Dio Ⅱ Meta-analiza učinkovitosti i sigurnosti Finerenona u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti
May 15, 2023
Rezultati
1. Karakteristike uključenih studija
Detaljan dijagram toka odabira studija prikazan je na slici 1. Ukupno 197 članaka pregledano je prema naslovu i sažetku nakon uklanjanja duplikata, od kojih je 6 dodatno pregledano u punom tekstu [16, 22-25]. Četiri RCT-a konačno su uključena u ovu meta-analizu [16, 22, 23, 26]. Dvije studije uspoređivale su dnevnu dozu od 2,5–20 mg finijeg enona s placebom [16, 22], a druge dvije studije uspoređivale su dnevnu dozu od 10 20 mg finijeg enona s placebom [23, 26]. Detaljne karakteristike studija prikazane su u tablici 1. Rizik od pristranosti procijenjen je korištenjem RevMan 5.3 za ukupnu kvalitetu uključenih članaka (slika 2). Nedostajući podaci UACR-a rezultirali su visokim rizikom od pristranosti nepotpunih podataka o ishodu u Bakris 2020 [23]. Sve četiri studije sponzorirala je ista tvrtka koja je razvila Finer Enone, što bi moglo dovesti do potencijalnih financijskih sukoba interesa.
2. Primarni ishodi: UACR i eGFR
S izdvojenim podacima o promjeni UACR-a od početne vrijednosti do vremena praćenja, objedinili smo rezultate finerenona u različitim dozama u studijama Bakrisa i sur. [16] i Katayama et al. [22], kao podaci skupine finerenon. Primijenjen je model fiksnih učinaka jer nije bilo značajne heterogenosti (p=0.46, I 2=0 posto). Skupna analiza četiri RCT-a otkrila je značajno smanjenje promjene UACR-a u odnosu na početnu vrijednost u skupini koja je primala finiji enon u usporedbi s placebo skupinom (MD: −0.3{{10}}; 95 posto CI [−0.33, −0.27], p=0.46, I 2=0 posto ) (p < 0.05) (Slika 3a). Podaci UACR-a u četiri RCT-a bili su stabilni kao što je dokazano analizom osjetljivosti (slika 4).
3. Sekundarni ishod: Neželjeni događaji
Nije bilo značajne heterogenosti u ishodu štetnih događaja (p {{0}}.94, I 2=0 posto), pa je stoga korišten model fiksnih učinaka. Nije bilo razlike između finijih enonskih i placebo skupina u nuspojavama prijavljenim u četiri RCT-a (RR: 1.00; 95 posto CI [0,98, 1,01], p=0.94, I { {12}} posto ) (p=0.65) (Slika 5a). Skupni rezultati četiri RCT-a pokazali su da su nuspojave povezane s hiperkalemijom bile češće u skupini koja je primala finiji enon nego u skupini koja je primala placebo (RR: 2,03; 95 posto CI [1,83, 2,26], p=0).95, I2{{0}} posto ) (p < 0,05) (Slika 5b). Analiza osjetljivosti pokazala je da su podaci o nuspojavama stabilni (slika 4).
Rasprava
Kliničko ispitivanje faze III za finiji enon (BAY 94- 8862), novu generaciju nesteroidnog mineralokortikoidnog antagonista, dovršeno je 2021. za istraživanje bubrežnih i kardiovaskularnih ishoda u bolesnika s T2D i KBB-om. Unatoč nedostatku ispitivanja finijeg enona u liječenju DKD-a, naša je studija uključila četiri RCT-a (ARTS-DN, ARTS-DN japanski, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD) koji su uključivali 13 945 pacijenata. Odnos između albuminurije i pogoršanja bubrežne funkcije kod dijabetičke nefropatije je potvrđen [27-29]. U ovoj meta-analizi, pacijenti liječeni finijim enonom pokazali su značajno smanjenje promjene UACR-a u odnosu na početnu vrijednost, što je pokazalo da bi finiji enon mogao usporiti napredovanje CKD-a smanjenjem albuminurije kod dijabetesa. U međuvremenu, studija ARTSDN pokazala je da finiji enon uzrokuje smanjenje UACR ovisno o dozi [16]. Iako je rizik od smanjenja eGFR-a u skupini koja je uzimala finiji enon bio niži nego u skupini koja je primala placebo, u našem je istraživanju uočen zanimljiv fenomen. Promjena eGFR-a u grupi s finijim enonom bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo u 90--dnevnom promatranju i FIGARO-DKD (s prosječnom eGFR od 66 odnosno 68 mL/min/1,73 m2) [16 , 22, 26], ali pacijenti liječeni finijim enonom imali su manji rizik od smanjenja eGFR-a u usporedbi s onima koji su primali placebo u FIDELIO-DKD (s prosječnom eGFR od 44 mL/min/1,73 m2) [23], što sugerira da liječenje finiji enon može odgoditi pogoršanje bubrežne funkcije u T2D bolesnika s umjerenom kroničnom bolešću bubrega.
Prethodne studije su izvijestile o renoprotekciji finijeg enona u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i blagom do umjerenom kroničnom bubrežnom bolešću [14, 30, 31] putem njegovih protuupalnih i antifibrotičkih učinaka [15, 17, 18, 32]. Kolkhof i sur. [15] ilustrirali su da je protuupalni i antifibrotski marker, osteopontin, smanjen ovisno o dozi finijim enonom u srčanom tkivu kod štakora liječenih deoksikortikosteron acetatom/soli, a proteinurija je također smanjena ovisno o dozi. Druga je studija pokazala da je finiji enon ublažio albuminuriju i normalizirao endotelnu disfunkciju u aorti Munich Wistar Frömter štakora povećanjem dostupnosti endotelnog NO [33]. U posljednje vrijeme još se istražuju mogući potencijalni mehanizmi finijeg enona kod kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti.
Kliknite ovdje da biste saznalikako Cistanche koristi bubregu
Unatoč tome što nije bilo razlike između finijeg enona i placeba u nuspojavama, rizik od hiperkalijemije bio je veći u skupini koja je primala finiji enon nego u skupini koja je primala placebo. Učestalost hiperkalijemije bila je slična u skupinama koje su primale finerenon i placebo tijekom 90--dnevnog promatranja, ali je bila viša u skupini koja je primala finerenon u dugoročnom promatranju. Smatrali smo da su sudionici FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD primili veću dozu (10 ili 20 mg/dan) finijeg enona, što je moglo potaknuti veću reapsorpciju kalija u spojnim tubulima i kortikalnim sabirnim kanalima u bubregu [34-36]. ]. Unatoč tome, incidencija hiperkalemije uzrokovane finijim enonom (10 mg/dan) bila je niža nego kod spironolaktona ili eplerenona (25-50 mg/dan) [19]. Slično, doza od 10 mg/dan finijeg enona također je pružila bolje zaštitne učinke na kardiovaskularni sustav u usporedbi sa spironolaktonom ili eplerenonom u dozi od 25-50 mg/dan [37]. Unatoč višoj incidenciji hiperkalijemije u skupini finijeg enona koju su prijavili FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, nije došlo do fatalnih događaja povezanih s hiperkalemijom. Drugi je nalaz bio da je u usporedbi s FIGARO-DKD, incidencija hiperkalemije bila veća u skupini s finijim enonom u FIDELIO-DKD. Bolesnici s umjerenom kroničnom bubrežnom bolešću na početku su činili 88 posto u FIDELIODKD, ali 38 posto u FIGARO-DKD. Nadalje, u kliničkom ispitivanju nije bilo ograničenja u unosu kalija u prehrani, zanemarujući sudionike s umjerenom disfunkcijom bubrega. Stoga, za pacijente s T2D i kroničnom bolešću bubrega koji se liječe finijim enonom, treba obratiti pozornost na rutinsko praćenje kalija u serumu i restrikciju kalija u prehrani.
Ograničenje ove meta-analize leži u malom broju uključenih studija i nedostatku podataka o nekim rezultatima kao što je krvni tlak. Naša studija bila je usredotočena isključivo na učinak finijeg enona na bubrežnu funkciju, ali na sreću, multicentrični RCT faze III FIGARODKD-a pokazao je učinak finijeg enona na CV u T2D bolesnika s CKD [26, 36]. Osim toga, sva četiri RCT-a uključena u naše istraživanje financirala je ista tvrtka koja je proizvela lijek (finiji enon), što bi moglo dovesti do financijskih sukoba interesa i rizika od pristranosti u rezultatima ispitivanja i objedinjenim rezultatima u meta-analizi. Radujemo se sve većem broju kliničkih ispitivanja usmjerenih na učinkovitost i sigurnost finijeg enona u liječenju DKD-a.
Standardizirani Cistanche
Zaključak
Finerenone ima povoljan učinak na UACR u bolesnika s T2D i kroničnom bubrežnom bolešću, a također može ublažiti pogoršanje bubrežne funkcije u bolesnika s umjerenom kroničnom bubrežnom bolešću pri dugotrajnoj primjeni. Rizik od hiperkalijemije bio je veći u skupini koja je primala finiji enon u usporedbi s placebom; međutim, nije bilo razlike u riziku od ukupnih nuspojava.
Učinkovitost i sigurnost ekstrakta Cistanche u dijabetičkoj nefropatiji
Dijabetička nefropatija glavna je komplikacija dijabetesa koja zahvaća bubrege, što u nekim slučajevima dovodi do zatajenja bubrega. Sve je veći interes za potencijal prirodnih proizvoda kao što je Cistanche za liječenje dijabetičke nefropatije zbog njihovih protuupalnih i antioksidativnih svojstava.
Cistanche je biljka koja se stoljećima koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini. Ekstrakt Cistanche sadrži nekoliko bioaktivnih spojeva, uključujući feniletanoidne glikozide, iridoide i lignane. Pokazalo se da ovi spojevi imaju različite terapeutske prednosti, uključujući protuupalne, antimikrobne i antitumorske učinke.
Studije su pokazale da ekstrakt Cistanche može biti učinkovit u liječenju dijabetičke nefropatije. U jednoj studiji, štakori s dijabetesom bili su liječeni ekstraktom Cistanche 12 tjedana, a uočena su poboljšanja u funkciji njihovih bubrega. Konkretno, otkriveno je da Cistanche smanjuje razine albuminurije i serumskog kreatinina, koji su markeri za oštećenje bubrega. Drugo istraživanje pokazalo je da ekstrakt Cistanche ima zaštitne učinke protiv oštećenja bubrega kod štakora s dijabetesom tipa 2 smanjujući markere oksidativnog stresa.
Cistanche suplementi
Ekstrakt Cistanche djeluje tako što smanjuje oksidativni stres unutar bubrega, koji igra ključnu ulogu u razvoju i napredovanju dijabetičke nefropatije. Oksidativni stres nastaje kada postoji neravnoteža između proizvodnje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i sposobnosti tijela da ih neutralizira. ROS može uzrokovati oštećenje stanica i tkiva, što dovodi do upale i oštećenja tkiva. Protuupalna i antioksidativna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju oksidativnog stresa i upale unutar bubrega, promičući opće bolje zdravlje.
Osim toga, studije su pokazale da ekstrakt Cistanche ima druge prednosti koje mogu pomoći u promicanju cjelokupnog zdravlja kod osoba s dijabetičkom nefropatijom. Na primjer, utvrđeno je da poboljšava profile lipida u krvi, smanjuje razinu glukoze u krvi i poboljšava osjetljivost na inzulin, a sve su to važni čimbenici u upravljanju dijabetesom i njegovim komplikacijama.
Kada je riječ o sigurnosti, ekstrakt Cistanche općenito je siguran za upotrebu kao komplementarna terapija za liječenje dijabetičke nefropatije. U dosadašnjim studijama nisu zabilježeni značajni štetni učinci. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdila dugoročna sigurnost ekstrakta Cistanche i njegovih optimalnih doza i protokola liječenja za osobe s dijabetičkom nefropatijom.
Zaključno, ekstrakt Cistanche obećava kao sigurna i učinkovita terapija za liječenje dijabetičke nefropatije zbog svojih protuupalnih i antioksidativnih svojstava. Studije su pokazale da može poboljšati rad bubrega i pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale. Iako su potrebna dodatna istraživanja kako bi se utvrdila njegova dugoročna sigurnost i učinkovitost, čini se da ima potencijal kao komplementarna terapija za osobe s dijabetičkom nefropatijom.
Suhe Cistanche
Reference
1 Garcia-Garcia G, Jha V. CKD u populacijama u nepovoljnom položaju. J Nephrol. Veljača 2015; 28 (2): 1–5.
2 Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, Xian H, Yan Y, Li T, et al. Analiza studije Globalnog tereta bolesti naglašava globalne, regionalne i nacionalne trendove epidemiologije kronične bubrežne bolesti od 1990. do 2016. Kidney Int. Rujan 2018;94(3):567–81.
3 Luyckx VA, Cherney DZI, Bello AK. Prevencija CKD u razvijenim zemljama. Kidney Int Rep. 2020. ožujak;5(3):263–77.
4 Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al. Globalne i regionalne procjene prevalencije dijabetesa za 2019. i projekcije za 2030. i 2045.: rezultati iz Atlasa dijabetesa Međunarodne dijabetičke federacije, 9. izdanje. Diabetes Res Clin Pract. 2019. studeni;157:107843.
5 Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Dijabetička bolest bubrega: izvješće s ADA konsenzusne konferencije. Skrb za dijabetes. Listopad 2014.; 37(10):2864–83.
6 de Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J. Vremenski trendovi u prevalenciji dijabetičke bolesti bubrega u Sjedinjenim Državama. JAMA. 22. lipnja 2011.; 305(24):2532–9.
7 Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Bolest bubrega i povećan rizik od smrtnosti kod dijabetesa tipa 2. J Am Soc Nephrol. Veljača 2013.; 24(2):302–8.
8 Wang K, Hu J, Luo T, Wang Y, Yang S, Qing H, et al. Učinci inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i blokatora receptora angiotenzina II na sveukupnu smrtnost i bubrežne ishode u bolesnika s dijabetesom i albuminurijom: sustavni pregled i meta-analiza. Kidney Blood Press Res. 2018;43(3):768–79.
9 Udruga AD. Mikrovaskularne komplikacije i njega stopala: standardi medicinske skrbi kod dijabetesa-2020. Skrb za dijabetes. siječanj 2020.; 43 (Dodatak 1): S135–51.
10 Fernandez-Fernandez B, Sarafidis P, Kanbay M, Navarro-González JF, Soler MJ, Górriz JL, et al. Inhibitori SGLT2 za nedijabetičku bolest bubrega: lijekovi za liječenje kronične bubrežne bolesti koji također poboljšavaju glikemiju. Clin Kidney J. 2020 listopad; 13(5):728–33.
11 Wada T, Mori-Anai K, Kawaguchi Y, Katsumata H, Tsuda H, Iida M, et al. Bubrežni, kardiovaskularni i sigurnosni ishodi kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom u zemljama istočne i jugoistočne Azije: rezultati ispitivanja CREDENCE. J Diabetes Investig. 2022. siječnja;13(1):54–64.
12 Bärfacker L, Kuhl A, Hillisch A, Grosser R, Figueroa-Pérez S, Heckroth H, et al. Otkriće BAY-a 94-8862: nesteroidnog antagonista mineralokortikoidnog receptora za liječenje kardiorenalnih bolesti. ChemMedChem. 2012. kolovoz;7(8):1385–403.
13 Rico-Mesa JS, White A, Ahmadian-Tehrani A, Anderson AS. Antagonisti mineralokortikoidnih receptora: sveobuhvatan pregled finijeg enona. Curr Cardiol Rep. 2020. 10. rujna; 22(11):140.
14 Pitt B, Kober L, Ponikowski P, Gheorghiade M, Filippatos G, Krum H, et al. Sigurnost i podnošljivost novog nesteroidnog antagonista mineralokortikoidnog receptora BAY 94-8862 u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i blagom ili umjerenom kroničnom bolešću bubrega: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Eur Heart J. 2013. kolovoz;34(31):2453–63.
15 Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, Steinke W, Hartmann E, Bärfacker L, et al. Finerenone, novi selektivni antagonist nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora štiti od kardiorenalne ozljede štakora. J Cardiovasc Pharmacol. 2014. srpanj;64(1):69–78.
16 Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, Cooper ME, Gansevoort RT, Haller H, et al. Učinak finijeg enona na albuminuriju u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA. 2015. 1. rujna; 314 (9): 884–94.
17 Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY, Filippatos G, Nowack C, Pitt B. Steroidni i novi nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora kod zatajenja srca i kardiorenalnih bolesti: usporedba na stolu i uz krevet. Handb Exp Pharmacol. 2017;243:271-305.
18 Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, et al. Selektivna modulacija kofaktora mineralokortikoidnog receptora kao molekularna osnova za finiju antifibrotičku aktivnost enona. Hipertenzija. Travanj 2018.; 71 (4): 599–608.
19 Pei H, Wang W, Zhao D, Wang L, Su GH, Zhao Z. Upotreba novog nesteroidnog antagonista mineralokortikoidnog receptora finijeg enona za liječenje kroničnog zatajenja srca: sustavni pregled i meta-analiza. Lijek. Travanj 2018.;97(16):e0254.
20 Fu Z, Geng X, Chi K, Song C, Wu D, Liu C, et al. Učinkovitost i sigurnost finijeg enona u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću: sustavni pregled s meta-analizom i sekvencijalnom analizom ispitivanja. Ann Palliat Med. srpnja 2021.; 10(7):7428–39.
21 Higgins JPT. Cochrane priručnik za sustavne preglede intervencija verzija 6.1. John Wiley & Sons; 2020.
22 Katayama S, Yamada D, Nakayama M, Yamada T, Miyoshi M, Kato M, et al. Randomizirana kontrolirana studija finijeg enona u odnosu na placebo kod japanskih pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. J Komplikacije dijabetesa. Travanj 2017.;31(4):758–65.
23 Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Učinak finijeg enona na ishode kronične bubrežne bolesti kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 3. prosinca 2020.; 383(23):2219–29.
24 Filippatos G, Anker SD, Agarwal R, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Finerenone i kardiovaskularni ishodi u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i dijabetesom tipa 2. Cirkulacija. 9. veljače 2021.;143(6):540–52.
25 Filippatos G, Bakris GL, Pitt B, Agarwal R, Rossing P, Ruilope LM, et al. Finerenone smanjuje novonastalu fibrilaciju atrija u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega i dijabetesom tipa 2. J Am Coll Cardiol. 13. srpnja 2021.; 78 (2): 142– 52.
26 Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskularni događaji s finijim enonom kod bolesti bubrega i dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 9. prosinca 2021.; 385(24):2252–63.
27 Ninomiya T, Perković V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, et al. Albuminurija i funkcija bubrega neovisno predviđaju kardiovaskularne i bubrežne ishode kod dijabetesa. J Am Soc Nephrol. 2009. kolovoz;20(8):1813–21.
28 Schmieder RE, Schutte R, Schumacher H, Böhm M, Mancia G, Weber MA, et al. Smrtnost i morbiditet zbog promjena albuminurije, statusa glukoze i sistoličkog krvnog tlaka: analiza studija ONTARGET i TRANSCEND. Diabetologia. Listopad 2014;57(10):2019–29.
29 Yamout H, Lazich I, Bakris GL. Krvni tlak, hipertenzija, blokada RAAS i medikamentozna terapija u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti. Adv Chronic Kidney Dis. Svibanj 2014.;21(3):281–6.
30 Filippatos G, Anker SD, Böhm M, Gheorghiade M, Køber L, Krum H, et al. Randomizirana kontrolirana studija finijeg enona u odnosu na eplerenon u bolesnika s pogoršanjem kroničnog zatajenja srca i dijabetes melitusa i/ili kronične bolesti bubrega. Eur Heart J. 2016. 14. srpnja; 37 (27): 2105–14.
31 Sato N, Ajioka M, Yamada T, Kato M, Miyoshi M, Yamada T, et al. Randomizirana kontrolirana studija finijeg enona u odnosu na eplerenon u japanskih pacijenata s pogoršanjem kroničnog zatajenja srca i dijabetesa i/ili kronične bolesti bubrega. Circ J. 2016. 25. travnja;80(5):1113–22.
32 Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u kardiorenalnoj medicini. Eur Heart J. 7. siječnja 2021.;42(2):152–61.
33 González-Blázquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martín Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martín E, et al. Finerenon smanjuje endotelnu disfunkciju i albuminuriju u modelu kronične bubrežne bolesti smanjenjem oksidativnog stresa. Front Pharmacol. 2018; 9: 1131.
34 Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Aktivacija mineralokortikoidnog receptora i liječenje antagonistom mineralokortikoidnog receptora kod srčanih i bubrežnih bolesti. Hipertenzija. Veljača 2015.; 65(2):257–63.
35 Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Nowack C, et al. Dizajn i osnovne karakteristike finijeg enona u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti u ispitivanju dijabetičke bolesti bubrega. Am J Nephrol. 2019;50(5):333–44.
36 Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Filippatos G, Nowack C, et al. Dizajn i osnovne karakteristike finijeg enona u smanjenju kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta u ispitivanju dijabetičke bolesti bubrega. Am J Nephrol. 2019;50(5):345–56.
37 Pitt B, Pedro Ferreira J, Zannad F. Antagonisti mineralokortikoidnih receptora u pacijenata sa zatajenjem srca: trenutno iskustvo i buduće perspektive. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017, siječanj; 3 (1): 48–57.
Yaning Zhenga; Sheng Mab; Qiaomu Huanga; Yu Fanga; Hongjin Tana; Yong Chena; Cairong Lia, c.
a. Odjel za nefrologiju, Središnja bolnica Xianning, Prva pridružena bolnica Sveučilišta znanosti i tehnologije Hubei, Xianning, Kina;
b. Odjel za anorektalne bolesti, Središnja bolnica Xianning, Prva pridružena bolnica Sveučilišta znanosti i tehnologije Hubei, Xianning, Kina;
c. Xianning Medical College, Hubei University of Science and Technology, Xianning, Kina