DIO Ⅱ: Promjena prehrane mijenja intrarenalni imunološki mikromilje i osjetljivost na ishemijsku akutnu ozljedu bubrega

za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Junseok Jeon'f, Kyungho Leef, Kyeong Eun Yang, Jung Eun Lee, Ghee Young Kwon, Wooseong Huh i dr.

Svestranost intrarenalnog imunološkog mikromiljea krozmodifikacija prehranei naknadne učinke na osjetljivost naishemijska akutna ozljeda bubrega(AKl) su nejasni. Istraživali smo učinke prehrane s visokim udjelom soli (HS) ili masnoća (HF) na intrarenalni imunološki mikromilje i razvoj ishemijske AKI (Ishemijska akutna ozljeda bubrega) koristeći mišji ishemijski AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)i modeli hipoksije stanica ljudskog bubrega-2(HK-2). Četiri različita režima prehrane [kontrola, HF, HS i dijeta s visokim udjelom masnoća s visokim udjelom soli (HF plus HS)] dana su pojedinačno skupinama muških C57BL/6 miševa starih 9- tjedan dana tijekom 1 ili 6 tjedana . Nakon operacije bilateralne ishemijsko-reperfuzijske ozljede (BIR1), miševi su žrtvovani 2. dana, a ozljeda bubrega procijenjena je intrarenalnom infiltracijom leukocita. Stanice ljudskog bubrega-2 tretirane su NaCl ili lipidima. HF dijeta povećala je tjelesnu težinu i ukupni kolesterol, dok HF plus HS nije. Iako HF ili HS dijeta nije promijenila ukupnu infiltraciju leukocita nakon 6 tjedana, HF dijeta i HF plus HS dijeta povećale su intrarenalne CD8T stanice. Plazma stanice porasle su u skupinama na HF i HS dijeti. Ekspresija proupalnih citokina uključujući TNF-, IFN-y, MCP-1 i RANTES povećana je HF ili HS dijetom, a intrarenalni VEGF smanjen je u grupama HS i HF plus HS dijete nakon 6 tjedana. Pogoršanje bubrežne funkcije nakon BIRI-ja bilo je pogoršano HF ili HS dijetom. Visoka koncentracija NaCl potisnula je proliferaciju i pojačala ekspresiju TLR-2 u hipoksičnim HK-2 stanicama. HF ili HS dijeta može povećati osjetljivost na ishemijski AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)induciranjem proupalnih promjena u intrarenalnom imunološkom mikromiljeu.

Kliknite za zdravstvenu korist cistanche praha kod bolesti bubrega

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅰ

RASPRAVA

U ovoj studiji istraživali smo učinke HF ili HS dijete na normalne bubrege i razvoj ishemijske AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)usredotočujući se na intrarenalni imunološki mikromilje kod mišje ishemijske AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)i modeli stanične hipoksije HK-2. HF ili HS dijeta povećala je intrarenalne CD8T stanice i plazma stanice, kao i promijenila intrarenalne limfocite u aktivnije i zrelije fenotipove u normalnim bubrezima. HS dijeta povećala je intrarenalne proupalne citokine i smanjila intrarenalne protuupalne citokine. Također smo pronašli varijabilnost u intrarenalnom imunološkom mikromiljeu premamodifikacija prehraneu eksperimentu promjene prehrane. Međutim, efektorske memorijske CD8 T stanice i TNF- ostali su povećani nakon povratka na normalnu prehranu. Stoga se čini da HF ili HS dijeta inducira proupalni intrarenalni imunološki mikromilje koji nije bio potpuno reverzibilan čak ni nakon povratka na normalnu prehranu tijekom najmanje 2 tjedna. Pogoršanje bubrežne funkcije nakon IRI bilo je izraženije u miševa koji su primali HSmodifikacija prehraneprije IRI.Modifikacija prehraneper se nije uzrokovao klinički očitu bubrežnu disfunkciju. Međutim, čini se da proupalne promjene u intrarenalnom imunološkom mikromiljeu uzrokovane HF ili HS dijetom značajno povećavaju osjetljivost na oštećenje bubrega nakon ishemijskog inzulta.

Upala igra važnu ulogu u patogenim mehanizmima AKI i CKD(6,20-22). Uz regrutiranje cirkulirajućih imunoloških stanica u bubrege, stanice bubrežnog parenhima i imunološke stanice koje se nalaze u normalnom bubrežnom tkivu čine intrarenalni imunološki mikromilje (7,22). Prethodne studije su pokazale da okolišni čimbenici, kao što su komenzalni mikrobi ili sastav prehrane, utječu na imunološki sustav (9,11,12,23). Učinci visokih razina soli ili masti na intrarenalni imunološki sustav proučavani su u specifičnim imunološkim stanice kao što su TH17 stanice i regulatorne T stanice (24, 25), hipertenzivni model osjetljiv na sol (11) i model pretilosti izazvan HF dijetom (12,26). Međutim, ove su se studije usredotočile na samo nekoliko staničnih komponenti imunološkog sustava ili eksperimentalnih modela specifičnih za bolest i pružili su ograničen pogled na složene učinkemodifikacija prehrane. Procijenili smo učinke HF ili HS dijete na ukupne promjene imunološkog mikromiljea normalnog bubrega i reverzibilnost nakon povratka na normalnu prehranu. Uzimajući u obzir da ne postoji preventivno liječenje ili učinkovito liječenje AKI i tranzicije AKI u CKD, naša studija koja istražuje učinkemodifikacija prehranena osjetljivost na ishemijski AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)je klinički važan.

Naša studija je to pokazalamodifikacija prehranepovećao broj CD8 T stanica i prebacio intrarenalne T stanice u efektorske memorijske podtipove, od kojih su neki postojali čak i nakon normalne prehrane tijekom 2 tjedna. Ove su promjene bile najizraženije u skupini hranjenoj HF plus HS prehranom. T stanice, posebice CD4T stanice, igraju važnu ulogu u ranoj fazi ishemijske AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)(23,27). S druge strane, čini se da CD8T stanice ne igraju glavnu ulogu u patofiziologiji AKI u usporedbi sa CD4T stanicama (28). Iako uloga CD8 T stanica nije u potpunosti utvrđena, proizvodnja IFN - CD8T stanicama povećava se u mišjim bubrežnim IRI i modelima glomerulonefritisa, što sugerira da CD8 T stanice značajno doprinose intrarenalnom upalnom odgovoru u tim bolestima (29, 30).

Tijekommodifikacija prehrane, aktivirane zrele B stanice porasle su nakon 2 tjedna, a plazma stanice porasle su nakon 6 tjedana nakon čega je uslijedio pad do razine usporedive s onom u kontrolnoj skupini nakon povratka na normalnu prehranu. Ovi rezultati sugeriraju da HF ili HS dijeta može olakšati aktivaciju B stanica i diferencijaciju u plazma stanice u normalnim bubrezima. Nadalje, neutrofili i NK stanice porasli su 2 tjedna nakonmodifikacija prehranea zatim se smanjio. Kako su promjene fenotipa u T stanicama primijećene uglavnom nakon 6 tjedana, može se pretpostaviti da HF i HS dijete prvo aktiviraju urođeni imunološki sustav, a zatim aktiviraju adaptivni imunološki sustav. Prethodne studije su izvijestile da B stanice i plazma stanice imaju patogene uloge u postishemijskim bubrezima (16,31). Čini se da povećane razine intrarenalnih plazma stanica zbog HF ili HS dijete potiču oštećenje bubrega nakon IRI u našoj studiji.

HF ili HS dijeta također je izazvala ukupne promjene intrarenalnih citokina i kemokina normalnih bubrega do proupalnih stanja. Poznato je da IRI stimulira sintezu proupalnih citokina kao što su TNF-, IFN-y i IL-6(32, 33) i kemokina kao što je MCP-1(34,35). Naši rezultati sugeriraju da HF ili HS dijeta može prebaciti intrarenalni imunološki mikromilje u proupalni smjer i posljedično pojačati oštećenje bubrega kod ishemijske AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega).

HF ili HS dijeta prije IRI povećala je ukupne CD45T stanice i ekspresiju TLR2 i TLR4 nakon IRI i izazvala ozbiljniju bubrežnu disfunkciju tijekom rane faze ozljede IRI. Ovo sugerira da HF ili HS prehrana pojačava urođeni imunološki odgovor i pogoršava IRI. Vrijedno je spomenuti da su povećanja ekspresije TLR4 i kreatinina u plazmi u skupini hranjenoj HFHS dijetom bila značajnija u usporedbi s drugim skupinama, što sugerira da HF i HS dijete imaju dodatne učinke na oštećenje bubrega nakon IRI. U modelu hipoksije stanica HK-2, liječenje HS-om potisnulo je proliferaciju, ali liječenje HS-om ili liječenje visokim sadržajem lipida nije pokazalo dosljedne učinke na ekspresiju TLR-a. Ove razlike u TLRekspresiji u in vivo i in vitro modelima sugeriraju da su učincimodifikacija prehranena intrarenalni imunološki mikromilje složeni su odgovori temeljeni na interakciji između hipoksičnih tubularnih epitelnih stanica i intrarenalnih imunoloških stanica. Ekspresija TLR-2 i TLR-4 na epitelnim stanicama bubrežnih tubula pojačana je kod ishemijske AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)(8), a TLR-2 pridonosi oštećenju bubrega nakon IRI kao važan pokretač upalnih odgovora (36). Stoga naši rezultati dodatno podupiru teža oštećenja bubrega kod ishemijskog AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega)zbog promjena u intrarenalnom imunološkom mikromiljeu izazvanihmodifikacija prehranekoji sadrže HF ili HS u usporedbi s normalnom prehranom.

Zanimljivo je da promjene u HF ili HS dijeti nisu bile dosljedne i neke su promjene bile neutralizirane, iako precizni mehanizmi različitih promjena između HF i HS dijete nisu jasni. Na primjer, usprkos usporedivim količinama prehrambenog unosa u HF dijeti, HF plus HD dijeti i grupi s normalnom prehranom, povećanje tjelesne težine bilo je izraženije u skupini s HF dijetom u usporedbi s grupom s normalnom prehranom, dok HF plus HS dijeta nije pokazati ovaj učinak. Čini se da je učinak povećanja tjelesne težine komponente s visokim udjelom masti u HF plus HS skupini kompenziran komponentom s visokim udjelom soli. Prethodno je objavljeno da HS dijeta ima aditivni učinak na pretilost izazvanu HF dijetom (37). Međutim, povećanje tjelesne težine HF miševa hranjenih prehranom oslabljena je HS prehranom u nedavnim studijama, što je u skladu s rezultatima naše studije (38-40). Jedna studija je sugerirala smanjenu probavnu učinkovitost u HF plus HS skupini zbog promjena u aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava od strane HS (39), ali druga studija nije pronašla razliku u probavnoj učinkovitosti između HF dijete i HF plus HS dijete (40). Razlika u razinama kolesterola između HF skupine i HF plus HS skupine pokazala je sličan uzorak. Osim toga, i HF i HS skupine promiču proupalni imunološki mikromilje, ali njihovi učinci na pojedinačne upalne stanice ili citokine bili su malo drugačiji. Iako molekularni mehanizmi HS i HF na imunološki mikromilje nisu u potpunosti razjašnjeni, različiti mehanizmi HF i HS prehrane, kao što su promijenjeni bubrežni metabolizam lipida i povećana ekspresija proteina koji vežu regulacijske elemente sterola u HF prehrani (41) i povećana aktivnost intrarenalnog renin-angiotenzinskog sustava u HS dijeti (25), prijavljeno je da doprinose pojačanoj intrarenalnoj upali. Stoga različiti molekularni mehanizmi HS i HF prehrane izazivaju različite složene promjene u intrarenalnom imunološkom mikromiljeu. Čini se da HF dijeta i HS dijeta imaju različite učinke i na fiziološke promjene i na intrarenalni imunološki mikromilje. Kao što je prikazano u promjenama tjelesne težine u HF plus HS skupini, neki imunološki učinci uključujući stanične i humoralne komponente na koje utječe HF ili sama HS dijeta izgledaju biti u ravnoteži s drugim u skupini HF plus HS. Potrebna su daljnja istraživanja koja uključuju sveobuhvatnu analizu učinaka HF ili HS prehrane na crijevni mikrobiom kako bi se otkrili precizniji učinci HF ili HS prehrane na intrarenalne imunološke promjene i temeljne mehanizme interakcije između HF prehrane i HS prehrane.

U našem istraživanju dužemodifikacija prehranenisu pokazali veći negativni učinak na koncentraciju kreatinina u plazmi ili patološke nalaze bubrega. Ovo su bili neočekivani rezultati jer su neke intrarenalne upalne stanice i ekspresija proupalnih citokina i TLR2/TLR4 dodatno povećani nakon 6 tjedana u usporedbi s 2 tjednamodifikacija prehrane.Fiziološka prilagodba koja ograničava negativne učinkemodifikacija prehranen bi mogao biti glavni razlog za ove nalaze, slično fenomenu izlaska aldosterona koji se javlja kod hiperaldosteronizma (42). Osim toga, učinak odmodifikacija prehranekod normalnog bubrega nije bio konstantan tijekom vremena. Neke intrarenalne upalne stanice, kao što su aktivirane zrele B stanice, neutrofili i NK stanice, porasle su nakon 2 tjedna, ali su se nakon toga smanjile, a regulatorne T stanice porasle su nakon 6 tjedana. Može se pretpostaviti da dolazi do složene imunološke prilagodbe, a čini se da se različiti imunološki procesi aktiviraju tijekom vremena. Dobro je poznato da se intenzitet imunološkog odgovora može smanjiti pod hiporeaktivnom prilagodbom ponavljanom stimulacijom niske razine, kao što je "tolerancija na LPS"(43). Naša studija je pokazala da čak i kratkoročnimodifikacija prehranemože nepovoljno utjecati na tijek AKI. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se otkrili precizniji mehanizmi vremenski ovisnih intrarenalnih imunoloških promjenamodifikacija prehrane.

Postoje neka ograničenja za ovu studiju. Prvo, precizni mehanizmi vremenski ovisnih promjena u nekim populacijama intrarenalnih imunoloških stanica u kontrolnoj skupini nisu u potpunosti razjašnjeni. Ove promjene mogu biti uzrokovane bubrežnim starenjem jer smo prethodno objavili da se populacija NK T stanica povećava sa starenjem (17). Drugo, količina soli korištena u skupini na HS prehrani bila je iznimno velika u usporedbi s ljudskom HS prehranom. Iako bi učinci HS prehrane ovisno o količini i trajanju mogli biti različiti, naša je studija adekvatno simulirala dugoročne učinke umjerenog unosa soli kod ljudi koristeći prethodno objavljenu HS dijetu na mišjim modelima (44). Treće, postojala je određena razlika u ekspresiji TLR između in vivo modela i in vitro modela. Potrebne su daljnje studije kako bi se istražila složena interakcija između intrarenalnih imunoloških stanica i ozlijeđenih tubularnih stanica u postishemijskim bubrezima.

Zaključno, ova studija je to pokazalamodifikacija prehraneuključujući HF ili HS dijetu promijenio je intrarenalni imunološki mikromilje u proupalno stanje i inducirao ozbiljniju bubrežnu ozljedu nakon IRI. Naši se podaci mogu koristiti kao osnova za preporuke za izbjegavanje HF ili HS prehrane prije operacije ili zahvata u davatelja bubrega ili pacijenata koji su u opasnosti od ishemijske AKI(Ishemijska akutna ozljeda bubrega), kao što su pacijenti sa zatajenjem srca.

Tradicionalna kineska ljekovita biljka: cistanche

Napomena: Tradicionalna kineska ljekovita biljka cistanche (poznata i kao "zmajeva biljka" i "pustinjski ginseng"), raste samo u sušnim i toplim pustinjama. Kao jedna od devet besmrtnih biljaka, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) sadrži bogate učinkovite sastojke kao što su echinacoside, acteoside, ukupni feniletanoidni glikozidi, flavonoidi, polisaharidi itd. ovi učinkoviti sastojci učinili su cistanche dragocjenim hranjiva biljka i prehrambeni materijal za ljudski imunitet, unutarnje organe, moždane stanice i neurone, itd. Suvremene farmakološke studije potvrdile su sljedeće učinke cistanche (dobrobiti cistanche): poboljšanje imuniteta; poboljšati seksualnu funkciju i rad bubrega; protiv umora; protiv starenja; poboljšati pamćenje; anti-Parkinsonova bolest; protiv Alzheimerove bolesti; antioksidacija; lakoća-zatvor; protuupalno; promicati rast kostiju, izbjeljivanje kože; zaštititi jetru; itd.

REFERENCE

1. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL.Akutna ozljeda bubregai kronična bubrežna bolest kao međusobno povezani sindromi.N EnglJ Med.(2014)371:58-66.doi: 10.1056/NEJMral214243

2. Nash K, Hafeez A, Hou S. Bubrežna insuficijencija stečena u bolnici. AmJ Kidney Dis. (2002)39:930-6.doi: 10.1053/ajkd.2002.32766

3. Ponticelli C. Ischaemia-reperfuzion injury: glavni protagonist u transplantaciji bubrega. Nephrol DialTransplant. (2014)29:1134-40.doi: 10.1093/ndt/gft488

4. Jang HR, Ko GJ, Wasowska BA, Rabb H. Interakcija izmeđuishemija-reperfuzijaozljede i imunološki odgovori u bubregu. J Mol Med (Berl). (2009)87:859-64. doi: 10.1007/s00109-009-0491-y

5. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Patofiziologija odishemijska akutna ozljeda bubrega.Nat Rev Nephrol.(2011)7:189-200.doi:10.1038/nrneph.2011.16

6. Jang HR, Rabb H. Imunološke stanice u eksperimentuakutna ozljeda bubrega. Nat Rev Nephrol. (2015)11:88-101.doi: 10.1038/nrneph.2014.180

7. Kaissling B, Le Hir M. Karakterizacija i distribucija tipova intersticijskih stanica u bubrežnom korteksu štakora. Kidney Int. (1994) 45: 709-20. doi: 10.1038/ki.1994.95

8. Wolfs TG, Buurman WA, Van Schadewijk A, De Vries B, Daemen MA, Hiemstra PS, et al. In vivo ekspresija receptora 2 i 4 sličnog Tollu putem epitelnih stanica bubrega: IFN-gama i TNF-alfa posredovana pojačanom regulacijom tijekom upale. J Immunol.(2002)168:1286-93.doi: 10.4049/jimmunol.168.3.1286

9. Christ A, Lauterbach M, Latz E. Zapadna prehrana i imunološki sustav: upalna veza. Imunitet.(2019) 51:794-811.doi: 10.1016/j.immuni.2019.09.020

10. Friedman AN. Visokoproteinska dijeta: potencijalni učinci na zdravlje i bolest bubrega. A Am J Kidney Dis. (2004.)

44:950-62.doi:10.1053/j.ajkd.2004.08.020

11. De Miguel C, Das S, Lund H, Mattson DL. T limfociti posreduju u hipertenziji i oštećenju bubrega kod Dahl štakora osjetljivih na sol. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.(2010) 298:R1136-42.doi: 10.1152/ajpregu.00298.2009

12. Yamamoto T, Takabatake Y, Takahashi A, Kimura T, Namba T, Matsuda J, et al. Lizosomalna disfunkcija izazvana prehranom s visokim udjelom masti i poremećeni autofagijski tok pridonose lipotoksičnosti u bubrezima. J Am Soc Nephrol. (2017)28:1534-51.doi: 10.1681/asn.2016070731

13. Kalantar-Zadeh K, Fouque D. Nutricionizam pri kroničnoj bubrežnoj bolesti.N Engl J Med.(2017)377:1765-76.doi:10.1056/NEJMral700312

14. Kilkenny C, Browne WJ, Cuthill IC, Emerson M, Altman DG. Poboljšanje izvješćivanja o istraživanju bioznanosti: ARRIVE smjernice za izvješćivanje istraživanja na životinjama. Osteoartritis hrskavice. (2012)20:256-60.doi: 10.1016/j.joca.2012.02.010

15. McGrath JC, Lilley E. Implementiranje smjernica o izvješćivanju o istraživanju na životinjama (ARRIVE itd.): novi zahtjevi za objavljivanje u BJP.Br J Pharmacol.(2015)172:3189-93.doi: 10.1l11/bph. 12955

16. Jang HR, Gandolfo MT, Ko GJ, Satpute SR, Racusen L, Rabb H. B stanice ograničavaju popravak nakonishemijskiakutna ozljeda bubrega.J Am Soc Nephrol. (2010)21:654-65.doi: 10.1681/asn.2009020182

17. Jang HR, Park JH, Kwon GY, ParkJB, Lee JE, Kim DJ, et al. Starenje ima mali učinak na početniishemijska akutna ozljeda bubregarazvoj unatoč promjeni intrarenalnog imunološkog mikromiljea u miševa. Am J Physiol Renal Physiol. (2016)310:F272-83.doi: 10.1152/ajprenal.00217.2015

18. Jang HR, ParkJH, Kwon GY, Lee JE, Huh W, Jin HJ, et al. Učinak preventivnog tretmana mezenhimalnim matičnim stanicama dobivenim iz ljudske krvi pupkovine na razvoj bubrežnih ischemia-reperfuzijska ozljedau miševa.AmJ Physiol Renal Physiol.(2014)307:F1149-61.doi:10.1152/ajprenal.00555.2013

19. Ascon DB, Lopez-Briones S, Liu M, Ascon M, Savransky V, Colvin RB, et al. Fenotipska i funkcionalna karakterizacija limfocita koji infiltriraju bubreg u bubreguishemija reperfuzijska ozljeda.J Immumnol.(2006)177:3380-7.doi:10.4049/jimmunol.177.5.3380

20. Rabb H, Griffin MD, McKay DB, Swaminathan S, Pickkers P, Rosner MH, et al. Upala u AKI: trenutno razumijevanje, ključna pitanja i praznine u znanju.J Am Soc Nephrol.(2016)27:371-9.doi:10.1681/asn.20150 30261

21. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, Ortiz A, Rodrigues-Diez RR. Usmjeravanje na progresiju kronične bubrežne bolesti. Nat Rev Nephrol.(2020)16:269-88.doi: 10.1038/s41581-019-0248-y

22. Sato Y, Yanagita M. Imunološke stanice i upala u AKI do progresije CKD. Am J Physiol Renal Physiol.(2018)315:F1501-12.doi: 10.1152/ajprenal.00195.2018

23. Jang HR, Gandolfo MT, Ko GJ, Satpute S, Racusen L, Rabb H. Rano izlaganje klicama mijenja oštećenje bubrega i upalu nakon eksperimentalne ishemijsko-reperfuzijske ozljede. AmJ Physiol Renal Physiol. (2009) 297: F{{4} }.doi:10.1152/ajprenal.90769.2008

24. Hernandez AL, Kitz A, Wu C, Lowther DE, Rodriguez DM, Vudattu N, et al. Natrijev klorid inhibira supresivnu funkciju FOXP3 plus regulatornih T stanica.J Clin Invest.(2015) 125:4212-22. doi:10.1172/jci 81151

25. Mehrotra P, PatelJB, Ivancic CM, Collett JA, Basile DP.Th-17 aktivacija stanica kao odgovor na visoku razinu soli nakonakutna ozljeda bubregapovezan je s progresivnom fibrozom i oslabljen antagonizmom AT-1R. Kidney Int.(2015)88:776-84.doi: 10.1038/ki.2015.200

26. Laurentius T, Raffetseder U, Fellner C, Kob R, Nourbakhsh M, Floege J, et al. Pretilost izazvana prehranom s visokim udjelom masti uzrokuje upalnu mikrookružiju u bubrezima starijih Long-Evans štakora. 厂 Inflamm （Lond）.（2019）16:14.doi: 10.1186/s12950-019-0219-x

27. Wu C, Yosef N, Thalhamer T, Zhu C, Xiao S, Kishi Y, et al. Indukcija patogenih TH17 stanica inducibilnom kinazom osjetljivom na sol SGK1. Priroda. (2013)496:513-7.doi: 10.1038/naturel1984

28. Burne MJ, Daniels F, El Ghandour A, Mauiyyedi S, Colvin RB, O'donnell MP, et al. Identifikacija CD4(plus)T stanica kao glavnog patogenog čimbenika u ishemijskom akutnom zatajenju bubrega.J Clin Invest.(2001)108:1283-90.doi: 10.1172/jci12080

29. Ascon DB, Ascon M, Satpute S, Lopez-Briones S, Racusen L, Colvin RB, et al. Normalni mišji bubrezi sadrže aktivirane i CD3 plus CD4- CD8-dvostruko negativne T limfocite s različitim TCR repertoarom. 厂 Leukoc Biol.（2008）84:1400-9.doi: 10.1189/jlb.0907651

30. Tsumiyama K, Hashiramoto A, Takimoto M, Tsuji-Kawahara S, Mivazawa M, Shiozawa S. IFN- -proizvodnja efektora CD8T limfociti uzrokuju ozljedu imunološkog glomerula prepoznavanjem antigena predstavljenog kao imunološki kompleks na ciljnom tkivu. J Immunol.(2013)191:91-6.doi:10.4049/jimmunol.1203217

31. Burne-Taney MJ, Ascon DB, Daniels F, Racusen L, Baldwin W, Rabb Nedostatak HB stanica pruža zaštitu od bubrežnihishemija reperfuzijska ozljeda. J Immunol. (2003)171:3210-5.doi: 10.4049/jimmunol.171.6.3210

32. Donnahoo KK, Meng X, Ayala A, Cain MP Harken AH, Meldrum DR. Rana ekspresija TNF-alfa u bubregu posreduje u infiltraciji neutrofila i ozljedi nakon bubrežneishemija-reperfuzija.Am J Physiol.(1999)277:R922-9.doi: 10.1152/ajpregu.1999.277.3.R922

33. Takada M, Nadeau KC, Shaw GD, Marquette KA, Tilney NL. Kaskada adhezijske molekule citokina kod ishemije/reperfuzijske ozljede bubrega štakora. Inhibicija topivim ligandom P-selektina.J Clin Invest.(1997)99:2682-90.doi:10.1172/jcil19457

34. Furuichi K, Wada T, Iwata Y, Kitagawa K, Kobayashi K, Hashimoto H, et al. CCR2 signalizacija doprinosi ishemijsko-reperfuzijskoj ozljedi u bubregu. J Am Soc Nephrol.(2003)14:2503-15.doi: 10.1097/01.asn.000089563.63641.a8

35. Yu TM, Palanisamy K, Sun KT, Day YJ, Shu KH, Wang IK, et al. RANTES posreduje u bubrezimaishemija reperfuzijska ozljedakroz moguću ulogu HIF-1 i LncRNA PRINS.Sci Rep.(2016)6:18424.doi:10.1038/srep18424