(I. dio) Uloga arahidonske kiseline i njezinih metabolita u biološkim i kliničkim manifestacijama idiopatskog nefrotskog sindroma
Mar 26, 2022
Sažetak: Studije o ulozi arahidonske kiseline (AA) i njezinih metabolita ubolest bubregasu rijetki, a to se posebno odnosi na idiopatski nefrotski sindrom (INS). je jedna od najčešćih glomerularnih bolesti u dječjoj dobi; karakteriziran je disfunkcijom T-limfocita, promjenama razina pro- i antikoagulantnih faktora i povećanim brojem i agregacijom trombocita, što dovodi do trombofilije. AA i njezini metaboliti uključeni su u nekoliko bioloških procesa. Ovdje opisujemo glavna polja u kojima oni mogu igrati značajnu ulogu, posebno što se odnosi na njihove učinke nabubregi mehanizmi na kojima se temelji INS.AA i njegovi metaboliti utječu na fluidnost i propusnost stanične membrane, moduliraju aktivnost i koagulaciju trombocita, reguliraju aktivnost i upalu limfocita, čuvaju propusnost glomerularne barijere, utječu na fiziologiju podocita i igraju ulogu ububrežnifibroza. Također dajemo prijedloge u vezi s prehrambenim mjerama koje mogu spriječiti neravnotežu između arahidonske kiseline i njezinog ishodišnog spoja linolne kiseline, kako bi se suprotstavilo upalnom stanju koje karakterizira brojne bolesti bubrega. Na temelju toga, studije AA ubolest bubregapojavljuju se kao važno polje za istraživanje, s mogućim relevantnim rezultatima na biološkoj, prehrambenoj i farmakološkoj razini, u konačnoj perspektivi za AA da modulira kliničke manifestacije INS-a.
Ključne riječi:bubreg; arahidonska kiselina; nefrotski sindrom; bolest bubrega; fibroza bubrega
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE BOLESTI
1. Uvod Idiopatski nefrotski sindrom (INS) jedna je od najčešćih glomerularnih bolesti u dječjoj dobi [1]. Karakterizira ga proteinurija, uzrokovana oštećenjem podocita, hipoalbuminemija, hiperlipidemija i edem [1]. Dok točan uzrok oštećenja podocita još uvijek nije u potpunosti razjašnjen [1], dobro je poznato da je hiperlipidemija povezana s gubitkom transportnih proteina mokraćom, koji prenose slobodni kolesterol, i posljedičnim kompenzacijskim povećanjem sinteze proteina uključenih u trigliceride. metabolizam [1]. Predložene su dvije teorije za objašnjenje patogeneze edema u INS-u. Prema klasičnoj hipotezi nedovoljnog punjenja, hipoalbuminemija smanjuje onkotski tlak plazme, što dovodi do retencije natrija i vode te curenja vode u intersticij |2]. U međuvremenu, hipoteza prekomjernog punjenja pretpostavlja da je proteinurija primarni uzrok retencije natrija, s posljedičnim povećanjem volumena i istjecanjem viška tekućine u intersticij3. Druge biokemijske promjene također su opisane u INS-u, kao što su promjene u razinama pro- i antikoagulacijskih faktora i povećani broj trombocita i agregacija, što dovodi do stanja hiperkoagulacije [4].
Na temelju njihovog odgovora na terapiju kortikosteroidima, djeca s INS-om klasificiraju se kao pacijenti osjetljivi na steroide, što uključuje one s rijetkim recidivima, pacijente s čestim recidivima ili bolesnike ovisne o steroidima koji imaju povoljnu prognozu, ili bolesnike otporne na steroide, koji imaju nepovoljnu prognozu u većini slučajeva. Histopatologija obično otkriva minimalnu promjenu bolesti, koja je karakterizirana normalnim izgledom glomerula na svjetlosnom mikroskopiji i dokazima o promjenama procesa podocitnog stopala na elektronskoj mikroskopiji; žarišna segmentalna glomeruloskleroza i intersticijska fibroza mogu se naći u slučajevima rezistentnim na steroide [5,6].
Patogeneza INS-a nije do kraja razjašnjena. Isključujući genetske uzroke, glavna teorija za imunološki posredovane slučajeve uključuje disfunkciju limfocita T, koji bi se prebacili na proizvodnju još uvijek slabo definiranih čimbenika propusnosti koji ometaju ekspresiju i/ili funkciju ključnih proteina u podocitu, stoga su glavni uzročnici proteinurije [7]. Kandidati za cirkulirajuće čimbenike koji utječu na propusnost glomerula uključuju angiopoetin-sličan 4 (ANGPTL4), kortikotropin-sličan citokin-1 (CLC-1) i topljivi urokinaza plazminogen aktivator receptor (suPAR) [1]. Arahidonska kiselina (AA) je dugolančana višestruko nezasićena masna kiselina iz omega-6skupine i predstavlja 7 posto do 10 posto ukupnih cirkulirajućih masnih kiselina; to je druga najzastupljenija omega-6 masna kiselina u ljudskom tijelu [8] (Tablica 1), s linolnom kiselinom (LA) na prvom mjestu. AA se sintetizira endogeno iz LA kroz tri koraka posredovana dvama enzimima, desaturazom i elongazom, a također se može dobiti iz prehrane. S druge strane, AA je supstrat elongaza za sintezu dužih masnih kiselina serije omega-6.
AA se metabolizira pomoću tri vrste oksigenaza: ciklooksigenaze (COX), lipoksigenaze (LOX) i citokroma P450, što dovodi do stvaranja eikosanoida, odnosno prostaglandina, tromboksana, leukotriena i hidroksieikosatetraenske kiseline.
Razine AA u krvi ne odražavaju puteve njegove sinteze i metabolizacije (Slika 1), budući da se održavaju konstantnima, čak i nauštrb drugih bioloških čimbenika, kao što je uočeno u bolesnika s buloznom epidermolizom 9], gdje, unatoč velikom broju aktivnih AA metabolita, razina AA je usporediva s onom kod zdravih kontrolnih osoba. Ovaj je fenomen primijećen kod nekoliko drugih kroničnih upalnih poremećaja, na primjer, cistične fibroze [10], čak i ako je točan mehanizam iza toga nejasan.
AA je uključena u nekoliko bioloških procesa, bilo u zdravlju ili bolesti. Ovdje opisujemo njegovu ulogu u nefrotskom sindromu iz biološke i kliničke perspektive. AA utječe na fluidnost i propusnost stanične membrane i modulira funkciju trombocita i aktivaciju imunološkog sustava; nadalje, utječe na glomerularnu i tubularnu funkciju, fiziopatologiju podocita i procesbubrežnifibroza. Također detaljno opisujemo interakcije između AA i uobičajenih lijekova koji se propisuju za liječenje INS-a. Na kraju se raspravlja o ulozi prehrambene ravnoteže AA i njezinih nutritivnih izvora. Za ovu recenziju PubMed (www.pubmed.gov, pristupljeno 28. veljače 2021.) bio je jedini izvor članaka. Nije navedeno ograničenje u pogledu datuma objave članaka, a korištene su sljedeće ključne riječi: arahidonska kiselina, metabolizam arahidonske kiseline, stanična membrana, imunološki sustav, nefrotski sindrom, membranski receptor, koagulacija, trombociti, put arahidonske kiseline, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomika, ciklosporin A, takrolimus,bolest bubrega, arahidonska kiselina ibubreg, podocit, podocit i arahidonska kiselina, 20-HETE,20-HETE metabolizam, bubrežnifibroza, SNI farmakogenomika, CYP i sve ključne riječi koje se odnose na biološki mehanizam navedene u svakom poglavlju.
2. Fluidnost i propusnost stanične membrane Nedavno je opisano da se membrane eritrocita bolesnika s INS-om razlikuju od onih normalnih osoba, posebice zbog smanjene fluidnosti membrane [11].
AA je jedna od najzastupljenijih masnih kiselina u staničnoj membrani, kojoj daje pokretljivost i fleksibilnost [12,13]. Sastav masnih kiselina određuje viskoznost staničnog lipidnog dvosloja i fluidnost membrane, čime izravno utječe na funkciju specifičnih membranskih proteina, poput, na primjer, onih koji su uključeni u staničnu upalnu signalizaciju, odnosno antigen 1(LFA{{4) povezan s funkcijom limfocita. }}), međustaničnu adhezijsku molekulu 1 (ICAM-1) i klaster diferencijacije 2 (CD2) [12,13].
S obzirom na propusnost membrane, AA djeluje na Ca2 plus opterećenje stanica [10] s dvostrukim učinkom: pri niskim mikromolarnim koncentracijama povećava aktivnost Ca2 plus -ATPaze, dok pri višim koncentracijama smanjuje aktivnost ATPaze. To može biti posljedica nespecifičnog i nefiziološkog inhibitornog učinka na hidrolitičku aktivnost P-tipa ATPaze. ATPaze su superobitelj lipidnih pumpi uključenih, između ostalih funkcija, u sekreciju i apsorpciju nabubregrazina; ove pumpe blokiraju inhibitori protein kinaze C [14]. AA povećava propusnost membrane za kalcij, što je ključni čimbenik za aktivaciju trombocita |15].
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI ZATAJENJE BUBREGA/BUBREGA
AA može djelovati na ionske kanale bilo vezanjem ili umetanjem među membranske molekule, modificirajući tako mehanička svojstva stanične membrane i modulirajući funkciju kanala [16]. AA također ima izravan učinak na nekoliko membranskih kalijevih kanala, bilo ubrzavanjem njihovog inaktivacijom (osobito A-tipa kanala i odgođenim ispravljačkim kanalima), ili induciranjem aktivacije kanala velikog vodljivosti neovisnih o naponu. Kalijeve kanale s dvije pore također inaktivira AA, za razliku od onoga što se obično događa s klasičnim lijekovima za blokiranje K kanala 16]. Prijelazne receptorske potencijalne kanale (TPR) umjesto toga izravno aktivira AA i njezini metaboliti izvedeni iz lipoksigenaze (LOX) [16] (naime,12-i 15-(S)-hidroperoksi eikozatetraenske kiseline,{{12 }}i 15-(S)-hidroksieikozatetraenske kiseline i leukotrien B4).LOX metaboliti mogu aktivirati TPR kanal zahvaljujući svojoj strukturi koja oponaša strukturu kapsaicina [17]. Zanimljivo je da se pretpostavlja da AA i njegovi metabolički nusproizvodi na ravnotežu kalcija i kalija na razini membrane leže u osnovi molekularno povezanih poremećaja u INS-u[6].
Što se tiče fluidnosti membrane, albumin je glavni protein koji veže masne kiseline u izvanstaničnoj tekućini, sa sedam mjesta za vezanje masnih kiselina [18]. Albumin povećava otpuštanje AA iz staničnih membrana na način ovisan o koncentraciji, interakcijom s membranskim fosfolipidima na izvanstaničnoj površini; posebno, pozitivno nabijeni ostaci arginina na ili u blizini veznih mjesta albumina za LCFA stupaju u interakciju s AA, određujući njegovo otpuštanje iz fosfolipidnog sloja19]. Stoga albumin smanjuje propusnost stanične membrane endotelnih i cirkulirajućih stanica za vodu i male otopljene tvari [19]. Zaključno, količina AK u staničnim membranama regulira nekoliko staničnih funkcija i svi čimbenici koji mijenjaju količinu AK u membrani mogu imati značajnu patogenetsku ulogu ububrežna bolest.
3. Agregacija i koagulacija trombocita Dva najaktivnija spoja povezana s funkcijom trombocita su tromboksan i prostaciklin, oba metabolita AA [20]. AA se oslobađa s membrane trombocita pomoću fosfolipaze A2 (PLA2), koja hidrolizira vezu između druge masne kiseline fosfolipida i molekule glicerola. Oslobođenu AA zatim metabolizira ciklooksigenaza [21], generirajući prostaglandin G2, a nakon toga prostaglandin H. Nakon toga se mogu odvijati dva različita puta: prvi, unutar trombocita, dovodi do sinteze tromboksana A2 (TXA2) i potom B, (TXB); drugi, unutar endotelnih stanica, dovodi do sinteze prostaciklina (PGl2) (Slika 2).
TXA stimulira aktivaciju i agregaciju trombocita, preko trombocitnih fibrinogen-vezujućih IIb 3 receptora [4]. Prostaciklini, nasuprot tome, inhibiraju aktivaciju trombocita aktiviranjem receptora povezanih s G proteinom na trombocitima i endotelnim stanicama. Nakon vezanja na prostaciklin receptor, PGI, inducira proizvodnju cAMP adenil ciklaze, koja zauzvrat inhibira aktivaciju trombocita [22].
Veća učestalost povećane agregacije trombocita i tromboembolije zabilježena je u nefrotskom sindromu, u odnosu na stalno povišene razine fibrinogena. Štoviše, i hiperlipidemija i hipoalbuminemija, koje su karakteristični nalazi nefrotskog sindroma, povećavaju dostupnost tromboksana, kroz proizvodnju TXA, prekursora i uklanjanje TXA, inhibitora [23]. Točan mehanizam na kojem se temelji ovaj proces još uvijek nije poznat, ali vjerojatno uključuje povećanje PLA, aktivnosti, povezane s abnormalno visokim razinama kolesterola [24]. Stoga se arahidonska kiselina, koja je prekursor tromboksana, može smatrati ključnim igračem u procesu koagulacije vezanom uz trombocite.
Vrijedno je napomenuti da je u kliničkom ispitivanju koje je uključilo šest zdravih muških dobrovoljaca, 50 dana hranjenih dijetom koja je sadržavala 1,7 gr/dan AA, i šest kontrolnih ispitanika, hranjenih dijetom koja je sadržavala 210 mg/dan AK [20], umjereni unos hrane bogate AA, poput onih iz prve skupine, imao je samo blage učinke na koagulaciju krvi, funkciju trombocita i sastav masnih kiselina trombocita u usporedbi s kontrolnom skupinom. Autori su pripisali slabu učinkovitost suplementacije arahidonske kiseline umjerenim količinama u kojima je davana. U trombocitima se PGH2 metabolizira u tromboksan A2, aktivirajući koagulaciju i agregaciju trombocita, dok se u endotelnim stanicama stvara prostaglandin 2 (PGI2), koji ima antikoagulantni učinak.
4. Imunološki sustav Terapeutska učinkovitost rituksimaba u modificiranju tijeka nefrotskog sindroma ovisnog o steroidima ukazuje na to da B stanice igraju ključnu ulogu u patogenezi INS-a. To je nedavno potvrđeno dokazima o patološkom porastu memorijskih B stanica u INS-u [25]. Štoviše, druge studije su pokazale smanjenje Treg stanica [26], disregulaciju T-stanica [27l niže razine NK i NKT stanica i povećane razine upalnih markera tijekom proteinurije [28,29]. Ove studije potvrđuju [1] da imunološki sustav igra ključnu ulogu u negenetskom INS-u, a posebno u gubitku funkcije glomerularne barijere, aktiviranjem upalnog procesa protiv podocita.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE INFEKCIJE
U imunološkim stanicama, poput limfocita, neutrofila i monocita, AA čini oko 20 posto ukupnih masnih kiselina, dok EPA i DHA čine 1 posto, odnosno 2,5 posto [30]. Zabilježeno je da oralna primjena omega-3 masnih kiselina mijenja obrazac proizvodnje eikosanoida, povećavajući proizvodnju resolvina, čime utječe na fagocitozu, signalizaciju T-stanica i sposobnost prezentacije antigena. Čini se da su ti učinci posredovani na razini membrane [30].
Distribucija AA unutar unutarstaničnih lipidnih bazena u upalnim stanicama ima važnu ulogu u regulaciji proizvodnje eikosanoida. Zapravo, skupina AA identificirana je unutar triglicerida mastocita, eozinofila, monocita i trombocita [31].
Kada se upalne stanice aktiviraju, AA se otpušta iz membranskih fosfolipida u stanicu i djelomično se ugrađuje u unutarstanične trigliceride, spremne ponovno opskrbljivati membranske fosfolipide nakon završetka stanične aktivacije [32].
Stoga metaboliti AA mogu djelovati na nekoliko načina na aktivnost limfocita, utječući na razine upale [32-34] (Tablica 2) i moguće na tijek INS-a. Što se tiče B, NK i T stanica, glavni uključeni metaboliti AA su PGE2, LTB4 i TXA2: PGE proizvode gotovo sve stanice u tijelu [35]. Izlučeni PGE djeluje na autokrini ili parakrini način preko svoja četiri srodna G protein-spregnuta receptora EP1 do EP4 【36】. Inhibira proliferaciju T-stanica i NK stanica, kao i proizvodnju IFN-a i IL-12 [37], vežući njihove receptore na površini stanice [38]. PGE2 također inhibira aktivaciju B-stanica sekundarno u odnosu na stimulaciju I-4 na specifičan način i pojačava proizvodnju IgE i IgG1 [39].
LTB ima pleiotropne učinke na limfocite i regulira imunološki odgovor na dinamičan način koji ovisi o tipu stanice i kontekstu: LTB, pojačava regrutiranje T-stanica, inhibira stvaranje de Moyo iTreg-a i povećava interleukin-17(IL{ {4}}) proizvodnja citokina tijekom diferencijacije T-stanica. LTB također regulira migraciju različitih tipova stanica izvedenih iz limfnih čvorova na različite načine koji variraju ovisno o bolesti i tkivu [A0]. TXA, još jedan proizvod metabolizma AA, inhibira naivnu proliferaciju T-stanica i ima nekoliko učinaka na zrele T-limfocite: inhibira interakciju T-stanica s dendritskim stanicama, povećava proliferaciju i aktivaciju T-stanica, a pokazalo se da lokalno pojačava citotoksična aktivnost imunoloških stanica [37]. Štoviše, eozinofili, mastociti, makrofagi, dendritične stanice i Th2 limfociti imaju površinske membranske receptore za metabolite izvedene iz arahidona, posebno za prostaglandin D2 cisteinil leukotriene D4 i E i lipoksin A4[33], ali ti nalazi nisu potvrđeni do sada u bolesnika s INS-om. Farmakološka modulacija metabolita AA mogla bi smanjiti upalno oštećenje podocita. Patogenetsku ulogu AA podupire činjenica da su nedavno primijenjeni lijekovi za ciljani metabolizam AA i smanjenjeupala bubrega[21,34]. Oni uključuju aspirin, nimesulid, cjeloživotno, baicalein i druge. Neki od njih su u ranoj fazi razvojabolesti bubregapoput dijabetičke nefropatije, glomerulonefritisa i idiopatske membranozne nefropatije [34].
