Dostupne terapije za RCC i CKD

U kliničkoj praksi, dvije patologije pokazuju različite ishode. Ako se otkrije u ranoj fazi, liječenje RCC-a nudi dobru prognozu. Resekcija tumora prva je linija liječenja ograničenog karcinoma karcinoma i omogućuje uklanjanje tumora s ograničenim utjecajem na funkciju bubrega. Uznapredovali RCC povezan je s lošijom prognozom, s približno jednom trećinom bolesnika s RCC-om s dijagnozom metastatskih tumora. KBB je progresivna bolest s vrlo ograničenim mogućnostima liječenja. Procjenjuje se da otprilike jedna od deset odraslih osoba u svijetu ima neki oblik kronične bubrežne bolesti. Upravljanje stilom života kroz prehranu i kontrolu krvnog tlaka te održavanje tjelesne aktivnosti ostaju najbolje opcije za smanjenje utjecaja i usporavanje opadanja funkcije bubrega. Unatoč tome, CKD često dovodi do zatajenja bubrega što zahtijeva nadomjesnu bubrežnu terapiju, počevši od dijalize i na kraju do presađivanja bubrega. Karcinom bubrežnih stanica podmukao je i teško ga je dijagnosticirati jer je u početnim fazama asimptomatski. Čak i u srednjim do uznapredovalim stadijima, čini se da ova patologija ne ometa normalnu bubrežnu funkciju, čineći markere koji se često koriste za procjenu bubrežne funkcije, kao što je brzina glomerularne filtracije (GFR), anemija i smanjen sistemski natrij, neučinkovitima u otkrivanju . Većina slučajeva RCC-a otkrije se slučajno kada se pacijenti podvrgnu dijagnostičkom pregledu (npr. ultrazvuk, tomografija) iz nepovezanih razloga.

Obično se tumori otkrivaju kod osoba s visokim rizikom od bubrežne insuficijencije (npr. hipertenzija, dijabetes) i ti se bolesnici trebaju testirati na oštećenje bubrega. U posljednja dva desetljeća liječenje RCC-a, i to u uznapredovalim stadijima, doživjelo je golem napredak. Pacijenti s prijašnjim lošim kliničkim prognozama uglavnom su imali koristi od dvije nove klase lijekova, inhibitora imunološke kontrolne točke (ICI) i inhibitora poli tirozin kinaze (TKI). ICI su velike bioimunoterapijske molekule, bilo cijela protutijela ili fragmenti koji vežu antigene (Fab), koji blokiraju vezanje receptora kontrolnih točaka u T stanicama na njihove odgovarajuće membranske ligande. Receptori kontrolnih točaka reguliraju imunološki odgovor, pomažući t-stanicama da razlikuju autologne, zdrave i strane stanice u normalnim fiziološkim uvjetima i sprječavaju neproporcionalne kaskadne imunološke reakcije. RCC stanice se štite od imunološkog sustava predstavljanjem specifičnih liganda kontrolnih točaka na svojim membranama. ICI potiču aktivaciju t-stanica i induciraju puteve stanične smrti u tumorskim stanicama izlažući RCC kao bolesno tkivo. TKI je lijek male molekule koji cilja na aktivnost specifičnih proteina tirozin kinaze koji reguliraju ključne stanične procese. TKI koji su učinkoviti u liječenju RCC-a ciljaju različite podtipove VEGF receptora i blokiraju njihovu angiogenu aktivnost. Ovi lijekovi sprječavaju vaskularne endotelne stanice da odgovore na VEGF koji luči RCC, oštećujući angiogenu aktivnost i opskrbu tumora krvlju i tako sprječavajući proliferaciju tumora. Osim toga, inhibitori rapamicina (mTOR) koji su ciljani na sisavce koriste se za liječenje karcinoma karcinoma [27]. mTOR put je uzvodni regulator sinteze VEGF i igra središnju ulogu u staničnoj proliferaciji i diferencijaciji [28]. Njegova inhibicija blokira otpuštanje VEGF-a i sprječava proliferaciju stanica raka, stoga je korist od mTOR inhibitora u RCC-u. Trenutačne farmakološke intervencije prve linije za liječenje RCC-a, ovisno o težini bolesti i čimbenicima rizika pri dijagnozi, uključuju kombinaciju ICI i TKI terapije ili različitih ICI molekula (Nivolumab i Ipilimumab) [29]. Od 2021., Europska agencija za lijekove (EMA) i Američka savezna agencija za lijekove (FDA) odobrile su oko 15 molekula kao pojedinačne tvari ili u kombinaciji za liječenje RCC [30,31].

Kliknite ovdje da biste saznalidobrobiti Cistanche za bubrege

Za razliku od ove situacije, prva molekula za liječenje progresije CKD-a je FDA, odobrena 2021. Dapagliflozin je inhibitor proteina prijenosnika natrij-glukoze 2 (SLGT2) razvijen (i odobren) za liječenje dijabetesa tipa 2 (T2D) . Snižava razinu glukoze u krvi sprječavajući reapsorpciju filtrirane glukoze RPTEC-om u bubrezima. Lijek je prenamijenjen za liječenje kronične bubrežne bolesti nakon značajnog smanjenja rizika od zatajenja bubrega i početka završne faze bubrežne bolesti u bolesnika s ili bez T2D [32]. Osim blokiranja unosa glukoze, inhibicija SLGT2 u RPTEC-u smanjuje unos natrija , čime se smanjuje radno opterećenje efluksne pumpe natrij-kalij-ATPaza (Na/k-ATPaza). Na/k-ATPaza je visoko izražena u RPTEC-u i neophodna je za njihovu fiziologiju (npr. održavanje elektrokemijskih gradijenata, aktivnost u skladu sa SLGT2 i osmotska ravnoteža). Procjenjuje se da ove pumpe troše više od jedne trećine stanične proizvodnje ATP-a [33]. Čini se da smanjenje aktivnosti Na/k-ATPaze pogoduje bubrežnoj fiziologiji jer smanjuje potražnju za energijom i, slučajno, potrošnju O2 stanica. Sa smanjenim stresom opskrbe kisikom, fiziološka regulacija HIF-a se obnavlja i stanice postaju otpornije na hipoksične događaje. Uz to, smanjeno izlučivanje natrija u bubrežnu srž ublažava vazokonstrikciju. To smanjuje stres na endotelne stanice, poboljšava njihovu funkciju i smanjuje vaskularno oštećenje uz obnavljanje opskrbe bubrega kisikom [34]. Dapagliflozin predstavlja izravnu farmakološku intervenciju protiv progresije CKD; međutim, druge terapije usmjerene na liječenje drugih bolesti također pridonose prevenciji oštećenja bubrega i razvoja kronične bubrežne bolesti. Antihipertenzivi mogu imati dugoročni zaštitni učinak na bubrege minimiziranjem učinaka hipertenzije i poticanjem vazodilatacije [35]. Osim toga, dokazi također sugeriraju da su inhibitori SLGT2 kardioprotektivni zbog svojih protuupalnih i antifibrotičkih učinaka u kardiomiocitima koji potječu od nižih unutarstaničnih razina natrija [36]. Jedan od razloga zašto su mogućnosti liječenja KBB-a navodno vrlo ograničene je naše ograničeno razumijevanje njegove patofiziologije. Pad bubrežne funkcije s godinama utječe na farmakodinamiku nekoliko terapijskih sredstava, čime se onemogućuje njihova potencijalna uporaba u liječenju KBB-a [37].

Nove potencijalne terapije za RCC

RCC, unatoč svojoj složenosti, u svojoj jezgri ima fenotipsku dediferencijaciju koju pokreće osovina PDH-VHL-HIF, što dovodi do visoke angiogene aktivnosti. Ova činjenica, zajedno s dokazima iz opsežnih studija o raku, omogućila je razvoj ciljanih terapija, ne samo za RCC nego i za karcinome sa sličnim regulatornim putovima [38,39]. Nadalje, velika većina lijekova i terapija RCC-a koji su trenutno u razvoju usmjereni su na nove ICI i TKI molekule i kombinacije već odobrenih lijekova [34,35]. Ovo ilustrira učinkovitost trenutno dostupnih terapija. Treba spomenuti tekuće pokuse za istraživanje učinaka kombiniranja ICI s eksperimentalnim cjepivom protiv raka (NCT02950766). Cilj ovog novog pristupa je poboljšati učinkovitost imunoterapije, uključujući i bolesnike s ograničenim odgovorom na liječenje [40]. Mutacije u tumorima proizvode neoantigene, koji su proteini specifični za pojedinačne vrste raka. Za razliku od očuvanih antigena imunološke histokompatibilnosti koji se dijele u ljudskoj populaciji, t-stanice prepoznaju neoantigene kao strane entitete i mogu potaknuti imunološki odgovor [41].

Međutim, pod normalnim okolnostima, čimbenici kao što su ograničena infiltracija imunoloških stanica, supresija t-stanica koja potiče iz tumora i promjena neoantigena ograničavaju ovaj odgovor. Dokazi iz pretkliničkih studija sugeriraju da cjepiva na bazi mRNA koja kodiraju neoantigene uvelike pojačavaju smrt tumorskih stanica posredovanu t-stanicama i održavaju adaptivni imunološki odgovor [42]. Ovaj je učinak postignut zahvaljujući pokretanju velikog skupa t stanica za prepoznavanje tumorskih stanica koje izražavaju neoantigene i memorijskih b stanica. S obzirom na jedinstvenu prirodu neoantigena, klinička ispitivanja takvih novih terapija zahtijevaju personaliziranu strategiju lijekova u kojoj se analiziraju uzorci tumora i sekvencioniraju ciljani neoantigeni za proizvodnju mRNA cjepiva specifičnih za pacijenta [43]. RCC, sa svojom relativno stabilnom stopom mutacije i visok udio neoantigena [44], jedna je od vrsta raka koje obećavaju za kombinacije ICI-mRNA cjepiva. Osnovno načelo koje stoji iza ove strategije je pojačati i održati ICI imunološki odgovor aktiviranjem velikog broja t stanica za ciljanje tumora. To potencijalno može prevladati loš ICI odgovor kod određenih pacijenata (npr. onih s depresivnim imunološkim sustavom) pojačavanjem t stanica izravno na tumor, zaobilazeći tumorsko imunosupresivno mikrookruženje. Jedan od izazova ovog novog pristupa je heterogenost tumora i mogućnost smanjenja neoantigena, gdje su ciljane samo tumorske stanice sa specifičnim neoantigenima, dok druge mutirane stanice proliferiraju neozlijeđene [45]. Alati koji mogu predvidjeti sekvence neoantigena i cjepiva koja uključuju višestruke ciljeve mogli bi prevladati ove probleme, kao i posljedice ranog otkrivanja RCC-a i minimiziranje agresivnih fenotipova raka [46].

Od 2021. trenutna klinička ispitivanja faze I u fazi su zapošljavanja i očekuje se da će dati rezultate u sljedećih nekoliko godina. Zbog činjenice da nijedno cjepivo temeljeno na RNK trenutno nije odobreno za liječenje raka i izazova razvoja i proizvodnje molekula specifičnih za pacijenta unutar vremenskog okvira potrebnog za učinkovito liječenje, može se tvrditi da je praktična primjena ICI-mRNA cjepiva još uvijek udaljen nekoliko godina. Ipak, ova bi inovativna terapija predstavljala još jedan veliki napredak u liječenju bolesnika s karcinomom karcinoma.

standardizirani Cistanche

Perspektiva uporabe novih lijekova u RCC-u i KBB-u

Eksperimentalne molekule (često se nazivaju malim molekulama) sa značajno različitom biološkom aktivnošću, fizikalno-kemijskim svojstvima i farmakokinetikom od konvencionalnih molekula često se neformalno nazivaju novim modelima lijekova (NDM) [63]. NDM uključuje vrlo raznoliku kolekciju molekula koje su privukli su veliku pozornost farmaceutskih proizvođača zbog svoje potencijalne vrlo visoke učinkovitosti i marginalne toksičnosti [64].

Istaknuta klasa NDM su lijekovi koji se temelje na RNK; oni mogu biti dizajnirani da pojačaju ili blokiraju ekspresiju ciljnih proteina [65]. Gore spomenuto mRNA cjepivo protiv RCC može se smatrati RNA lijekom. Antisense oligonukleotidi (ASO) su vrlo stabilni, kratki, jednolančani oligonukleotidni slijedovi koji vežu mRNA i blokiraju translaciju proteina. ASO se mogu skrojiti tako da virtualno blokiraju ekspresiju proteina od interesa [66]. Ove molekule su spriječene ograničenom distribucijom i imaju tendenciju nakupljanja u tkivima dok imaju vrlo sporu stopu eliminacije. Zanimljivo je da se ASO nakuplja u velikim količinama u bubrezima, uglavnom u proksimalnim tubulima, putem endocitnog mehanizma koji još nije u potpunosti razjašnjen [67]. Stoga se ASO smatra lakim sredstvom za postizanje terapijskih ciljeva u RPTEC-u, a najnovija generacija ASO pokazala je izvanrednu sigurnost za bubrege [68]. Autosomna policistična bolest bubrega (APKD), genetski poremećaj karakteriziran stvaranjem velikih bubrežnih cista ispunjenih tekućinom, može dovesti do zatajenja bubrega [69]. Njegovi genetski korijeni i molekularni mehanizmi patogeneze prilično su dobro poznati [70]. U homozigotnom mišjem modelu APKD, ASO koji cilja na mTOR kompleks normalizira bubrežnu funkciju dok smanjuje tjelesnu težinu i veličinu ciste [71]. Alportov sindrom (AS) još je jedan genetski poremećaj koji dovodi do zatajenja bubrega karakteriziran nedostatkom kolagena tipa IV, što rezultira glomerulonefritisom [72]. ASO je osmišljen da skrati ekspresiju gena COL4A5 (lanac kolagena tipa IV -5) i uspješno poboljšao stopu preživljavanja X-vezanih AS muških životinjskih modela [73]. U području raka bubrega, ASO usmjeren na VEGF uspješno je pospješio remisiju tumora ksenografta RCC [74]. Iako pretklinički podaci obećavaju, razvoj ASO je složen i zahtijeva identifikaciju vrlo specifičnih genetskih ciljeva. Unatoč poboljšanom sigurnosnom profilu ASO, ostaje zabrinutost zbog dugotrajnog akumuliranog patološkog utjecaja ASO na RPTEC [75], što je glavni razlog za spor napredak kliničkih studija ASO. U potrazi za ciljevima CKD-a, genetske varijante apolipoproteina L1 (APOL1) široko su povezane s razvojem CKD-a [76]. ekspresija APOL1 dovodi do gubitka podocita i, slučajno, bubrežne funkcije, a nedavno započeto ispitivanje faze I (NCT04269031) počet će procjenjivati ​​potencijal anti-APOL1 ASO za liječenje kronične bubrežne bolesti [77].

učinci Cistanchaena bubregu

Anti-lipotropini su genetski modificirani lipotropini, obitelj malih proteina koji se vežu za ljude, koji su umjetni proteini koji se mogu koristiti kao oponašači antitijela [78]. Prednost ovih sintetskih peptida je njihova mala veličina u odnosu na konvencionalna monoklonska protutijela (oko 1/8 veličine). Ova činjenica objašnjava poboljšana svojstva prodiranja u tkivo antipenicilina, što olakšava isporuku lijeka i bolja svojstva uklanjanja te minimizira potencijalne nuspojave uslijed produljene izloženosti [79]. U prvom ispitivanju na ljudima koje je uključivalo pacijente s rakom bubrega, anti-VEGF anti-aspirin učinkovito je učinio VEGF nemjerljivim u tjelesnoj cirkulaciji [80]. Naknadna pretklinička istraživanja pokazala su da anti-alien inhibira proliferaciju endotelnih stanica posredovanu VEGF-om, smanjuje mikrovaskularnu gustoću i povećava vaskularnu propusnost. U odnosu na odobreno anti-VEGF monoklonsko protutijelo bevacizumab, analog protiv vanzemaljaca pokazao je viši sigurnosni profil, bez uočene agregacije trombocita ili tromboze [81].

Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) su bifunkcionalne molekule koje posreduju u selektivnoj razgradnji proteina [82]. PROTAC se sastoji od dvije proteinske vezne domene povezane zajedno; jedna strukturna domena stupa u interakciju s E3 ubikvitin ligazama, a druga stupa u interakciju s bilo kojim proteinom [83]. Stoga je PROTAC dizajniran da veže proteine ​​od interesa i cilja njihovu razgradnju aktiviranjem sustava ubikvitin-proteasom. PROTAC je vrlo specifičan i učinkovit u uništavanju ciljnih proteina, ima farmakokinetička svojstva bliža onima malih molekula u odnosu na druge nove lijekove, i ne nakuplja se u tkivima tijekom vremena [84]. Postoji sve veći interes za ove molekule u onkološkim istraživanjima, s obzirom na njihov potencijal uklanjanja pojačano reguliranih ili nenormalnih proteina koji pridonose malignom fenotipu [85]. PROTAC istraživanje je još uvijek u povojima, s prvim izvješćem o himeri E3 ligaze 2008. [86]. Unatoč tome, prilika za razvoj terapija za uobičajene bolesti za koje nedostaju učinkoviti tretmani potaknula je interes za PROTACS [87]. To je dokazano razvojem degradatora androgenih receptora ARV-110, koji je trenutno u fazi II ispitivanja za liječenje raka prostate otpornog na dezmoplastiku (NCT03888612) [88]. Postoje ograničena istraživanja o primjeni PROTACS-a na patologiju bubrega. Treba spomenuti razvoj zapošljavanja u PROTACS [89]. Iako razgradnici VHL-a mogu biti neučinkoviti u karcinomima bubrežnih stanica s gubitkom funkcije VHL [90], oni mogu zaobići aktivnost VHL-a i izravno ciljati HIF na ubikvitin ligaze. S druge strane, razvijeni su inhibitori malih molekula VHL-HIF interakcija, kao što je VH298. Ove molekule oponašaju hipoksiju i stabiliziraju aktivnost HIF-a [91] i predstavljaju korak naprijed u našem alatu za bolje razumijevanje i razvoj farmakoloških intervencija za liječenje bubrežne hipoksije, zajedničkog temeljnog uzroka RCC-a i KBB-a.

Biljna cistanča

Cuključenja

Iako je uvođenje ciljanih imunoterapija uvelike poboljšalo liječenje RCC-a, nije postignut značajan napredak u liječenju KBB-a. Unatoč tome, sljedeća generacija lijekova mogla bi dovesti do takvih otkrića. Bolje i sveobuhvatnije razumijevanje patofiziologije bubrežne bolesti potiče identifikaciju novih terapijskih ciljeva i pomaže u otkrivanju rasporeda, metabolizma i farmakokinetike DMPK, kao i sigurnosti i učinkovitosti novog, manje propusnog i više kemijski stabilne molekule. Genetski i molekularni mehanizmi koji kontroliraju patologije kao što je APKD, pa čak i RCC sada su prilično dobro poznati, što je faktor koji je uvelike olakšao dizajn i razvoj specifičnih terapija. heterogenost CKD-a učinkovito predstavlja skup različitih bubrežnih stanja, što predstavlja izazov za razjašnjavanje ciljeva koji se mogu liječiti. Iako je uloga fibroze u KBB-u sada očita, njezin doprinos nastanku i napredovanju RCC-a ostaje nedostižan. S jedne strane, liječenje fibroze u KBB-u može poboljšati bubrežnu funkciju i spriječiti njezino slabljenje očuvanjem bubrežnih tubularnih struktura. S druge strane, fibroza može biti uključena u upalni vatrozid samozaštite RCC-a, a njegovo smanjenje može izložiti tumore i promicati imunoterapeutsku aktivnost. Identificiranje zajedničkih čimbenika i regulacijskih putova u CKD i RCC, kao što je modulacija hipoksičnog odgovora, korak je prema otkrivanju biomarkera koji se mogu koristiti za ranu dijagnozu i diferencijaciju između dviju patologija.

Zašto ekstrakt Cistanche blagotvorno djeluje na bubrege?

Cistanche tubulosaje vrsta rijetkog kineskog ljekovitog materijala koji parazitira u pustinjama. Sadrži veliki brojfeniletanoidni glikozidi, Ehinakozid, iverbaskozid. Ovi sastojci su vrlo korisni za rad ljudskih bubrega. Dugoročno i racionalno korištenjeEkstrakt cistančeima neočekivane dobrobiti za bubrege.

REFERENCE

27. Battelli, C.; Cho, DC mTOR inhibitori u karcinomu bubrežnih stanica. Therapy 2011, 8, 359.

29. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; Tee, AR mTORC1 pokreće HIF-1 i VEGF-A signalizaciju preko više mehanizama koji uključuju 4E-BP1, S6K1 i STAT3. Oncogene 2015, 34, 2239-2250.

30. Bedke, J.; Albiges, L.; Capitanio, U.; Giles, RH; Hora, M.; Lam, TB; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A.; et al. Ažurirane smjernice Europskog urološkog udruženja za 2021. o karcinomu bubrežnih stanica: Kombinirane terapije temeljene na inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka za neliječeni metastatski karcinom bubrežnih stanica s jasnim stanicama standard su skrbi. Eur. Urol. 2021, 80, 393–397.

31. Khetani, VV; Portal, DE; Shah, MR; Mayer, T.; Singer, EA Režimi kombiniranih lijekova za metastatski svijetlostanični karcinom bubrežnih stanica. Svijet J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Bjorklund, J.; Finelli, A.; Zlotta, AR; Hemminki, A. Liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica: imunoterapije su pokazale dobrobit ukupnog preživljenja, dok ciljane terapije nisu. Eur. Urol. Open Sci. 2020, 22, 61–73.

32. Wheeler, DC; Toto, RD; Stefánsson, BV; Jongs, N.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; et al. Unaprijed određena analiza ispitivanja DAPA-CKD pokazuje učinke dapagliflozina na glavne štetne bubrežne događaje u bolesnika s IgA nefropatijom. Kidney Int. 2021, 100, 215–224.

34. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Koenderink, JB Na, aktivnost K-ATPaze modulira aktivaciju Src: uloga omjera ATP/ADP. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2012, 1818, 1269–1273.

35. Salvatore, T.; Caturano, A.; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albanese, G.; Vetrano, E.; Sardu, C.; Marfella, R.; Rinaldi, L.; Sasso, FC Kardiovaskularne koristi od gliflflozina: Učinci na endotelnu funkciju. Biomedicines 2021, 9, 1356.

35. Navis, G.; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, PE ACE inhibitori i bubreg. Drug Saf. 1996, 15, 200–211.

37. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E.; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A.; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; et al. Utjecaj SGLT2 inhibitora na zatajenje srca: od patofiziologije do kliničkih učinaka. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5863.

38. Caturano, A.; Galiero, R.; Pafundi, PC Atrijalna fibrilacija i moždani udar. Pregled upotrebe antagonista vitamina K i novih oralnih antikoagulansa. Medicina 2019, 55, 617.

39. Mollica, V.; Di Nunno, V.; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Battelli, N.; et al. Novi terapijski pristupi i ciljevi koji se trenutno procjenjuju za karcinom bubrežnih stanica: Čekajući revoluciju. Clin. Istraživanje droga. 2019, 39, 503–519.

39. Kim, H.; Shim, BY; Lee, S.-J.; Lee, JY; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Gubitak funkcije tumorskog supresorskog gena Von Hippel–Lindau (VHL): VHL–HIF put i napredak u liječenju metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (RCC). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Sigurnost i učinkovitost personaliziranih cjepiva protiv raka u kombinaciji s inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka u liječenju raka. Ispred. Oncol. 2021., 11., 1899.

41. Jiang, T.; Shi, T.; Zhang, H.; Hu, J.; Pjesma, Y.; Wei, J.; Ren, S.; Zhou, C. Tumorski neoantigeni: Od temeljnih istraživanja do kliničkih primjena. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1–13.

42. Fang, Y.; Mo, F.; Shou, J.; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H.; Da, S.; Zhou, Z.; et al. Pancancer klinička studija personalizirane monoterapije neoantigenskim cjepivom u liječenju pacijenata s različitim vrstama uznapredovalih solidnih tumora. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4511–4520.

43. Blass, E.; Ott, PA Napredak u razvoju personaliziranih terapijskih cjepiva protiv raka temeljenih na neoantigenu. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 215–229.

44. Crni, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM Apoptozom regulirane CD8 plus T stanice niske avidnosti specifične za rak mogu se spasiti da eliminiraju tumore koji eksprimiraju HER2/neu pomoću kostimulacijskih agonista u toleriziranih miševa. Cancer Immunol. Res. 2014, 2, 307–319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ Krajolik mikrosatelitske nestabilnosti u genomima raka debelog crijeva i endometrija. Cell 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C.; Valencia, A.; Carrillo, J.; et al. Predviđanje neoantigena i računalne perspektive prema kliničkoj koristi: Preporuke ESMO Radne skupine za preciznu medicinu. Ann. Oncol. 2020, 31, 978–990.

47. Yuan, Q.; Zhang, H.; Deng, T.; Tang, S.; Yuan, X.; Tang, W.; Xie, Y.; Ge, H.; Wang, X.; Zhou, Q.; et al. Uloga umjetne inteligencije u bubrežnim bolestima. Int. J. Med Sci. 2020, 17, 970–984.

49. Wiatrak, M.; Iso-Sipila, J. Jednostavno hijerarhijsko višezadaćno povezivanje neuralnih end-to-end entiteta za biomedicinski tekst. U zborniku radova 11. međunarodne radionice o rudarenju zdravstvenog teksta i analizi informacija, online, 20. studenog 2020.; 12–17 str.

50. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM Novi terapeutski ciljevi u progresiji kronične bolesti bubrega i bubrežne fibroze. Mišljenje stručnjaka. Ther. Ciljevi 2020., 24, 655–670.

50. Reisman, SA; Chertow, GM; Hebbar, S.; Vaziri, ND; Ward, KW; Meyer, CJ Bardoksolon metil smanjuje megalin i aktivira Nrf2 u bubrezima. J. Am. Soc. Nefrol. 2012, 23, 1663–1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Chin, M.; Christ-Schmidt, H.; Goldsberry, A.; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; et al. Bardoksolon metil u dijabetesu tipa 2 i stadiju 4 kronične bubrežne bolesti. N. engl. J. Med. 2013, 369, 2492–2503.

52. Chertow, GM; Appel, GB; Andreoli, S.; Bangalore, S.; Block, GA; Chapman, AB; Chin, MP; Gibson, KL; Goldsberry, A.; Iijima, K.; et al. Dizajn studije i osnovne karakteristike ispitivanja CARDINAL: Studija faze 3 bardoksolon metila kod pacijenata s Alportovim sindromom. Am. J. Nephrol. 2021, 52, 180–189.

53. Yoh, K.; Itoh, K.; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Takahashi, S. Nrf{1}}ženke miševa s nedostatkom razvijaju autoimuni nefritis sličan lupusu. Kidney Int. 2001., 60, 1343–1353.

55. Bellezza, I.; Giambanco, I.; Minelli, A.; Donato, R. Nrf2-Keap1 signalizacija u oksidativnom i reduktivnom stresu. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Res. 2018, 1865, 721–733.

55. Meng, X.-M.; Nikolić-Paterson, DJ; Lan, HY TGF-: Glavni regulator fibroze. Nat. vlč. Nefrol. 2016, 12, 325–338.

56. Margaritopoulos, G.A.; Trachalaki, A.; Wells, A.U.; Vasarmidi, E.; Bibaki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, K.M. Pirfenidone improves survival in IPF: Results from a real-life study. BMC Pulm. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C.; Zeldin, Y.; Baratz, ME; Kathju, S.; Satish, L. Istraživanje učinaka pirfenidona na TGF- 1 stimulirane ne-SMAD signalne putove u fibroblastima koji potiču od Dupuytrenove bolesti. BMC muskuloskelet. nered. 2019, 20, 135.

59. Bedinger, D.; Lao, L.; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AM Razvoj i karakterizacija ljudskih monoklonskih protutijela koja neutraliziraju više izoformi TGF-a. mAbs 2016, 8, 389-404.

60. Voelker, J.; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K.; Shen, T.; Moser, B.; Greene, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, I.; Yagil, Y.; et al. Terapija anti-TGF- 1 protutijelima u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 28, 953–962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V.; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G.; Egido, J. Angiotenzin II: ključni faktor u upalnom i fibrotičnom odgovoru kod bolesti bubrega. Nefrol. Biraj. Presaditi. 2006, 21, 16–20.

61. Griffin, KA; Bidani, AK Napredovanje bubrežne bolesti: Renoprotektivna specifičnost blokade renin-angiotenzinskog sustava. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2006, 1, 1054–1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, I.; Toto, R.; Remuzzi, G.; Maschio, G.; Brenner, BM; Kamper, A.; Zucchelli, P.; et al. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima i napredovanje nedijabetičke bubrežne bolesti: meta-analiza podataka na razini bolesnika. Ann. intern. Med. 2001., 135, 73–87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM Novi kemijski modaliteti i strateško razmišljanje u ranom otkrivanju lijekova. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 228–231.

64. Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Brooks, PJ; Larsson, K.; Igličar, KIM; Valentine, J.; Davies, K.; Groft, SC; Preti, R.; et al. Terapije za rijetke bolesti: terapijski modaliteti, napredak i budući izazovi. Nat. Rev. Drug Discov. 2020., 19, 93–111.

65. Wang, F.; Zuroske, T.; Watts, JK RNA terapija u porastu. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 441–442.

66. Crooke, ST Molekularni mehanizmi antisense oligonukleotida. Nucleic Acid Ther. 2017, 27, 70–77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Steevels, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Ponstein, Y.; Jones, S.; Masereeuw, R.; Besten, CD; et al. Terapija s 2'-O-Me fosforotioatnim antisense oligonukleotidima uzrokuje reverzibilnu proteinuriju inhibicijom bubrežne reapsorpcije proteina. Mol. Ter.-nukleinske kiseline 2019, 18, 298–307.

68. Engelhardt, JA Komparativna renalna toksikopatologija antisense oligonukleotida. Nucleic Acid Ther. 2016, 26, 199–209.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. Policistična bolest bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 2007., 18, 1371–1373.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. Genetika i patogeneza policistične bubrežne bolesti. J. Am. Soc. Nefrol. 2002, 13, 2384–2398.

72. Ravichandran, K.; Zafar, I.; On, Z.; Doktor, RB; Moldovan, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL mTOR anti-sense oligonukleotid smanjuje policističnu bolest bubrega kod miševa s ciljanom mutacijom u Pkd2. Pjevušiti. Mol. Genet. 2014, 23, 4919–4931.

73. Nozu, K.; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; et al. Pregled kliničkih karakteristika i genetske pozadine Alportovog sindroma. Clin. Exp. Nefrol. 2019, 23, 158–168.

74. Yamamura, T.; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; et al. Razvoj terapije preskakanja egzona za X-vezani Alportov sindrom s skraćenim varijantama u COL4A5. Nat. Komun. 2020, 11, 1–8.

74. Shi, W.; Siemann, DW Inhibicija angiogeneze i rasta karcinoma bubrežnih stanica antisense oligonukleotidima koji ciljaju faktor rasta vaskularnog endotela. Br. J. Rak 2002, 87, 119–126.

75. Chi, X.; Gatti, P.; Papoian, T. Sigurnost antisense oligonukleotida i terapeutika temeljenih na siRNA. Drug Discov. Danas 2017, 22, 823–833.

77. Friedman, DJ; Pollak, MR APOL1 Nefropatija: od genetike do kliničke primjene. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 16, 294–303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS Barijera glomerularne filtracije: strukturna meta za nove terapije bubrega. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 770–788.

78. Rothe, C.; Skerra, A. Anticalin® proteini kao terapeutska sredstva u ljudskim bolestima. BioDrugs 2018, 32, 233–243.

79. Deuschle, F.-C.; Ilyukhina, E.; Skerra, A. Anticalin® proteini: od stola do kreveta. Mišljenje stručnjaka. Biol. Ther. 2021, 21, 509–518.

80. Mross, K.; Richly, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Stern, A.; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME, prva studija I. faze PRS-050 (Angiocal) na ljudima, antikalina koji cilja i antagonizira VEGF-A, kod pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima. PLoS ONE 2013, 8, e83232.

81. Gille, H.; Hülsmeyer, M.; Trentmann, S.; Matschiner, G.; Kristijan, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AM; Skerra, A. Funkcionalna karakterizacija VEGF-A-ciljanog antikalina, prototipa nove terapeutske klase ljudskih proteina. Angiogeneza 2016, 19, 79–94.

82. On, Y.; Khan, S.; Huo, Z.; Lv, D.; Zhang, X.; Liu, X.; Yuan, Y.; Hromas, R.; Xu, M.; Zheng, G.; et al. Himere koje ciljaju proteolizu (PROTACs) su novi terapeutici za hematološke zloćudne bolesti. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1–24.

84. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Posade, CM; Deshaies, RJ Protacs: Kimerne molekule koje ciljaju proteine ​​na Skp1-Cullin-F box kompleks za sveprisutnost i razgradnju. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2001, 98, 8554–8559.

84. Cantrill, C.; Chaturvedi, P.; Rynn, C.; Schafflfland, JP; Walter, I.; Wittwer, MB Temeljni aspekti DMPK optimizacije ciljanih proteinskih degradatora. Drug Discov. Danas 2020, 25, 969–982.

86. Khan, S.; On, Y.; Zhang, X.; Yuan, Y.; Pu, S.; Kong, Q.; Zheng, G.; Zhou, D. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) kao novi terapeutici protiv raka. Oncogene 2020, 39, 4909–4924.

86. Nekleša, TK; Winkler, JD; Crews, CM Ciljana razgradnja proteina pomoću PROTAC-a. Pharmacol. Ther. 2017., 174, 138–144.

88. Sunce, X.; Gao, H.; Yang, Y.; On, M.; Wu, Y.; Pjesma, Y.; Tong, Y.; Rao, Y. PROTACs: Sjajne mogućnosti za akademsku zajednicu i industriju. Transdukt signala. Cilj. Ther. 2019, 4, 1–33.

89. Petrylak, DP; Gao, X.; Vogelzang, NJ; Garfifield, MH; Taylor, I.; Moore, MD; Peck, RA; Burris, HA Prva studija I. faze na ljudima o ARV-110, degradatoru PROTAC androgenog receptora (AR) kod pacijenata (pts) s metastatskim rakom prostate otpornim na kastriranje (mCRPC) nakon enzalutamida (ENZ) i/ili abirateron (ABI). J. Clin. Oncol. 2020., 38.

89. Smith, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, S.; Harbin, A.; Wang, J.; Hamman, BD; Crews, CM Diferencijalna PROTAC specifičnost supstrata diktirana orijentacijom regrutirane E3 ligaze. Nat. Komun. 2019, 10, 1–13.

90. Yang, G.; Shi, R.; Zhang, Q. Hipoksija i signaliziranje kisika u regulaciji gena i napredovanju raka. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8162.

92. Frost, J.; Galdeano, C.; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O.; Shimamura, S.; Bantscheff, M.; Grandi, P.; et al. Snažna i selektivna kemijska sonda hipoksičnog signaliziranja nizvodno od HIF-hidroksilacije putem VHL inhibicije. Nat. Komun. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Dopisivanje: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de