Dio 2: Starmenovo ispitivanje pokazuje da je naizmjenično liječenje kortikosteroidima i ciklofosfamidom superiornije uzastopnom liječenju takrolimusom i rituksimabom u primarnoj membranskoj nefropatiji

KlikOVDJEza 1. dio

RASPRAVA

Studija nije uspjela poduprijeti hipotezu da sekvencijalna terapija stakrolimusirituksimabbio je bolji od cikličkog izmjeničnog tretmana skortikosteroidiiciklofosfamidu induciranju trajne remisije u bolesnika s PMN-om. Zapravo, pronašli smo taj tretman sakortikosteroidiciklofosfamidbio učinkovitiji od sekvencijalnog tretmana stakrolimusirituksimabu izazivanju remisije. Pojava remisije bila je također brža u kortikosteroidno-ciklofosfamidskupini, sa značajnom razlikom u broju remisija već u 3. mjesecu. Štoviše, većina remisija bila je potpuna u skupini koja je primala kortikosteroid-ciklofosfamid, dok je većina remisija bila djelomična u skupini koja je primala takrolimus-rituksimab.

Prethodne studije s inhibitorima kalcineurina irituksimabsu pokazali da su ti lijekovi učinkoviti u induciranju remisije kod PMN-a. Pretpostavlja se da se povoljan učinak inhibitora kalcineurina u PMN-u može u velikoj mjeri pripisati njihovim učincima na citoskelet podocita, što rezultira smanjenjem nespecifične proteinurije.²³ Međutim, utvrdili smo datakrolimusizazvao je brzo smanjenje razina anti-PLA2R, u skladu s prethodnim studijama.²⁴

Glavno ograničenje inhibitora kalcineurina je visoka stopa recidiva nakon prekida, koji se javlja u 40-60 posto pacijenata. U studiji MENTOR,²⁰ rituksimab(1 g 1. i 15. dana nakon randomizacije, i 2 druge infuzije 6. mjeseca ako pacijent nije postigao potpunu remisiju) uspoređen je s ciklosporinom koji se davao 12 mjeseci. Nije bilo značajnih razlika u broju remisija nakon 12 mjeseci. Međutim, kod većeg udjela bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin došlo je do relapsa nakon prekida liječenja, a broj bolesnika u remisiji nakon 24 mjeseca bio je značajno veći urituksimabskupini (60 posto naspram 20 posto).

U našoj studiji, broj remisija nakon 6 mjeseci bio je manji utakrolimus-rituksimabskupini nego ukortikosteroid-ciklofosfamidskupina.Rituksimabinfuzija u 6. mjesecu nije smanjila razliku u stopama remisije, iako se broj potpunih remisija povećao nakonrituksimabinfuzija. Važan nalaz bio je nizak broj recidiva nakontakrolimusprekid. Ovo otkriće slaže se s prethodnom opservacijskom studijom koja je izvijestila o blagotvornom učinkurituksimab, koji se daje u infuziji na početku smanjivanja inhibitora kalcineurina, kako bi se spriječili recidivi u pacijenata s PMN-om koji su odgovorili na ciklosporin ilitakrolimus.¹⁵

cistanchelimenkaliječiti bolest bubregapoboljšatibubrežna funkcija

Patogeneza recidiva nakontakrolimusprekid u PMN-u i mehanizmi putem kojihrituksimabmogu spriječiti ovu komplikaciju nisu jasni. Posebno,rituksimabtakođer je učinkovit u smanjenju broja recidiva nefrotskog sindroma kod drugih bolesti bubrega, kao što su bolest minimalnih promjena i žarišna i segmentalna glomeruloskleroza.^25,26 U ovoj studiji, nizak broj relapsa kompenzirao je manji broj remisija od očekivanog nakon 24 mjeseca. Posljedično, konačna stopa odgovora remisija utakrolimus-rituksimabskupini bio je 58 posto, slično onom dobivenom srituksimab-samo u nedavnim ispitivanjima^19,20i bolji od onog uočenog nakon ciklosporina ilitakrolimusprekid bez pokrićarituksimabinfuzija.^13,14,24S druge strane, treba uzeti u obzir da jetakrolimus-rituksimabgrupa je imala 72 posto muških subjekata (naspram 55 posto ukortikosteroid-ciklofosfamidskupina) i postojali su trendovi prema višim razinama anti-PLA2R, višem interkvartilnom rasponu proteinurije i nižem interkvartilnom rasponu serumskog albumina u ovoj skupini. Iako nisu značajne, ove razlike na početku su mogle utjecati na rezultat prema inferiornom ishodu utakrolimus-rituksimabskupina.

Od otkrića autoantitijela anti-PLA2R kao patogenog pokretača bolesti kod 70-80 posto bolesnika s PMN-om, kumulativni broj studija potvrdio je ključnu ulogu serijskih mjerenja razina anti-PLA2R u predviđanju kliničkih ishoda, procijeniti terapijski odgovor i pomoći u određivanju duljine imunosupresivne terapije.^2,27–31Otkrili smo da oba kortikosteroidaciklofosfamiditakrolimus-rituksimabrežimi su izazvali značajno smanjenje razina anti-PLA2R, iako se imunološki odgovor dogodio brže ukortikosteroid-ciklofosfamidskupina.Ciklofosfamidizaziva generaliziranu ablaciju leukocita i zrelih plazma stanica, što rezultira drastičnijim smanjenjem proizvodnje protutijela od specifičnije ciljanih lijekova kao što jerituksimabili inhibitore kalcineurina, a prethodne studije su pokazale učinkovitost alkilirajućih sredstava u najagresivnijim slučajevima PMN-a.^32–34 Nakon ranog imunološkog odgovora uslijedila je klinička remisija kod velike većine pacijenata, što potvrđuje korisnost anti-PLA2R praćenja za personalizirano liječenje bolesti.

Stopa nuspojava bila je znatno viša među pacijentima liječenim skortikosteroid-ciklofosfamid, iako nije bilo razlika u broju ozbiljnih nuspojava. Neka istraživanja su to pokazalaciklofosfamidTerapije koje se temelje na PMN-u praćene su ozbiljnim neželjenim komplikacijama.^35,36Međutim, kumulativne doze odciklofosfamidbili viši od onih korištenih u našoj studiji. Opservacijske studije sugeriraju da necikličke shemeciklofosfamidLiječenjem na bazi nižih doza lijeka mogu se postići zadovoljavajući rezultati kod PMN-a.³⁷ Praćenje anti-PLA2R moglo bi pomoći u smanjenju trajanja liječenja kod pacijenata kod kojih je uočen brzi imunološki odgovor. Druge retrospektivne studije izvijestile su o ohrabrujućim rezultatima s uporabom intravenskih pulsevaciklofosfamidkao zamjena za oralnociklofosfamidu bolesnika liječenih izmjeničnim cikličkim režimomkortikosteroidiiciklofosfamid.^38,39 S druge strane, bilo bi važno istražiti je li upotreba nižih dozakortikosteroidimože smanjiti nuspojave bez smanjenja učinkovitosti liječenja. Ove nove sheme liječenja sakortikosteroidiiciklofosfamidu idealnom slučaju treba usporediti s tretmanima koji se temelje na inhibitorima kalcineurina irituksimab. Bilo tretman satakrolimusnakon 6 mjeseci ili više i ranijim dozamarituksimabmogao povećati stope remisije kod pacijenata liječenih stakrolimus-rituksimabtreba istražiti u budućim studijama.

Ova studija ima važna ograničenja. Nije bilo zasljepljivanja u pogledu intervencija i procjene ishoda. Ograničena veličina uzorka spriječila je analizu prema unaprijed određenim podskupinama ili detaljnu analizu kinetike anti-PLA2R, a anti-PLA2R protutijela nisu izmjerena u određenog broja pacijenata. Jer CD¹⁹þ B stanice nisu mjerene, nema podataka o adekvatnostirituksimabdoza je bila dostupna. Međutim, ovo je istraživanje bilo direktno prospektivno kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo klasično cikličko izmjenično liječenje skortikosteroidiiciklofosfamidu odnosu na novije terapijske alternative (sekvencijalno liječenje stakrolimusirituksimab), s veličinom uzorka i razdobljem praćenja koji su nam omogućili da izvučemo važne zaključke o liječenju PMN-a u kliničkoj praksi nefrotskog sindroma kod značajno većeg broja pacijenata nego kod liječenja stakrolimus-rituksimab, iako su nuspojave bile češće u prvoj skupini.

METODE

Studirati dizajn

Ovo multicentrično, prospektivno, otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje s 2-grupnim paralelnim dizajnom (Slika 4) osmislili su glavni istraživači i provelo ga je na 20 lokacija (19 u Španjolskoj, 1 u Nizozemskoj). Potpuni popis mjesta istraživanja i istraživača nalazi se u Dodatnom materijalu. Članovi upravnog odbora i drugih studijskih odbora za ispitivanje navedeni su u Dopunskom materijalu. Protokol studije je prethodno objavljen.40 Odbor za praćenje podataka i sigurnosti osigurao je sigurnost sudionika i integritet ispitivanja. Odgovarajuće ovlaštena etička povjerenstva odobrila su ispitivanje na svim mjestima koja su sudjelovala. Ispitivanje je registrirano na ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Pacijenti

Odrasli pacijenti (stariji od ili jednaki 18 godina) s biopsijom dokazanom PMN bili su prihvatljivi. Svi bolesnici koji su ispunjavali uvjete praćeni su tijekom razdoblja promatranja od najmanje 6 mjeseci. Kriteriji za uključivanje bili su eGFR veći ili jednak 45 ml/min po 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 posto tijekom razdoblja promatranja) i hipoalbuminemija (Manje od ili jednako 3,5 g/dl tijekom razdoblja promatranja). Svi su bolesnici primili standardnu ​​njegu (terapija inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima/blokatorima angiotenzinskih receptora tijekom najmanje 2 mjeseca i kontrolirani krvni tlak (manji od ili jednak 150/90 mm Hg) tijekom najmanje 3 mjeseca, uz iznimke u slučaju intolerancije, kontraindikacija ili niskog krvnog tlaka, prije perioda probira. U slučaju plodnih žena, negativan urin test na trudnoću bio je obavezan. Kriteriji isključenja bili su sekundarni uzrocimembranozna nefropatija(autoimune ili zarazne bolesti, neoplazme itd.), HIV infekcija, bolest jetre, liječenje drugim ispitivanim lijekom, sumnja ili poznata preosjetljivost ili alergijska reakcija na lijekove iz ispitivanja, prethodno liječenje skortikosteroidi(3 mjeseca prije probira), drugi imunosupresivi (6 mjeseci prije probira),rituksimab, ili bilo koji drugi biološki agens (2 godine prije probira), izostanak odgovora na prethodne imunosupresive, druga teška stanja ili abnormalni laboratorijski test s potencijalnim rizikom za ishod pacijenta i trenutna ovisnost o drogama ili alkoholu. Potpuni kriteriji prihvatljivosti, kao i kriteriji za uključivanje i isključivanje, navedeni su u Dopunskim metodama.

Intervencije i praćenje

Koristili smo algoritam za proizvodnju nasumičnog broja u središnjim računalnim sustavima za jednostavnu randomizaciju, s jednakim omjerom raspodjele (1:1) za intervenciju skortikosteroid-ciklofosfamidilitakrolimus-rituksimab. Brojevi ispitanika dodijeljeni su redom kako je svaki subjekt ulazio u studiju.

ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini, pacijenti su primali metilprednizolon u 1., 3. i 5. mjesecu (1 g intravenozno u danima 1, 2. i 3., zatim 0.5 mg/kg/dan oralno od 4. do 30. dana). U 2., 4. i 6. mjesecu pacijenti su primali oralnociklofosfamidprilagođeno dobi ibubrežna funkcija(1.0–2.0 mg/kg/dan tijekom 30 dana) (Dodatne metode).

Cistanchetakođer se koristi za zaštitu bubrega i poboljšanjeprimarna membranska nefropatija.

utakrolimus-rituksimabskupini, pacijenti su primali oralnotakrolimus(0.05 mg/kg/dan), kako bi se postigle ciljne razine u krvi od 5-7 ng/ml, tijekom 6 mjeseci. 180. dana pacijenti su primili intravenoznorituksimab(1 g) itakrolimusdoza je smanjena za 25 posto mjesečno, s potpunim povlačenjem na kraju 9. mjeseca (dodatne metode).

Takrolimusdoza je smanjena u slučaju oštećenja funkcije bubrega (dodatne metode). Kako bi se reakcije na infuziju svele na minimumrituksimab, pacijenti su primili 100 mg metilprednizolona, ​​1 g acetaminofena i 50 mg difenhidramina. Obje skupine primale su profilaksu sa 160/800 mg oralnog trimetoprima/sulfametoksazola 3 puta tjedno tijekom perioda liječenja. Pacijenti su prebačeni na intervencije izvan studije u slučaju izostanka odgovora, a pacijenti s relapsom nefrotskog sindroma klasificirani su kao "bez odgovora".

Ishodi i definicije

Primarni ishod bila je potpuna ili djelomična remisija (kompozitna krajnja točka) nakon 24 mjeseca. Sekundarne krajnje točke uključivale su stopu potpune i djelomične remisije nakon 3, 6, 12, 18 i 24 mjeseca; relaps nefrotskog sindroma nakon 6, 12, 18 i 24 mjeseca; imunološki odgovor od 3 do 24 mjeseca; i postotak pacijenata bez povećanja serumskog kreatinina većeg ili jednakog od 50 posto i s očuvanom funkcijom bubrega (eGFR veći ili jednak 45 ml/min po 1,73 m2) nakon 24 mjeseca; i neželjenih događaja. Sigurnosne krajnje točke bile su udio pacijenata s nuspojavama povezanim s lijekom tijekom ispitivanja i ukupna kumulativna doza primljena za svaki ispitivani tretman.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 posto od osnovne vrijednosti; i vrijednost<3.5 g/24="" h="" plus="">bubrežna funkcija(eGFR veći ili jednak 45 ml/min po 1,73 m2). Nijedan odgovor nije definiran kao smanjenje proteinurije<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml izmjereno standardiziranim komercijalnim enzimskim imunološkim testom41 (Euroimmune, Lubeck, Njemačka). Imunološki odgovor definiran je razinom anti-PLA2R manjom od ili jednakom 14 RU/ml. eGFR je izračunat sKronična bolest bubregaJednadžba epidemiološke suradnje.

Cistanchekoristi se za održavanje stabilnostibubrežna funkcijai pomoći sKronična bubrežna bolest i primarna membranska nefropatija

Statistička analiza

Na temelju rezultata prethodnih studija, pretpostavili smo stopu remisije od 60 posto nakon 2 godine zakortikosteroid-ciklofosfamidskupinu i 85 posto zatakrolimus-rituksimabskupina. Planirali smo uključiti 94 pacijenta, uz pretpostavku statističke snage od 80 posto.

Primarni ishod (potpuna/djelomična remisija nakon 24 mjeseca) analiziran je analizama namjere liječenja i analizama po protokolu procjenjujući RR s 95 posto CI i uspoređujući s Pearsonovim c2 ili Fisherovim točnim testom. Rizici za potpunu ili djelomičnu remisiju nakon 3, 6, 12 i 18 mjeseci također su procijenjeni za procjenu sekundarnih ciljeva. Poduzete su analize primarnog ishoda kako bi se utvrdilo je li razlika između liječenja varirala prema podskupinama osnovnih karakteristika: spol, dob, albumin, proteinurija, kreatinin, eGFR i anti-PLA2R. Omjeri rizika i 2-vrijednosti P interakcije na strani izračunati su upotrebom multivarijatnih modificiranih Poissonovih regresijskih modela (Poissonova regresija s robusnom varijancom pogreške)

Za sekundarne ishode, razlike između 2 skupine u kontinuiranim varijablama analizirane su neuparenim Studentovim t testom, ili su kategoričke varijable analizirane s vjerojatnošću c2 ili Fisherovim točnim testom prema potrebi.

Longitudinalni podaci, kao što su serumski albumin, serumski kreatinin, eGFR i druge ponovljene mjere, od randomizacije do 3., 6., 9., 12., 18. i 24. mjeseca analizirani su korištenjem multivarijatnih linearnih mješovitih modela. Modeli su uključivali vrijeme,

tretman, te njihovu interakciju kao fiksni učinak i subjekt kao slučajni učinak, s nestrukturiranom matricom kovarijance. Razine proteinurije i anti PLA2R analizirane su kao srednji i interkvartilni rasponi.

Analize vremena do događaja (vrijeme do remisije, vrijeme do relapsa nefrotskog sindroma) provedene su korištenjem Kaplan-Meierovih krivulja, log-rank testa i Coxovih regresijskih modela proporcionalnih rizika. Oni pacijenti koji su odustali od studije bez postizanja primarnog ishoda bili su cenzurirani.

Kako bi se testirala pretpostavka proporcionalnih opasnosti, vremenski ovisna kovarijabla definirana je kao interakcija vremenske varijable i dotične kovarijable. Pretpostavka o proporcionalnim opasnostima prihvaćena je kao razumna kada je značajnost koeficijenta vremenski ovisne kovarijable bila statistički značajna. Osnovni faktori povezani s glavnim ishodima određeni su upotrebom Coxovog regresijskog modela proporcionalnih opasnosti. Veličina povezanosti navedena je kao omjer rizika s 95 posto CI.

Detaljan opis statističkih metoda dan je u Dodatnim metodama. Sve su statističke analize proveli slijepi statističari za terapijske skupine uz korištenje Stata 15 i SPSS 25.

Cistanchemože izbjećiprimarna membranska nefropatija.

DODATAK

STARMEN Istražitelji

Španjolska. Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Hospital Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Hospital Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Bolnica Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Hospital Clinic, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Bolnica dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Bolnica Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Bolnički Nijemci Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Bolnica San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Hospital Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Nizozemska. Sveučilišni medicinski centar Radboud, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

RAZOTKRIVANJE

GL je primio tantijeme od Euroimmunea. MP je primio naknade za savjetovanje i govornike od Otsuke, Alexiona, Freseniusa i Retrophina te potpore za istraživanje od Alexiona. Svi ostali autori izjavili su da nemaju suprotstavljenih interesa.

DIJELJENJE PODATAKA

Podaci iz ispitivanja STARMEN, uključujući podatke na razini pacijenta, mogu se sklopiti kao ugovor o dijeljenju podataka. Za razmjenu podataka kontaktirajte odgovarajućeg autora.

ZAHVALA

Rad u ovoj studiji podržali su grantovi Instituta de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) PI13/02495 i ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Udruga – Europska udruga za dijalizu i transplantaciju (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) i Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Agencije za financiranje nisu sudjelovale ni u jednoj od faza studije. GL je dobio potporu od Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), Nacionalne agencije za istraživanje (ANR, potpore MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Ulaganja za budućnost " Laboratorij izvrsnosti SIGNALIFE, mreža za inovacije na putovima prijenosa signala u znanostima o životu (ANR-11-LABX-0028-01) s dodijeljenim doktoratom znanosti stipendije za JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) i Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 i FDT201805005509 [za GL i JJ]).

Zahvaljujemo osoblju ispitivanja na svim mjestima koja su sudjelovala i pacijentima koji su sudjelovali u ispitivanju.

AUTORSKI PRILOZI

GF-J, JR-R, GL, PR, JW i MP izradili su rukopis. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW i MP sudjelovali su u prikupljanju podataka.

FC-F je izvršio statističku analizu i pridonio pisanju rukopisa. Svi su se autori složili oko sadržaja rukopisa, pregledali nacrte i odobrili konačnu verziju.

DOPUNSKI MATERIJAL

Dodatna datoteka (PDF)

Istražitelji i članovi povjerenstva. Dopunske metode.

Tablica S1. Analize osjetljivosti prema anti-PLA2R pozitivnosti.

Tablica S2. Analize osjetljivosti kod pacijenata sa ili bez određivanja anti-PLA2R na početku.

Tablica S3. Srednje doze i srednje razine u krvitakrolimusutakrolimus-rituksimabskupina.

Tablica S4. Osnovne karakteristike pacijenata koji su postigli potpunu ili djelomičnu remisiju u bilo kojem trenutku ispitivanja i pacijenata koji nisu odgovorili na liječenje.

Tablica S5. Proteinurija i serumski albumin prema skupini i vremenu od randomizacije.

Tablica S6. Serumski kreatinin i eGFR prema skupini i vremenu od randomizacije.

Tablica S7. Evolucija anti-PLA2R i razvoj imunološkog odgovora u bolesnika koji ne odgovaraju.

Tablica S8. Evolucija proteinurije i anti-PLA2R u bolesnika koji su imali recidiv.

Slika S1. Analize podskupina primarnog kompozitnog ishoda (potpuna/djelomična remisija) nakon 24 mjeseca po nenaznačenim karakteristikama pacijenata na početku.

CONSORT Kontrolni popis.

REFERENCE

1. Couser W.Primarna membranska nefropatija. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983-997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. Receptor fosfolipaze A2 tipa M kao ciljni antigen u idiopatskimmembranozna nefropatija. N Engl J Med. 2009;361:11-21.

3. Ronco P, Debiec H. Molecular pathogenesis ofmembranozna nefropatija. Annu Rev Pathol. 2020;15:287-313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Domena trombospondina tipa-1 koja sadrži 7A u idiopatskommembranozna nefropatija. N Engl J Med. 2014;371:2277-2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Spontana remisija nefrotskog sindroma kod idiopatske membranozenefropatija. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697-704.

6. Waldman M, Austin HA. Liječenje idiopatske membranozenefropatija. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617-1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Liječenje idiopatske membranozenefropatija. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443-458.

8. Bolest bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) za glomerulonefritis. KDIGO kliničke smjernice za glomerulonefritis. Kidney Int Suppl. 2012;2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Randomizirano ispitivanje metilprednizolona i klorambucila u idiopatskojopneninefropatija. N Engl J Med. 1989;320:8-13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. 10-godišnje praćenje randomizirane studije s metilprednizolonom i klorambucilom uopneninefropatija. Kidney Int. 1995;48:1600-1604.

i tako dalje.