Dio 3: Različiti genetski potpisi kortikalnih i subkortikalnih regija povezanih s ljudskim pamćenjem

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Kliknite ovdje za 2. dio

Procjena izvedbe okvira

Ako je naš pristup bez nadzora valjan, zamemorijaanalize očekujemo da bi geni za pamćenje trebali imati višu vrijednost korelacije odmemorijaanaliza u usporedbi s motoričkom analizom (tj. provjera razuma; slike 1G, 6). Nadalje, u top-10 memorijskim genima očekujemo veći brojmemorijagena u analizi pamćenja nego što se slučajno očekivalo (tj. statistička značajnost; tablice 5,6), te da nalazimo višememorijageni nego geni motoričke funkcije (tj. preciznost metode; slika 7).

Slika 6. Razlike u korelacijskim vrijednostima za sve kortikalne i subkortikalne gene kandidatamemorijai motorička analiza. Za dati gen za pamćenje, izračunali smo razliku između vrijednosti r za analizu pamćenja i motoričke analize oduzimanjem motoričkog r od pamćenja r. Ako jememorijar je bio negativan, uzeli smo negativnu vrijednost razlike (kako bismo dobili pozitivnu vrijednost). Obrnuto za motoričke gene. Za svaku kognitivnu funkciju, subuzorkovali smo broj gena korištenih do najnižeg broja za izračun početne srednje razlike (231memorijagena i 146 motoričkih gena, redom, 10,000 ponavljanja). Ako se 95. percentil nije preklapao s baznom linijom nule, početna razlika se smatra značajnom (p 0.05). Imajte na umu da za motoričku kortikalnu analizu nijedan negativno korelirani geni nije preživio prag i stoga ovdje nije prikazan popis motornih kortikalnih (–) gena. Pogledajte sliku proširenih podataka 6-1 za potpuni popis razlika vrijednosti korelacije za gene korištene u analizi pokretanja. označava p 0,05.

Koristeći vrijednosti korelacije gena kandidata, pokazujemo da jememorijageni su pokazali značajnu pozitivnu razliku izmeđumemorijar-vrijednost analize i r-vrijednost motoričke analize, budući da se 95. percentil (brkovi) nije preklapao s nulom (Slika 6; sve vrijednosti korelacije gena korištene u analizi pokretanja na slici Proširenih podataka 6-1). Kao takav, naš pristup funkcionira prema očekivanjima.

Utvrdili smo da je metoda vrlo učinkovita. Za svememorijapopisima kortikalnih i subkortikalnih gena, vjerojatnost dobivanja broja promatranih gena za pamćenje bila je značajno veća od šanse (tablica 5; potpuni popis gena povezanih s pamćenjem i motoričkim funkcijama koji čine vjerojatnost slučaja u proširenoj tablici podataka 5-1) . Isto tako, za sve popise motoričkih kortikalnih i subkortikalnih gena, vjerojatnost izvođenja broja promatranih motoričkih gena također je bila vrlo značajna.

Koristeći navodne funkcije gena izvedene iz pregleda literature, također smo otkrili da je metoda imala visoku preciznost, budući da razlika u rezultatima preciznosti liste najboljih -10 gena kandidata nije negativna [osim za motorički subkorteks (–) , slika 7; izračun vrijednosti preciznosti u proširenim podacima sl. 7-1]. Ovi rezultati sugeriraju da je metoda valjana i specifična u identificiranju gena povezanih smemorijai motoričke funkcije.

Cistanche može poboljšati pamćenje

Rasprava

Uzeti zajedno, naši rezultati pokazuju da kortikalne i subkortikalne regije uključene u ljudskimemorijaposjeduju različite genetske potpise. Ti su genetski potpisi u skladu s prethodnim istraživanjem na životinjskim modelima pamćenja i mogli su se odvojiti od kontrole motoričkih funkcija. Stoga pokazujemo da se velike sličnosti između prostornih obrazaca transkriptoma ljudskog mozga i funkcionalne mape neuroimaginga pamćenja mogu iskoristiti za isticanje potencijalnih bioloških procesa i gena povezanih s ljudskimmemorijaza buduća eksperimentalna istraživanja. To može doprinijeti našem znanju o funkcionalnim razlikama kortikalnih i subkortikalnih regija u funkciji zdravog ljudskog pamćenja imemorijaporemećaji.

Trenutno, ljudskimemorijadokazi se općenito izvode iz popularnih neinvazivnih metoda kao što je GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007.), koji identificira veze između varijanti gena i kognicije (Heck et al., 2014.). Međutim, GWAS zanemaruje prostorno raspoređenu ekspresiju gena u mozgu isključivo analizirajući varijante gena o mozgu ili mjere ponašanja (Hawrylycz i sur., 2012; Mahfouz i sur., 2017). Naš se pristup oslanja na prostorni obrazac ekspresije gena i identificira genetske profile koji se odnose na čovjekamemorija. Najvažnije je da je naš pristup bez nadzora svestran jer može otkriti neviđene uvide u bilo koju ljudsku kognitivnu funkciju od interesa, npr. donošenje odluka. Ovaj uvid može biti posebno koristan u slučaju klinički relevantnih funkcija, ali s genetskom osnovom koja se manje razumije, npr. pozornost (ADHD) i jezik (disleksija).

Za prepoznavanje općeg ljudskogmemorijagena koji funkcioniraju u mozgu, usporedili smo razlike i preklapanja između kortikalnih i subkortikalnih memorijskih gena (slika 1). Konkretno, ova usporedba preklapanja je podržana postojanjem gena u pozadinimemorijafunkcionirati kao cjelina, kao u slučaju neuronski eksprimiranih neposrednih ranih gena (IEG) uključenih u funkciju pamćenja (Gallo et al., 2018). IEG su široka klasa gena koji se eksprimiraju na brz, prolazan način kao odgovor na mnoštvo staničnih podražaja. Od IEG-a specifičnih za neurone, c-fos, Egr1 i arc široko su povezani s različitim aspektimamemorijapreko kortikalnih i subkortikalnih područja. Na primjer, blokada hipokampalnog c-Fosa negativno je utjecala na prostorno dugoročno pamćenje (Kemp i sur., 2013.), a njegova blokada u hipokampusu ili retrosplenijalnom korteksu izazvala je nedostatke u konsolidaciji sjećanja na strah (Katche i sur., 2010; Katche i Medina, 2017). Takvi su geni relevantni za različite podtipove pamćenja u kortikalnim i subkortikalnim područjima, što nazivamo općenito za cijeli mozakmemorijageni.

Ako postoje takvi općimemorijageni čija je funkcija umemorijaobuhvaća cijeli mozak, kortikalne i subkortikalne analize trebale bi pokazati preklapajuće gene. Otkrili smo da kortikalna i subkortikalna područja posjeduju vrlo različite genetske profile, što je identificirano gensko-funkcionalnom prostornom korelacijom (slika 5). Nije bilo preklapanja u gornjim-10 kortikalnim i subkortikalnim memorijskim genima, s nekim preklapanjem zamemorijageni (9,6 posto od 1397 gena) i setovi gena za biološke procese (2,5 posto od 118 skupova gena).

Na razini bioloških procesa pronašli smo razlike u kortikalnom i subkortikalnommemorija. U korteksu su identificirani setovi gena uključivali epigenetsku regulaciju i imunološku signalizaciju. Potonji je nedavno dobio interes kao središnji čimbenik u nastanku i progresiji demencije (Littelohn i sur., 2014.; Kim i Kaang, 2017.; Hammond i sur., 2019.). U subkorteksu su identificirani geni uključeni u neurogenezu i diferencijaciju glija stanica. Nadalje, identificirali smo skupove gena s manje razumljivom vezommemorijatakođer. Na primjer, nedavno je otkriveno da su astrociti i oligodendrociti uključeni u povezivanje homeostaze kalija i mijelinacije posredovane glijom s deficitom pamćenja (Hertz i Chen, 2016.; Pepper et al., 2018.). Još uvijek nije jasno kako mijelinizirajući oligodendrociti mogu omogućiti plastičnost u pamćenju (Pepper et al., 2018). Naš rad sugerira da bi diferencijacija glijalnih stanica mogla igrati komplementarnu ulogu u funkciji pamćenja, te bi je trebalo dodatno istražiti za sveobuhvatno razumijevanje staničnih doprinosa pamćenju. Sve u svemu, ovo može sugerirati inherentne razlike u biološkim procesima koji podržavaju kortikalne i subkortikalne regije pamćenja. Budući rad mogao bi istražiti međuigru ovih procesa i razjasniti njihove različite doprinose kortikalnoj i subkortikalnoj funkciji pamćenja.

Na razini gena, obogaćeni geni za kortikalni i subkortikalnimemorijabili slično različiti. Od obogaćenih gena koji su povezani s gore navedenim biološkim procesima (u skupovima S i S-), mali udio gena (9,6 posto ili 135 gena) dijelio se između kortikalnih i subkortikalnih regija (Slika 5). Ovi geni su povezani s kompleksom Arp2/3, GABA i AMPA ionskim kanalima upravljanim ligandom i lokalizacijom proteina na membrani ovisnom o SRP-u. Kompleks Arp2/3 neophodan je za sazrijevanje dendritičnih bodlji, hipokampalni i izvanhipokampalni AMPA receptori uključeni su u ekscitatorne ionske kanale u pamćenju, a podjedinice GABA receptora dio su inhibicijskih ionskih kanala u funkciji pamćenja (Collinson et al., 2002. ; Freudenberg i sur., 2016; Spence i sur., 2016). Kao takav, ovo rekapitulira poznatu literaturu i nagovještava osnovne zahtjeve za opću funkciju pamćenja. Sveukupno, ovo može sugerirati razlike zbog grubih kortiko-supkortikalnih razlika u profilima transkriptoma i funkciji u zdravoj funkciji pamćenja i bolesti (Huber et al., 1986; Salmon i Filoteo, 2007). Budući rad mogao bi istražiti kako konvergencija i divergencija između kortikalnih i subkortikalnih genetskih profila i kako oni omogućuju kortiko-supkortikalne specifične funkcije umemorija.

Osim toga, identificiran je i naš pristupmemorija-povezani geni sa slabo poznatim odnosimamemorija. Na primjer, gen MIS18BP1 identificiran je u subkortikalumemorijageni (Tablica proširenih podataka 2-1). Ovaj je gen potreban za regrutiranje proteina centromere u centromere i omogućuje normalnu segregaciju kromosoma tijekom mitoze (Moree et al., 2011.). Nije jasno igraju li takvi geni stanične diobe ulogu u pamćenju u subkortikalnim područjima. Međutim, gen je povezan s neurogenezom hipokampusa, koja je ključna za funkciju hipokampusa u pamćenju (Shin i sur., 2015.; Gonçalves i sur., 2016.). Takvi manje poznati geni predstavljaju ključni doprinos našem okviru, budući da njihova neposredna veza s pamćenjem tek treba biti uspostavljena i treba je ispitati u budućim istraživanjima.

Naše analize ekspresije gena i neuroimaging mape nisu bez ograničenja. To uključuje ograničenu veličinu uzorka, valjanost pristupa sličnog rudarenju teksta s GSEA i knjižnicom Gene Ontology i prostornu rezoluciju AHBA. Prvo, ograničena veličina uzorka donora i smanjena pokrivenost genoma nakon predprocesiranja mogu pridonijeti smanjenoj snazi, ali ne i statističkoj preciznosti našeg pristupa. Iako bi buduće povećanje veličine uzorka moglo identificirati više gena pomoću ove metode, otkrili smo da su trenutni rezultati robusni jer su naši rezultati značajno bolji od slučajnosti (tj. statističke značajnosti). Nadalje, identificirani geni bili su specifični za pamćenje, kao što je prikazano preciznošću našeg okvira. Drugo, GSEA koristi biblioteku Gene Ontology za identifikaciju obogaćenih skupova gena i povezuje te obogaćene gene s ontološkim terminima biblioteke, npr. sinaptička plastičnost. Priznajemo da se knjižnica Gene Ontology kontinuirano proširuje naporima ručnog kuriranja i stoga je osjetljiva da je prestigne poplava nedavnih eksperimentalnih otkrića (Baumgartner et al., 2007; Dutkowski et al., 2013; Gaudet i Dessi-Moz , 2017). Kao takva, moguće je da je baza podataka nepotpuna i da ne odražava sve biološke funkcije povezane sa svakim genom. To može dovesti do lažno negativnih rezultata, gdje propuštamo gene koji bi se trebali smatrati obogaćenima. Unatoč tome, naš pristup pokazuje visoku učinkovitost (kao što se vidi na vrhu-10memorijai geni motoričke funkcije) i rezultati su u skladu s poznatom eksperimentalnom literaturom neovisnom o ontološkim knjižnicama. Dodatno, nenadzirane metode identifikacije gena kandidata uvijek zahtijevaju ručnu obradu i odabir tih gena za daljnje istraživanje. Treće, ovaj je pristup također ograničen prostornom rezolucijom transkriptoma ljudskog mozga. Unatoč tome što je najprikladniji ljudski transkripcijski atlas sa svojim cijelim genomom i visokom rezolucijom koja pokriva cijeli mozak, AHBA karta još uvijek ima nižu rezoluciju u usporedbi s funkcionalnim slikovnim kartama, osobito u korteksu (Hawrylycz et al., 2011.). Kao takvi, očekujemo da će preciznost i statistička snaga našeg pristupa rasti kako se povećava prostorna razlučivost i veličina uzorka baze podataka AHBA. Nadalje, budući da je prevođenje genske mRNA u funkcionalni produkt podložno regulaciji, proteomi mozga donora mogu biti komplementarni u identificiranju gena povezanih smemorija(Lubec i sur., 2003.; Park i sur., 2006.; Sjöstedt i sur., 2015.).

Zaključak

Ovdje, koristeći atlas moždane transkripcije Instituta Allen i neuroimaging karte Neurosynth, pokazujemo da kortikalni i subkortikalnimemorijaregije imaju različite genetske potpise. Ovi genetski potpisi pružaju nove biološke procese i molekularne ciljeve za razumijevanje funkcije ljudskog pamćenja. Ono što je najvažnije, nadamo se da naš nenadzirani i prostorno vođeni pristup može pomoći u usmjeravanju istraživača prema kandidatima za produktivne gene i biološke procese za razumijevanje kako složene kognitivne funkcije kao što sumemorijamogu omogućiti molekularne komponente mozga.