(II. dio) Uloga arahidonske kiseline i njezinih metabolita u biološkim i kliničkim manifestacijama idiopatskog nefrotskog sindroma
Mar 26, 2022
5. Glomerularna i tubularna funkcija bubregaEpoksieikosatrienske kiseline (EET) proizvode se u nekoliko tkiva, poput srca, mišića,bubrega, gušterači, plućima i mozgu [41], ali uglavnom u vaskularnom endotelu, kao odgovor na različite podražaje koji aktiviraju PLA2-, aktivnost EET-a mogla bi se smanjiti metabolizacijom topljivom epoksid hidrolazom (sHE)[ 42]. EET modulirajurad bubregadjeluju izravno na tubularni ionski transport, vaskularni tonus i staničnu proliferaciju te imaju nefroprotektivnu ulogu [43] zbog svojih protuupalnih svojstava. EET zapravo inducira vazodilataciju na autokrini način [44] i ima anti-apoptotsko djelovanje; također je objavljeno da je njihova proizvodnja smanjena u slučajububrežna bolest|42] čak i ako nije dano nikakvo objašnjenje u vezi s takvim mehanizmom.
Ključne riječi: bubreg; arahidonska kiselina; nefrotski sindrom; bolest bubrega; fibroza bubrega
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI FUNKCIJU BUBREGA/BUBREGA
Glomerularnu upalu ublažavaju EET, koji smanjuju priljev neutrofila i makrofaga i smanjuju proizvodnju citokina, monocitnog kemotaktičkog proteina-1, TNF-a, makrofagnog upalnog proteina 2 i ICAM-1 45]. Zaštitni učinak je zbog EET-abubrežnivazodilatacijski i antipresorni odgovor na opterećenje solju kroz inhibicijububrežnitubularna reapsorpcija Na* i povećanje Na*bubrežniizlučivanje, što rezultira antihipertenzivnim učinkom [46] koji je vjerojatno posredovan A2A receptorima [47]. 20-HETE, još jedan eikozanoid izveden iz metabolizma AA, ima ista zaštitna svojstva kao EET [48]. Ima dominantnu ulogu u regulacijibubrežnitubularnu i vaskularnu funkciju, a varijante u genima koji kodiraju enzime koji proizvode 20-HETE povezane su s hipertenzijom [49]. Pokazalo se da je stalna proizvodnja 20-HETE u glomerulu potrebna za održavanje barijere glomerularne propusnosti za albumin [48]. Još uvijek nije jasno koji tipovi stanica u glomerulu eksprimiraju CYPenzime koji sintetiziraju 20-HETE, a točni mehanizmi kojima ova molekula utječe na barijeru glomerularne propusnosti također se trebaju definirati [48l, iako je vjerojatno da njegovi su učinci posredovani modulacijom Na plus -K plus -ATPaze, Na plus -K plus -2Cl-kotransportera i aktivnosti K plus kanala u nefronima [49] putem aktivacije PKC puta [50] . 20-HETE je također uključen u apoptozu podocita, reguliranjem kanonskih prolaznih receptorskih potencijalnih-6 (TRPC6) kanala i povećanjem protoka Ca2 plus [51]. U pacijenata pogođenih nefrotskim sindromom koji razviju ranu hipertenziju [52], opažena je smanjena koncentracija 20-HETE u proksimalnom tubulu [53] u vezi s povećanom propusnošću albumina u glomerulima, što pogoršava proteinuriju i oštećenje glomerula. [54]; ovo otkriće podupire ulogu 20-HETE u očuvanju barijere glomerularne propusnosti za albumin. Međutim, nije poznato da li smanjenje 20-HETE uzrokuje ili je uzrokovano hipertenzijom. Zaključno, 20-HETE može djelovati na različite načine (zaštitno ili pro-apoptotski) u različitim tipovima stanica ibubregregije.
6. Fiziopatologija i infekcije podocitaDobro je poznato da tijekom nefrotskog sindroma infekcije dovode do pogoršanja proteinurije [55] i važan su čimbenik rizika za recidive [156,57J. Infekcije aktiviraju imunološki sustav, pokrećući upalnu kaskadu. Nedavno je objavljeno da se tijekom upale induciraju dva enzima: 15-lipoksigenaza (15-LO) i izlučena fosfolipaza A, (sPLA,)[58]. Naime, 15-LO se izražava u ljudskim podocitima [59], dok se SPLA izražava u trombocitima, neutrofilima, eozinofilima i makrofagima [60]. sPLA2 oslobađa AA iz membranskih fosfolipida [51,61] koji djeluju u parakrinu put. U glomerularnim podocitima, intracelularna slobodna AA se metabolizira u PGE, koji, u interakciji s EP4 receptorom (prostaglandin E, receptor 4) koji eksprimiraju podociti, smanjuje otpuštanje AA [52]. Ova petlja regulira funkciju podocita u fiziološkim i patološkim stanjima i može promijeniti sintezu PGE2 [62].
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE INFEKCIJE
Kao što je gore opisano, tijekom infekcije, unutarstanične razine AA rastu zbog djelovanja sPLA. Zabilježeno je da u podocitima, višak AA aktivira protein kinazu A, koja zauzvrat potiče aktivaciju c-Abl i fosforilaciju nefrina, uzrokujući tako remodeliranje aktinskog citoskeleta i ozljedu podocita [63]. Ovaj bi mehanizam mogao djelomično objasniti često ponavljanje proteinurije tijekom infektivnih epizoda u djece. Štoviše, primijećeno je da je povećanje razine sPLA2 1B i ekspresije PLA2R pozitivno povezano s apoptozom podocita ububregabolesnika s idiopatskom membranskom nefropatijom [64]. Ozljeda procesa stopala podocita i apoptoza podocita zbog remodeliranja citoskeleta također su pripisani promjeni Ca2 plus efluksa [51], potaknutog 20-HETE, glavnim metabolitom AA. Također je primijećeno da 20-HETE povećava struju Ca2 plus koja teče kroz TRPC6 kanale u podocitu [51], koji se nalaze na dijafragmi s prorezom, što može dovesti do stanične ozljede. Studije o odnosu između AA i podocita su oskudne, ali vrlo obećavajuće za povećanje našeg znanja o patogenezioštećenje bubregau INS-u.
7. Bubrežna fibrozaje proces koji napreduje neovisno o primarnombubrežna bolest[65] i predstavlja neuspjeli proces zacjeljivanja ranatkivo bubrega. Bubrežnabiopsije bolesnika s nefrotskim sindromom rezistentnim na steroide često pokazuju glomerulosklerozu i intersticijsku fibrozu, koje su povezane s progresijom do krajnjeg stadijabolest bubregau više od 50 posto slučajeva [65], loša prognoza koja pojačava potrebu povećanja našeg znanja o mehanizmima koji leže u pozadini fibroze.Bubrežnafibrozu karakterizira taloženje vezivnog tkiva ububregparenhimu, osobito u intersticijalnom prostoru i unutar stijenki glomerularnih kapilara, te posljedičnim staničnim procesima. Fibroza također ometa normalnu funkciju tubula, što progresivno dovodi do zatajenja organa [65,66]. Ožiljno tkivo sadrži fibrilarni kolagen I i I, kao i neke sastojke normalne bazalne membrane kapilara, poput kolagena IV i V, fibronektina, laminina, perlekana i heparina [66]. Fibroza je povezana s regrutiranjem leukocita, angiogenezom, vaskularnim curenjem i pojavom miofibroblasta. Konkretno, i glomerul i intersticij privlače veliki broj leukocita, od kojih je većina mijeloične loze, i uglavnom neutrofila u akutnim situacijama, dok makrofagi i dendritične stanice prevladavaju u kroničnim situacijama. U slučaju kroničnih imunološki posredovanih bolesti, T limfociti su dominantni [66]. Aktivirani makrofagi mogu ili izravno oštetiti tkivo ili generirati profibrotične citokine, uključujući TGF- i druge čimbenike rasta, te su sposobni proizvesti neke sastojke matriksa. Stoga je evidentno da fibroza ibubrežniupale, primarno potaknute aktivacijom imunološkog sustava, usko su povezane.
Osim svoje uloge u regulaciji imunološke funkcije, AA je također izravno povezana s fibrozom. In vitro eksperimenti staničnih kultura inkubiranih s PUFA pokazali su da AA može inducirati pojačanu ekspresiju TGF-, fibronektina 1 (FN1), faktora rasta vezivnog tkiva (CTGF) i kolagena IV, svih spojeva povezanih s fibrozom [67] . AA također pojačava in vitro angiotenzin Ⅱ (ekspresiju gena izazvanu anđelom J67L aktivira mehanizme koji posredujuoštećenje bubrega.Zanimljivo, omega-3 EPA i DHA, ako se daju s AA. potiskuju učinke i AA i AngII [67]. S druge strane, angiotenzin I se razgrađuje u angiotenzin-(1-7), koji inhibira angiotenzinom II stimuliranu fosforilaciju protein kinaza aktiviranih mitogenom (MAPK) p38 kinaza povezana s izvanstaničnim signalom (ERK1/ERK2) i C-JUN N-terminalna kinaza (JNK) u proksimalnim tubularnim stanicama, čime imaju zaštitnu ulogu protiv fibroze. Zapravo, fosforilacija p38 MAPK dovodi do otpuštanja AA i proizvodnje TGF- 1 i proteina izvanstaničnog matriksa [68]. 20-HETE, metabolit AA, također igra posebnu ulogu u fibrogenezi, aktiviranjem sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), inducirajući vaskularnu ekspresiju ACE nizvodno od aktivacije NF-kB [69,70]. Dobro je poznato da je RAAS uključen ububrežnifibroza [71], jer povećava ekspresiju TGF-a, što pokreće biomolekularnu kaskadu koja dovodi dobubrežnifibroza.
Naprotiv, pokazalo se da PGE, drugi metabolit AA, inhibira proizvodnju kolagena tipa 1 i inducira ekspresiju matrične metaloproteinaze 1 (MMP1) u dermalnim fibroblastima |72] vezanjem na EP-1 receptor na fibroblastima, pokretanje ERK1/2 i IP3 signalizacije regulirane stazom koja dovodi do smanjenja ekspresije kolagena i povećanja ekspresije MMP1 [72]. Ukratko, AA i njeni metaboliti igraju značajnu ulogu u glavnim mehanizmima odgovornim za ireverzibilneoštećenje bubrega, unutar složene mreže gdje konačni rezultat može biti varijabilan, u skladu s genetskim čimbenicima i čimbenicima povezanim s okolišem, Metabolička ravnoteža između medijatora srednjeg metabolizma, više nego pojedinačni spojevi, može diktirati konačne učinke. Štoviše, još je neizvjesno je li konačni, relevantni patološki učinak, tj.bubrežnifibroza, može se regulirati prehrambenim ili farmakološkim mjerama usmjerenim na izravnu promjenu razine AA u krvi ili neizravnu promjenu aktivnosti metabolita AA.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI ZATAJENJE BUBREGA/BUBREGA
8. Interakcije lijekova i gena Idiopatski nefrotski sindrom obično se liječi glukokortikoidima ili imunosupresivnim lijekovima, osobito inhibitorima kalcineurina (CNI, kao što su ciklosporin A(CsA) i takrolimus(Fk). CNI se metaboliziraju uglavnom pomoću citokroma P450. kodiranog CYP genom duster. Kao što se vidi gore , gen CYP također je uključen u metabolizam AA, ali u literaturi nema izvješća o enzimskom natjecanju između ovih lijekova i AA. Što se tiče odnosa između CNI i razina AA u krvi, in vitro studija je pokazala da CsA smanjuje aktivnost Delta 9 desaturaze i povećava aktivnost Delta6 i Delta 5 desaturaza [73] kroz nepoznate mehanizme. Međutim, kako je Delta 5 desaturaza uključena u zadnji korak biosinteze AA [73], terapija CsA mogla bi povećati razinu AA u krvi pacijenata s INS-om.
Na istoj liniji, sugerirano je da CsA većinom povećava dostupnost slobodne AA umjesto da smanjuje razine AA u krvi kroz ubrzanje pretvorbe AA putem ciklooksigenaze [74], ali je daljnja in vitro studija zaključila da CsA nema učinka na oslobađanje AA i metabolizam [75]. Ovaj je rezultat nedavno potvrđen u studiji CsA i glukokortikosteroida u mononuklearnim stanicama ljudske periferne krvi [76]. S obzirom na ulogu metabolizma AA u određivanju nuspojava CNI, dobro je poznato da liječenje CsA može uzrokovati prekomjerni rast gingive, što ovisi o proizvodnji PGE2 u gingivalnim fibroblastima. Zapravo, CsA potencira TNF- da stimulira oslobađanje AA iz fibroblasta, s posljedičnim pojačanim stvaranjem PGE i prekomjernim rastom gingive [77]. Ne postoje studije koje pokazuju isti učinak na druga tkiva. Nefrotoksičnost CsA je dobro utvrđena, a primjena Fk povezana je s istim nuspojavama, koje su povezane s CYPC8*3 i CYP2C8*4 polimorfizmima i posljedičnim smanjenjem EET-a: primijećeno je da cirkulirajuća koncentracija Fk u plazmi od 10 ng/mL može smanjiti proizvodnju eikosanoida za 35 posto. Slijedi da nefrotoksičnost izazvana CNI može biti posljedica smanjene aktivnosti CYP2C8*3, koji smanjuje proizvodnju EET-a, povećavajući nefrotoksičnost lijeka [78]. Također je poznato da prethodno liječenje Fk pojačava glukokortikoide za inhibiciju proizvodnje AA i PGE [7] inhibicijom ekspresije COX2, ali istodobna primjena Fk i glukokortikoida ne inhibira ekspresiju COX2, dopuštajući normalnu proizvodnju PGE [79]. ].
Stoga, glavni lijekovi koji se obično koriste u INS-u mogu imati nekoliko učinaka na metabolizam AA, koji su vjerojatno povezani s povećanom upotrebom. Iako su zabilježeni suprotni nalazi, neki od njih mogu objasniti neke nuspojave lijekova, poput prekomjernog rasta gingive i nefrotoksičnosti, pa čak i terapijskog djelovanja. Iako je ugradnja omega 3 kao pomoćne tvari u ulju u CsA, za povećanje bioraspoloživosti i smanjenje nefrotoksičnosti, istražena sa zanimljivim rezultatima [80,81], do sada nisu razvijene praktične terapijske strategije.
9. Ravnoteža u prehrani između AA i LA i izvora AAAA, koja pripada nizu omega-6, i dokozaheksaenska kiselina (DHA), koja pripada nizu omega-3, najvažniji su nusprodukti esencijalnih masnih kiselina linolne i -linoleinske kiseline, a njihove neravnoteža je povezana s upalnim i kroničnim poremećajima [82]. Dok su LA i AA uglavnom poznati kao upalne molekule, djelujući unutar međuovisne mreže putem svojih metabolita [82], metaboliti AA također imaju protuupalne i zaštitne uloge, dok metaboliti LA utječu na imunološku funkciju vežući stanične receptore i mijenjajući signalne molekule [83]. ]. Razine AA i DHA ovise o genetskoj predispoziciji i načinu prehrane. Razine AA u krvi, kao što je prikazano na slici 1, mogu se prilagoditi prehrambenim navikama, uzimajući u obzir da postoji značajna razlika između količine AA koja se dobiva prehranom i količine sintetizirane ljudskim metaboličkim putovima. U potonjem slučaju, glavni enzimi koji ograničavaju brzinu su A5- i A6-desaturaze, koje su kodirane genima FADS1 i FADS2, a različiti polimorfizmi u genima desaturaza masnih kiselina mogu se čak povećati ili smanjiti proizvodnju ovih LC-PUFA[84]. Zapravo, gledajući učestalosti 28 SNP-ova u FADS haplotipovima, njihova distribucija u 3 glavna haplotipa očita je diljem svijeta [85].
Za razliku od drugih masnih kiselina, sisavci ne mogu sintetizirati omega-3 i omega-6 prekursore (LA odnosno linolenska kiselina) de novo (oni su doista esencijalni prehrambeni spojevi), tako da je relativno obilje ovih PUFA u prehrani ima veliki utjecaj na ljude. LA je najzastupljenija omega-6 PUFA u većini zapadnih dijeta i široko je rasprostranjena u hrani: predstavlja više od 50 posto sadržaja lipida u raznim biljnim uljima, uključujući ulja šafranike, suncokreta, kukuruza i soje; prisutan je u velikim količinama u orašastim plodovima i sjemenkama, dok se niže razine nalaze u cjelovitim žitaricama, mahunarkama, nekim vrstama mesa, jajima i mliječnim proizvodima [86]. Naime, nedavno je objavljeno da snažno smanjenje unosa LA u prehrani nije bilo povezano s linearnim smanjenjem razina cirkulirajuće AA [87]. Stanje AA ovisi o endogenoj sintezi iz esencijalnog prekursora LA, koji prolazi kroz desaturaciju i elongaciju, te o izravnom unosu hranom [88]. Budući da je učinkovitost pretvorbe LA u AA niska kod ljudi, čini se da je unos AA putem prehrane značajno učinkovitiji u podizanju njezinih razina u cirkulaciji. Za razliku od LA, AA je relativno rijedak u prehrani i nalazi se u mesu (i crvenom i bijelom, uključujući ribu), mesu iz organa (npr. jetra,bubreg, mozak) i jaja, s minimalnim udjelom masti kravljeg mlijeka i proizvoda dobivenih iz njega [89]. Obavezno podrijetlo iz životinjskih izvora izravno je povezano sa sposobnošću životinja da ga dobiju putem enzimskih aktivnosti, djelujući na biljni esencijalni prekursor, LA. Konkretno, životinjski izvori su najreprezentativniji. Tvrdi se da prehrana bogata mesom govedine, janjetine, svinjetine i peradi doprinosi visokom sadržaju AA u tkivima [90]. Na ovu količinu utječu sastav prehrane, probavni sustav i biosintetski procesi unutar životinje [91]. Makroalge, gljivice, bakterije i kvasci mogu biti izvor esencijalnih PUFA, koje ljudima mogu osigurati masne kiseline kada se uključe u prehranu ili koriste kao hrana za ribe i stoku.
Mnoge gljive, kvasci i neke bakterije mogu sintetizirati velike količine LC-PUFA, uglavnom AA. Najučinkovitija gljivica koja proizvodi AA je nepatogena Mortiella spp. u kojoj proizvodnja AA čini do 70 posto ukupnih lipida [92]. Među algama, AA je identificiran u mnogim skupinama koje rastu fotoautotrofno ili heterotrofno. Prijavljeno je da određene vrste algi sadrže prirodno veći sadržaj AA, koji može doseći 77 posto ukupnih masnih kiselina, kao u slatkovodnoj zelenoj mikroalgi Parietochloris incisa, 40 posto ukupnih masnih kiselina u crvenoj algi Porpuridium purpureum i 20-30 posto u dijatomejama kao što su Phaeodactylum tricornutum i Thalassiosira pseudomonas. AA je otkrivena u manjim količinama u nekim vrstama lišajeva (simbioza između gljiva i algi). Niže biljke, poput mahovina i paprati, imaju veće količine AK od morskih trava i kopnenih viših biljaka [92].
Tijekom prošlog stoljeća, prehrambeni unos n-3 LC-PUFA se smanjio, dok se prehrambeni sadržaj LA povećao, potaknuto upotrebom biljnih proizvoda koji su bogati LA i industrijalizirane hrane proizvedene s LA bogatom biljni izvori [83,93]. S terapeutskog gledišta, postizanje ravnoteže između pojedinačnih polimorfizama u modulaciji gena FADS i unosa PUFA putem hrane moglo bi poboljšati ili spriječiti upalna stanja, posebno kod onih subjekata koji mogu iskoristiti egzogenu opskrbu PUFA putem prehrane, zbog nižih stopa endogene sinteze [93]. Mediteranska prehrana, koja je uravnotežena u omega-3 masnim kiselinama iz biljnih masti i ribe, dobiva malo AA kroz ograničene količine životinjskih proizvoda, a siromašna je LA-om, danas se čini kao optimalna referenca za obrasce prehrane jer odnosi se na prevenciju upalnih stanja. Doista, radna hipoteza koju treba testirati ukazuje da bi smanjenje količine LA u prehrani, zajedno s uravnoteženim unosom AA iz prirodnih izvora, moglo biti daljnji način za smanjenje upalnog potencijala prehrane, a paralelno i za povećanje opskrbe n-3 masnih kiselina.
10. ZaključciAA i njezini metaboliti imaju višestruke uloge, utječu na strukturu i funkciju stanica kao što su trombociti, limfociti i podociti (Slika 3), te su tako uključeni u procese kao što su koagulacija, upala i fibroza, kao i u održavanju integriteta glomerularne bazalne membrane. Međutim, studije o ulozi AA ubolest bubrega, uključujući INS, rijetki su. U fazi su proučavanja farmakoloških i dijetetskih intervencija koje mogu modulirati AA i njegove metabolite, ali do sada nisu objavljena klinička ispitivanja u vezi s ulogom prehrane bogate PUFA u bolesnika s INS-om. Štoviše, ispravna prehrambena ravnoteža između AA i LA može predstavljati daljnju relevantnu protuupalnu mjeru koju treba ispitati u kontroliranom kontekstu. U skladu s tim, studije AA i njegovih metabolita čine se važnim poljem za istraživanje, osobito u idiopatskom nefrotskom sindromu, s mogućim relevantnim posljedicama na biološkoj, prehrambenoj i farmakološkoj razini, s konačnom perspektivom dobivanja učinkovite modulacije endogenog metabolizma AA, konačno. suprotstavljanje nekim patogenetskim mehanizmima odoštećenje bubrega.
