su uključeni u neuroprotekciju posredovanu asaronom. Na primjer, objavljeno je da - i -asaron potiču dezintegraciju proteinskih agregata (tau, A i –sinuklein) povezanih s neurodegenerativnim poremećajima [28,29], ublažavaju neuroupalu posredovanu lipopolisaharidom (LPS), potiču preživljavanje neuronskih stanica, poboljšavaju motoričke i nemotoričke funkcije te sprječavaju neurodegeneraciju dopaminergičkih neurona u mozgu (24,25. Također su opisani učinci a- i B-asarona slični antidepresivima (301, dok su Pan i sur. [31] pokazali da B-asaron je zaštitio kortikalne neurone i smanjio volumen infarkta u eksperimentalnom modelu ishemijskog moždanog udara.

Ovdje dajemo pregled nedavnih istraživanja o mehanizmima kojima a- i p-asarone imaju neuroprotektivne učinke in vitro i in vivo, kako bismo razjasnili njihova farmakološka svojstva i kritički procijenili njihov potencijal kao terapeutika za liječenje neuroloških bolesti.

Pojava, bioraspoloživost i farmakokinetika - i -Asarona

Sekundarni metaboliti a- i B-asaron ((E-/(Z)-124-trimetoksi-5-prop-1-enilbenzen) visoko su koncentrirani u rizomima Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, i Acorus gramineus Solander, koji pripada obitelji biljaka Acoraceae (poznatiji kao "slatka zastava") (32). a-asaron kao aktivna fitokemikalija također je prisutan u kori meksičkog stabla Guatteria gamers Greenman iz obitelji Annonaceae [33]. ] A. calamus, sam ili u kombinaciji s drugim biljkama, intenzivno se uzgaja u raznim tropskim i suptropskim regijama diljem svijeta [32,34,35] i široko se koristi kao tradicionalni lijek stoljećima [32]. A. calamus sadrži nekoliko fitokonstituenata, uključujući alkaloide, hlapljiva ulja, tanine, glikozide (ksanton), eterična ulja, flavonoide, monoterpene, steroide, lignin, seskviterpene, saponine, sluz i polifenolne spojeve [36,37].U ayurvedskom sustavu, A. calamus intenzivno se koristi za liječenje brojnih upalnih poremećaja [36,38-40], au Kini, tradicionalni liječnici propisuju A. calamus za liječenje zatvora, probavnih problema i drugih zdravstvenih problema [41]. Također je utvrđeno da A. calamus i njegovi primarni bioaktivni sastojci smanjuju imunosupresiju izazvanu stresom kod štakora, što rezultira poboljšanom imunološkom funkcijom [42]. I - i -asarone naširoko su proučavani bioaktivni sekundarni metaboliti, sa širokim rasponom farmakoloških svojstava, uključujući antioksidativna, protuupalna, neuroprotektivna, antidijabetička, antikancerogena, antigljivična, antimikrobna, antiulkusna, antialergijska, zacjeljujuća, pesticidna, insekticidna i radioprotektivna svojstva, između ostalog [36,43–47].

Cistanche suplementi

1. Bioraspoloživost i farmakokinetika - i -Asarona

Zbog svog lipofilnog karaktera, - i -asaron imaju ograničenu oralnu bioraspoloživost, koja se može poboljšati povećanjem njihove stabilnosti i topivosti [48,49]. Poluživoti -i -asarona u plazmi su relativno kratki zbog brze distribucije ovih tvari u vitalne organe, kao što su jetra, slezena, srce, bubrezi, pluća i mozak [25,48,5{{16} },51]. Oralna primjena eteričnog ulja (pojedinačna doza od 200 mg/kg) iz A. tatarinowii Schott koje sadrži 11 posto -asarona i 74 posto -asarona štakorima otkrila je da su maksimalne koncentracije u plazmi bile 0,5 µg/mL (tmax=11 min) za -asaron i 2,5 µg/mL (tmax=14 min) za -asaron, s poluživotom u plazmi od približno 1 h [52]. Važno je da su - i -asaron opsežno raspoređeni po mozgu, što ukazuje na njihovu sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru (BBB), što je često ograničavajući čimbenik pri razvoju liječenja neuroloških poremećaja, uključujući neurodegenerativne bolesti [24,25]. Lu i sur. [49] također su izvijestili o brzoj apsorpciji i prodiranju BBB pomoću -asarona u štakora. U drugoj studiji, oralna primjena -asarona u dozi od 80 mg/kg rezultirala je bioraspoloživošću od 34 posto [53]. Nedavna farmakokinetička studija pokazala je da je intravenska (iv) primjena lipidnih nanočestica napunjenih -asaronom rezultirala značajno povišenim razinama -asarona otkrivenim u mišjoj plazmi i frakcijama parenhima mozga, u usporedbi sa slobodnim -asaronom, potvrđujući sposobnost uspostavljanja i održavanja terapijskog koncentracija -asarona u plazmi koja se može brzo transportirati kroz BBB [54]. U drugoj studiji, intranazalna isporuka -asarona u mozak pomoću nanočestica metoksi poli(etilen glikol)-poli(laktid) kopolimera (mPEG-PLA) modificiranih laktoferinom pokazala je bolju propusnost BBB bez slabe bioraspoloživosti, u usporedbi s iv primjenom. Intranazalna isporuka asarona povećala je učinkovitost ciljanja mozga i smanjila nakupljanje u jetri [55]. Druga je studija pokazala da su apsolutna bioraspoloživost, učinkovitost ciljanja mozga i postotak nazalne isporuke u mozak nazalno primijenjenih nanočestica PLA- -asarona 74,2 posto, 142,24 posto odnosno 29,83 posto, a nazalna primjena lijeka smanjila je -inducirana hepatotoksičnost [56]. U in vitro BBB modelu, borneol i -asarone, korišteni kao pomoćni agensi, poboljšali su isporuku lijekova puerarina i tetrametilpirazina u mozak za središnji živčani sustav (SŽS). Budući da se ovaj učinak može suzbiti inhibitorima adenozinskih receptora, autori su zaključili da -asarone može ući u CNS preko adenozinskih receptora (AR), koji predstavljaju važan put za isporuku lijeka. Osim toga, istodobna primjena borneola i -asarona smanjila je ekspresiju zonula occludens 1 (ZO-1), važnog spojnog proteina BBB, ali je povećala ekspresiju A1AR i A2AAR. Farmakokinetička analiza in vivo potvrdila je da istodobna primjena borneola i -asarona značajno povećava koncentraciju puerarina i tetrametilpirazina u mozgu, što ukazuje na to da niska doza -asarona ne samo da poboljšava oralnu bioraspoloživost puerarina i tetrametilpirazina, već također povećava BBB propusnost, pri čemu -asaron pokazuje bolje povećanje propusnosti od borneola [57].

Analiza apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja (ADME) in silico otkrila je da -asaron ima dobru oralnu bioraspoloživost i afinitet vezanja za dopaminergičke receptore [58]. Nadalje, in silico rezultati su pokazali da je -asaron vjerojatno u interakciji s različitim aminokiselinskim ostacima u D2 i D3 dopaminskim receptorima preko vodikovih veza [58]. U istoj studiji, toksičnost -asarona je predviđena pomoću Lazara i ProToxa, računalnih alata koji se koriste za predviđanje toksičnih svojstava molekula. Lazar je predvidio da je -asarone kancerogen u različitim modelima glodavaca. Računalna analiza akutne toksičnosti korištenjem ProToxa pokazala je da -asaron ima visoku vrijednost LD50 (418 mg/kg), a utvrđeno je da je vjerojatnost da je spoj mutagen kod Salmonella typhimurium 0,573 [58]. Druga studija je objavila da su poluživoti -asarona u malom mozgu, talamusu, moždanom deblu, korteksu, hipokampusu i krvi bili 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300, odnosno 1,380 h [59].

Preliminarni rezultati farmakokinetičkih studija ukazuju na brzu i značajnu moždanu propusnost - i -asarona, za koju se očekuje da će na zadovoljavajući način inducirati značajna neuroprotektivna djelovanja neophodna za postizanje blagotvornog terapeutskog učinka. Međutim, potrebna su daljnja in vivo istraživanja kako bi se donijeli konačni zaključci o svojstvima ADME i ukupnoj sigurnosti - i -asarona.

Cistanche

2. Toksikologija - i -Asarona: pretkliničke studije

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg ostaje nejasno. Za daljnje informacije o toksikologiji - i -asarona, upućujemo čitatelja na sljedeće izvrsne recenzije [27,64].

Reference

1. Neurološki poremećaji: javnozdravstveni izazovi. Dostupno na internetu: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (pristup 5. listopada 2021.).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Incidencija i doživotna prevalencija neuroloških poremećaja u prospektivnoj studiji u zajednici u Ujedinjenom Kraljevstvu. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Neuronska stanična smrt u neurodegenerativnim bolestima: Ponavljajuće teme oko rukovanja proteinima. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Stanična smrt putem peroksidacije lipida i bolesti agregacije proteina. Biologija 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Povezivanje mitohondrijske disfunkcije, metaboličkog sindroma i signaliziranja stresa u neurodegeneraciji. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Osnova Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Uvid u patogenezu neurodegenerativnih bolesti: Fokus na mitohondrijskoj disfunkciji i oksidativnom stresu. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Neuropatološka dijagnoza Alzheimerove bolesti. Mol. Neurodegener. 2019., 14., 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktura, biologija i terapijski razvoj temeljen na strukturi. Acta Pharmacol. Grijeh. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molekularna patogeneza Alzheimerove bolesti: ažuriranje. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsonova bolest: etiologija, neuropatologija i patogeneza. U Parkinsonovoj bolesti: Patogeneza i klinički aspekti; Codon Publications: Brisbane, Australija, 2018.; str. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Trenutno razumijevanje molekularnih mehanizama u Parkinsonovoj bolesti: Ciljevi za moguće tretmane. prev. Neurodegener. 2017., 6., 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Razumijevanje putova dopaminergičke stanične smrti u Parkinsonovoj bolesti. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modeliranje Parkinsonove bolesti s alfa-sinukleinskim proteinom. Ispred. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Dijagnoza i liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara: brzina je kritična. Limenka. Med. Izv. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arterijski ishemijski moždani udar u djece: čimbenici rizika i etiologije. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofiziologija i biomarkeri u akutnom ishemijskom moždanom udaru—Pregled. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Smjernice za rano liječenje pacijenata s akutnim ishemijskim moždanim udarom: 2019. ažuriranje Smjernica za rano liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara iz 2018.: Smjernice za zdravstvene djelatnike iz Američke udruge za srce/Američke udruge za moždani udar. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. Engleska, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsija u cijelom spektru: Promicanje zdravlja i razumijevanja. Sažetak izvješća Instituta za medicinu. Ponašanje epilepsije. 2012, 25, 266–276.

20. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditeti epilepsije u zemljama s niskim i srednjim dohotkom: sustavni pregled i meta-analiza. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolička disfunkcija i oksidativni stres kod epilepsije. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegenerativne bolesti: Regenerativni mehanizmi i novi terapijski pristupi. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Ljekovito bilje i ekološki izazovi. U Ljekovito bilje i izazovi okoliša; Springer: Cham, Švicarska, 2017.; str. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Prirodne fitokemikalije kao nove terapijske strategije za prevenciju i liječenje Parkinsonove bolesti: trenutna znanja i buduće perspektive. Oksid. Med. Ćelija. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; More, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asaron (cis-2,4,5-tri metoksi- 1-alil fenil), smanjuje proupalne medijatore inhibicijom NF-κB signalizacije i JNK putanje u LPS aktiviranoj BV -2 stanica mikroglije. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; More, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asaron smanjuje neuroupalu posredovanu mikroglijom inhibicijom NF kappa B aktivacije i ublažava poremećaje ponašanja uzrokovane MPTP-om u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Neurofarmakologija 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT. Pozitivni učinci -asarona na transplantirane neuralne progenitorske stanice u mišjem modelu ishemijskog moždanog udara. Fitomedicina 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologija i toksikologija - i -Asarona: Pregled pretkliničkih dokaza. Fitomedicina 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone poboljšava kognitivnu funkciju APP/PS1 miševa i smanjuje A 42, P-tau i neuroinflamaciju te promiče preživljavanje neurona u hipokampusu. Neuroznanost 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; On, Y.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asaron povećava razine MEF2D i TH i smanjuje razinu -sinukleina u štakora izazvanih 6-OHDA putem regulacije puta HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: aktivacija autofagije posredovana šaperonom, makroautofagija inhibicija i pojačana ekspresija HSP70. ponašaj se Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepresivni učinci eteričnog ulja i asarona, glavne komponente eteričnog ulja iz rizoma Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Učinci -Asarona na ishemijski moždani udar kod štakora s okluzijom srednje cerebralne arterije pomoću Nrf2-Antioxidant Response Elements (ARE) mehanizma ovisnog o putu. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Pregled tradicionalne upotrebe i farmakološki profil Acorus calamus Linn. (Sweet Flag) i druge vrste Acorus. Fitomedicina 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologija i toksikologija Guatteria gamers i alpha-asarone. vlč. istražiti. Clin. 1993, 45, 597–604. (Na španjolskom)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Znanstvena potvrda ayurvedske tradicije iz prirodnih izvora. Pharm. Biol. 2007., 45, 651–666.

36. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (The Healing Plant): Pregled njegovog ljekovitog potencijala, mikropropagacije i očuvanja. Nat. proizvod Res. 2014, 28, 1454–1466.

37. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuća, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Uloga Vacha (Acorus calamus Linn.) u neurološkim i metaboličkim poremećajima: dokazi iz etnofarmakologije, fitokemije, farmakologije i kliničke studije. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil akutne i subakutne oralne toksičnosti Acorus calamus (Sweet flag) u glodavaca. azijski pak. J. Trop. Biomed. 2012., 2, S1017–S1023.

39. Muthuraman, A.; Singh, N. Ublažavajući učinak ekstrakta Acorus calamus kod kronične neuropatske boli izazvane ozljedom stezanja kod štakora: dokaz antioksidativnih, protuupalnih, neuroprotektivnih i inhibicijskih učinaka kalcija. BMC komplement. Alternativa. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Procjena djelovanja Acorus calamus Linn na zacjeljivanje rana. Nat. proizvod Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Protuupalno djelovanje vodenog ekstrakta lišća Acorus calamus L. na HaCaT stanice keratinocita. J. Ethnopharmacol. 2009., 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanika Acorusa u Kini. Acta Soc. Bot. pol. 2018, 87, 3585.

43. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Zaštitni učinak ekstrakta Vacha rizoma na kroničnu imunodeficijenciju izazvanu stresom kod štakora. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asaroni iz Acori tatarinowii Rhizoma stimuliraju ekspresiju i izlučivanje neurotrofnih čimbenika u uzgojenim astrocitima. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

45. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone i metformin odgađaju eksperimentalno inducirani hepatocelularni karcinom u dijabetičkom miljeu. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

46. ​​Das, BK; Swamy, AV; Koti, prije Krista; Gadad, PC Eksperimentalni dokazi za upotrebu Acorus calamus (asarona) za kemoprevenciju raka. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungalna aktivnost -Asarona iz rizoma Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004., 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone inducira apoptozu stanica, inhibira staničnu proliferaciju i smanjuje migraciju i invaziju stanica glioma. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetika -asarona u štakora. Acta Pharm. Grijeh. 2004., 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribucija -asarona u mozgu nakon tri različita načina primjene kod štakora. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sunce, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone ugrađen u miješane micele pogodne za intravenoznu primjenu: Formulacija, distribucija in vivo i studija anafilaksije. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

52. Liu, L.; Fang, YQ. Analiza distribucije -asarona u hipokampusu, moždanom deblu, korteksu i malom mozgu štakora s plinskom kromatografijom-masenom spektrometrijom (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011., 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Simultano određivanje hlapljivih sastojaka iz Acorus tatarinowii Schott u plazmi štakora pomoću plinske kromatografije-masene spektrometrije sa selektivnim praćenjem iona i primjenom u farmakokinetičkoj studiji. J. Anal. Metode Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetička studija inhalacijske primjene suhog praha -asarona kod štakora. Kina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Višnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Nanočestice lipida poboljšavaju unos -Asarona u moždani parenhim: formulacija, karakterizacija, in vivo farmakokinetika i dostava u mozak. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranazalna isporuka -asarona u mozak s nanočesticama mPEG-PLA modificiranim laktoferinom pripremljenim emulgiranjem membrane premiksa. Lijek Deliv. prev. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetika -asarona nakon intranazalne i intravenske primjene s nanočesticama PLA- -asarona. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017., 42, 2366–2372. (na kineskom)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol i a-asaron kao pomoćna sredstva za poboljšanje propusnosti krvno-moždane barijere puerarina i tetrametilpirazina aktiviranjem adenozinskih receptora. Lijek Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

59. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Procjena In Silico antiparkinsonskog potencijala -asarona. Cent. Nerv. Syst. Agenti Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetika -asarona u krvi kunića, hipokampusu, korteksu, moždanom deblu, talamusu i malom mozgu. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulzivna aktivnost akutnog i kroničnog liječenja a-asaronom iz Acorus gramineus u modelima napadaja. Biol. Pharm. Bik. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Indukcija izmjene sestrinskih kromatida uzrokovana in vivo i in vitro izloženošću alfa-asaronu. Mutat. Res. 1992., 279, 269–273.

62. Europska komisija. Mišljenje Znanstvenog odbora za hranu o prisutnosti -Asarona u aromama i drugim sastojcima hrane s aromatičnim svojstvima; Europska komisija: Bruxelles, Belgija, 2002.; str. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone inducira starenje stanica raka debelog crijeva inducirajući ekspresiju lamina B1. Fitomedicina 2013, 20, 512–520.

65. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone i -asarone: Trenutno stanje toksikološke procjene. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 i Dong-Kug Choi 1,2,

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Odjel za biotehnologiju, Istraživački institut za upalne bolesti (RID), Fakultet za biomedicinske i zdravstvene znanosti, Sveučilište Konkuk, Chungju 27478, Koreja; kis5497@kku.ac.kr

3 Istraživanje i razvoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Koreja; seol@sinilpharm.com