Dio 2: Astrocitni glikogen i laktat: novi uvidi u mehanizme učenja i pamćenja

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Kliknite ovdje za 1. dio

Kliknite ovdje za 3. dio

Kliknite na Cistanche DHT za memoriju

Glikogenoliza i laktat važni su u konsolidaciji pamćenja posredovanoj uzbuđenjem/stresom

Događaj se dobro pamti dugo ako je utkan u emocije. Emocionalno uzbuđenje dovodi do detaljnijih i dugotrajnijih sjećanja, a hormoni stresa adrenalin (također poznat kao epinefrin) i kortizol (kortikosteron kod glodavaca) dovoljni su za posredovanje i modulacijumemorijakonsolidacija (McGaugh 2015).

Budući da epinefrin ne prolazi slobodno krvno-moždanu barijeru (BBB), može moduliratimemorijakonsolidacija aktiviranjem adrenergičkih receptora smještenih periferno na vagalnim aferentima koji se projiciraju u jezgru solitarnog trakta u moždanom deblu. Noradrenergičke projekcije iz ove regije utječu na aktivnost neurona u drugim regijama mozga, uključujući amigdalu i hipokampus (Miyashita i Williams 2004; Williams et al. 2000). U skladu s tim, povećanje razine noradrenalina (NA) u hipokampusu primijećeno je u štakorima invivo već 20 minuta nakon periferne injekcije epinefrina, s maksimumom jedan sat nakon primjene, a taj je učinak potpuno blokiran injekcijom lidokaina u jezgru samotni trakt (Miyashita i Williams 2004). Važno je da se neuroni koji proizlaze iz jezgre solitarnog trakta projiciraju u locus coeruleus, područje koje oslobađa NA nakon stimulacije i uzbuđenja (Gibbs i sur. 2010.; Lopes i sur. 2016.; Sara 2009.; Sara i sur. 1994.).

U mozgovima sisavaca, kao iu uzgojenim astrocitima, NA stimulira glikogenolizu (Magistretti 1988; Quach et al. 1988; Subbarao i Hertz 1990). Primjena NA dovoljna je za modulacijumemorijakonsolidacija kroz aktivaciju - i -adrenergičkih receptora (AR) prisutnih u regijama mozga, kao što su amigdala i hipokampus (Roozendaal i McGaugh 2011). Budući da je zabilježeno da AR blokatori poput propranolola ometajumemorijakonsolidacije i jačanja kod glodavaca kao i kod ljudi (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999), a također su predloženi kao potencijalni tretmani za anksiozne poremećaje, kao što su panični poremećaj i posttraumatski stresnog poremećaja (Ravaris i sur. 1991; Vaiva i sur. 2003), djelovanje NA preko ovih receptora je od posebnog interesa.

U hipokampusu štakora, koji je potreban za konsolidaciju eksplicitnih/epizodičnih sjećanja, prevladavaju 1ARs; i 2AR i 3AR su također prisutni, iako su različito raspoređeni (Milner i sur. 2000; Rainbow i sur. 1984; Summers i sur. 1995), što sugerira da dvije vrste receptora mogu imati različite uloge. Različiti eksperimenti s NA ili AR antagonistima (npr. propranolol) sugeriraju da AR igraju ulogu u kodiranju pamćenja, modulaciji i vraćanju kod ljudi i glodavaca (Cahill et al. 1994; Przybyslawski et al. 1999; Summers et al. 1995 ). Studije na miševima kojima nedostaje 1AR ili su liječeni selektivnim agonistima ili antagonistima 1AR otkrile su kritične uloge ovog podtipa receptora u sinaptičkoj plastičnosti i pamćenju, s posebnim naglaskom namemorijapronalaženje (Murchison i sur. 2004; Ramos i sur. 2005; Winder i sur. 1999). S druge strane, genetska delecija 2AR u miševa oštećujememorijamodulacija stresom ili kortikosteronom te također narušava plastičnost hipokampusa, u skladu s ulogom 2AR u amigdali i njegovim modulacijskim učincima na hipokampus i prefrontalni korteks (Roozendaal i McGaugh 2011; Schutsky i sur. 2011; Zhou i sur. 2013).

Općenito, funkcionalni doprinosi AR-ovamemorijasmatra se da procesi uglavnom proizlaze iz njihovih učinaka na neurone i stoga su uglavnom proučavani u neuronskim/sinaptičkim modelima (O'Dell et al. 2015.). Međutim, osim što se izražavaju u pre- i postsinaptičkim odjeljcima neurona, AR se također nalaze u drugim tipovima stanica, posebno u astrocitima (Catus i sur. 2011.; Mantyh i sur. 1995.; Shao i Sutin 1992.; Zhu i Kimelberg 2004. ). Konkretnije, sugerirano je da se 2AR u živčanom sustavu pretežno izražavaju u gliji (Cash i sur. 1986; Catus i sur. 2011; Mantyh i sur. 1995; Waeber i sur. 1991), dok se 1AR nalaze prvenstveno u neurona, na sinaptičkim spojevima (Cash et al. 1986; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991). Ova sugestija postavlja pitanja koji podtip AR (1AR ili 2AR) i koje stanice s ekspresijom AR posreduju u konsolidaciji pamćenja hipokampusa.

Štoviše, 2adrenergički receptori (2AR) igraju ključnu ulogu umemorijakonsolidacija u korteksu ptica, a farmakološki eksperimenti koji kombiniraju antagoniste ili agoniste AR-a doveli su Hertza i Gibbsa do zaključka da je glikogenoliza stimulirana 2AR-ima neophodna za formiranje pamćenja (recenzirano u Gibbs 2016.).

U nedavnim studijama nastojali smo utvrditi je li doprinos AR-a u hipokampusumemorijakonsolidacija uključuje mehanizme povezane s glikogenolizom i astrocitnim metabolizmom. Koristeći našu IA paradigmu kod mladih odraslih štakora, otkrili smo da su bilateralne injekcije propranolola u dorzalni hipokampus značajno oslabile dugoročnomemorijai da to oštećenje nije poništeno nakon šoka podsjetnika koji je isporučen u drugom kontekstu, što ukazuje da su AR-ovi u hipokampusu potrebni zamemorijakonsolidacija. Propranolol je također otupio učenjem izazvanu indukciju mehanizama plastičnosti kao što je indukcija pCREB, pCamKII i Arc. I poremećaji u ponašanju i molekularni poremećaji bili su spašeni L-laktatom, ali ne ekvikalorijskom koncentracijom glukoze. Ovi rezultati sugeriraju da je proizvodnja laktata izvedenog iz astrocita (tj. laktata dobivenog glikogenolizom u astrocitima) usmjerena na propranolol. Kako bismo odredili koji bi od 1- i 2AR mogli biti uključeni u promjene ponašanja i molekularne promjene ovisne o treningu, sistemski smo ubrizgali ili 2AR-selektivni antagonist ICI-118,551 ili 1AR-selektivni antagonist betaksolol prije obuku, a zatim proveo eksperimente hipokampalne mikrodijalize. Rezultati su otkrili da su otpuštanje laktata ovisno o treningu i zadržavanje pamćenja značajno blokirani antagonistima 2AR, ali ne i 1AR. Slično, bilateralne injekcije istih antagonista u dorzalni hipokampus potvrdile su da antagonisti 2AR, ali ne i 1AR, oštećuju zadržavanje pamćenja. Učinci na zadržavanje pamćenja su postojali. Zajedno, ovi podaci pokazuju da 2AR, a ne 1AR, u hipokampusu doprinose konsolidaciji pamćenja IA i da to čine uključivanjem mehanizama koji kontroliraju povišenje razine laktata u izvanstaničnom prostoru hipokampusa nakon treninga. Naši prethodni eksperimenti koji pokazuju da učenjem izazvano povećanje laktata blokira DAB (Suzuki et al. 2011.) doveli su nas do zaključka da povećanje razine laktata ovisno o 2AR izazvano treningom potječe od glikogenolize.

Korištenjem autoradiografije vezanja liganda (u nedostatku specifičnih antitijela, za koja smo opsežno tražili, ali nismo mogli pronaći), otkrili smo da se distribucija 2AR u hipokampusu u velikoj mjeri preklapa s distribucijom astrocitnog markera glija fibrilarnog kiselog protein (GFAP) vizualiziran imunohistokemijom, što ponovno podupire ideju da su 2AR obogaćeni astrocitima, a ne neuronima (Gao et al. 2016.). Koristeći astrocite ili neurone selektivne adeno-pridružene viruse (AAV) pod kontrolom ili modificiranog GFAP-a ili sinapsin-specifičnog promotora, eksprimirali smo antisense ili kratke ukosnice (shRNA) sekvence kako bismo značajno smanjili ekspresiju 2AR u astrocitima ili neuronima. Otkrili smo da je astrocitno, ali ne i neuronsko, obaranje 2AR dovelo do postojanogmemorijaporemećaj. Ovaj poremećaj je u potpunosti otklonjen L-laktatom, pružajući dokaze za zaključak da su 2AR eksprimirani u hipokampalnim astrocitima - putem proizvodnje laktata -, ali ne i 2AR eksprimirani neuroni, ključni za formiranje dugoročnog pamćenja.

Zanimljivo je primijetiti da su i kod pilića 2AR prethodno opisani kao kritični podtip AR uključen u glikogenolizu, unatoč činjenici da distribucija podtipova AR nije u korelaciji u mozgu pilića i sisavaca (Hutchinson et al. 2007.), što sugerira da 2AR koje izražavaju astrociti mogu imati očuvanu ulogu u regulaciji glikogenolize. U skladu s općom ulogom 2AR u glikogenolizi, proizvodnja laktata iz aerobne glikolize povezana sa stimulacijom 2AR također je identificirana u mišićima tijekom stanja šoka povezanih sa smanjenim ili održanim protokom krvi (Levy et al. 2008).

Ostaje za utvrditi nastaje li laktat isključivo glikogenolizom i/ili također uvozom glukoze i izravnim ulaskom u glikolizu. Bez obzira na to, naši podaci koji impliciraju hipokampalne 2AR, a ne 1AR, umemorijakonsolidacija, u kombinaciji s opažanjem da opskrba laktatom spašava oštećenje pamćenja IA uzrokovano hipokampalnim astrocitnim 2AR nokdaunom, pojačava zaključak da je laktat koji proizvode astrociti ključni posrednikmemorijaformiranje u uvjetima uzbuđenja (Suzuki et al. 2011).

Slične zaključke dali su Jensen i sur. (2016.) koji su generirali inducibilne astrocitno-specifične nokautirane 2AR miševe križanjem homozigotnih 2AR floksiranih miševa (Adrb2flox) i miševa s heterozigotnom tamoksifenom induciranom ekspresijom Cre rekombinaze koju pokreće promotor transportera L-glutamat/L-aspartat specifični za astrocite ( GLAST- CreERT2). Ova studija nije pronašla nikakve razlike u fizičkom zdravlju ili motoričkim funkcijama između knock-out miševa i kontrolnih; međutim, izvijestio je o nedostatcima u sposobnosti starih, ali ne i mladih odraslih miševa, u zadatku vodenog labirinta. Studija je također otkrila oštećenje LTP-a u rezovima mozga hipokampusa starih knock-out miševa koji su održavani u mediju s niskim sadržajem glukoze. Nedostatak učinaka na mlade miševe može biti posljedica razine uzbuđenja primijenjenog zadatka i potrebne su buduće studije za rješavanje ovog pitanja.

U svjetlu svih ovih otkrića, slažemo se s Hertzom i Gibbsom (Hertz i Gibbs 2009.) u sugeriranju da razina uzbuđenja izazvana iskustvom može diktirati hoće li se glikogenoliza i/ili glikoliza angažirati za promicanjememorijakonsolidacija. Nadalje, predlažemo da ako samo sjećanja na uzbudljiva iskustva regrutiraju astrocitni 2AR mehanizam, to može predstavljati poseban mehanički potpis ove vrste sjećanja. To bi sugeriralo da u fiziološkim uvjetima glikogen djeluje tako da osigurava dodatne supstrate kada glukoza nije u stanju podržati funkciju tijekom povećane potražnje za energijom (Waitt et al. 2017.). Opet, budući bi eksperimenti trebali nastojati riješiti ova važna pitanja.

Značajno, podsjećajući na učinke inhibitora glikogenolize DAB (Suzuki et al. 2011.), izravna opskrba ekvikaloričnim koncentracijama glukoze u hipokampus zajedno s farmakološkim blokatorima 2AR nije uspjela replicirati učinak laktata, a samo pri višim koncentracijama glukoze bili su thememorijaoštećenja uzrokovana poremećajem 2ARs prolazno spašena. Iako su potrebni daljnji eksperimenti za tumačenje ovog rezultata, jedno od mogućih objašnjenja je da procesi ovisni o aktivnosti potiču ulazak glukoze u krv u astrocite, a ne izravno u neurone. Glukoza bi zatim bila metabolizirana u astrocitima i, barem djelomično, pretvorena u laktat, koji bi se na kraju transportirao od astrocita do neurona (Magistretti i Pellerin 1999).

Sve više dokaza pokazuje da astrocitna regulacija metabolizma igra ulogu u mnogim neurodegenerativnim bolestima i patologijama povezanim s mozgom, uključujući Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest, multiplu sklerozu i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (Maragakis i Rothstein 2006). Na primjer, pacijenti s multiplom sklerozom pokazuju nereguliranu ekspresiju glikolitičkih enzima u aktivnim i neaktivnim lezijama, te povišene razine enzima LDHA koji proizvodi laktat u astrocitima unutar neaktivnih lezija (Nijland et al. 2015.). Nadalje, uzorci mozga pacijenata s Alzheimerovom bolešću pokazuju povećanje i 2- i 1AR, a 2 antagonista dala su obećavajuće potencijalne terapijske rezultate u mišjim modelima (Fu i Jhamandas 2014; Dong et al. 2012). Bit će potrebna daljnja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjela uključenost astrocitnih 2AR u neurodegenerativne bolesti. Predlažemo da poremećaj metaboličke aktivacije putem astrocitnih 2AR u regijama koje podržavaju kognitivne funkcije može doprinijeti patološkim značajkama tih bolesti. Stoga, ciljanje astrocitnih 2AR mehanizama može pomoći u sprječavanju ili popravku ovih

poremećaja i/ili spriječiti njihovo izazivanje stresom.

Kako se laktat koristi za poticanje učenja i pamćenja?

Uključenost laktata porijeklom iz astrocita u dugoročnomemorijaformiranje pomiče pogled unutar polja od eurocentričnog modela učenja imemorijaonom u kojem suradnja višestaničnog tipa igra ključnu ulogu. Važno pitanje koje tek treba riješiti je: Što čini laktat?

Laktat, kakav se nalazi u drugim sustavima (tj. mišićima) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016) može se koristiti kao energetski supstrat. Na temelju dokaza o kritičnoj ulozi MCT2 u dugoročnom razdobljumemorija(Newman et al. 2011; Suzuki et al. 2011), naše studije i one nekoliko drugih gore spomenutih laboratorija sugerirale su da bi glavna uloga laktata mogla biti metabolička, u podršci energetski intenzivnim procesima izazvanim učenjem. MCT2 su obogaćeni sinapsama, kao što je prikazano sinaptoneurosomalnim (Suzuki et al. 2011) i studijama elektronske mikroskopije koje su otkrile njihovu lokalizaciju u aksonima i bodljama (Bergersen et al. 2001; Bergersen et al. 2005). Ideja da laktat koji ulazi u aktivirane sinapse igra metaboličku ulogu bila bi u skladu s visokim energetskim zahtjevima membranskih i staničnih procesa bitnih za dugoročnu sinaptičku plastičnost i pamćenje, što uključuje – da spomenemo samo neke – remodeliranje citoskeleta, promet receptora, sinaptičku otpuštanje i lokalni prijevod mRNA (Basu i sur. 2007; Fukazawa i sur. 2003; Harris i sur. 2012; Lamprecht i LeDoux 2004; Malinow i Malenka 2002; Santini i sur. 2014; Shi i sur. 1999; Sudhof 2013; Xu i dr. 2012).

Osim svoje uloge kao metabolita i energetskog supstrata, pokazalo se da laktat signalizira putem promjena u omjeru NADH/NAD plus, a time i redoks regulaciju (Brooks 2009), mehanizam za koji je utvrđeno da je važan u dugotrajnoj plastičnosti imemorija(Knapp i Klann 2002; Massaad i Klann 2011). Zapravo, koristeći kultivirane kortikalne neurone, Yang i sur. (2014.) izvijestili su da primjena L-laktata povećava unutarstanične razine NADH, potiče ekspresiju gena povezanu s plastičnošću i potencira signalizaciju NMDA receptora. Ovi su autori također otkrili da, iako je primjena NADH rekapitulirala učinke izazvane L-laktatom na aktivaciju NMDA, primjena piruvata nije bila dovoljna da inducira te promjene, što ih je dovelo do zaključka da je laktat više od običnog energetskog supstrata.

Nekoliko se studija usredotočilo na druge vrste mehanizama signalizacije laktata. Na primjer, laktat također signalizira djelovanjem prostaglandina i pridonosi vazomotornoj regulaciji (Gordon et al. 2008). Osim toga, nedavno je pokazano da laktat signalizira putem specifičnog G-protein- spregnutog receptora, GPR81/HCAR1, koji je raspoređen u neuronima (obogaćenim sinaptičkim odjeljcima), astrocitima i stanicama vaskulature, moguće povezujući neurotransmisiju, neurovaskularno spajanje i mozak energetski metabolizam (Lauritzen i sur. 2014; Morland i sur. 2015). Kao što je opisano i raspravljeno u izvrsnoj recenziji Linde Hildegard Bergersen (Bergersen 2015), HCAR1 je uglavnom koncentriran u neuronima, na sinaptičkoj membrani i intravezikularnim organelama. Ova raspodjela navela je Bergersena da predloži intrigantnu hipotezu da bi intravezikularni laktat mogao doprinijeti signalizaciji laktata. Štoviše, u mišićnim stanicama miotube C2C12 primjena laktata inducirala je ekspresiju laktata

receptora HCAR1 i transportera laktata (MCT1/4), što možda ukazuje na sustav pozitivne povratne sprege, dok piruvat nije replicirao ovaj učinak (Sun et al. 2016.). Ukratko, naše razumijevanje načina na koji laktat dugoročno pruža ključnu potporumemorijaformiranje je još uvijek u povojima i ne možemo isključiti mogućnost da laktat igra višestruke neophodne uloge u ovom procesu (Steinman et al. 2016).

Uloga metaboličkog spajanja astrocita i neurona u formiranju pamćenja tijekom razvoja

Metabolički zahtjevi mozga u razvoju vrlo su visoki. Potreba ljudskog mozga za glukozom doseže vrhunac tijekom djetinjstva (u dobi od oko 5 godina) kada glukoza koju koristi mozak predstavlja približno 60 posto ukupne tjelesne energije, u usporedbi s približno 20 posto u odrasloj dobi (Kuzawa et al. 2014.). Ova značajna razlika u energetskim potrebama između odraslog mozga i mozga u razvoju može se odraziti na različite uloge metabolizma astrocita i neurona umemorijaformiranje tijekom razvoja naspram odrasle dobi.

Astrociti su ključni za razvoj mozga. Zbog njihovog aktivnog doprinosa nekoliko razvojnih procesa, uključujući neurogenezu, angiogenezu, izrastanje aksona, sinaptogenezu i sinaptičko sazrijevanje i obrezivanje, disfunkcija astrocita može pridonijeti nastanku neurorazvojnih poremećaja, što može dovesti do učenja imemorijainvaliditeta tijekom odrasle dobi (Clarke i Barres 2013). Iako je određena astrogeneza zabilježena u odraslih (Zhao et al. 2007), većina astrocita u mozgu glodavaca stvara se postnatalno tijekom prva 3 tjedna života, istodobno s završetkom početnog neurogenog vala (Bandeira et al. 2009; Molofsky i Deneen 2015; Reemst i dr. 2016). Astrociti su raspoređeni po svim područjima središnjeg živčanog sustava i vjerojatno migriraju do svog konačnog odredišta ubrzo nakon rođenja, što dovodi do slične distribucije između neonatalnog i odraslog mozga (Taft 2005; Tsai i sur. 2012).

Stoga, s obzirom na opsežnu gliogenezu koja uvelike mijenja stanični sastav postnatalnog mozga (Nedergaard et al. 2003.), astrociti u ranom razvoju mogli bi različito utjecatimemorijaprocesa, ili ostaju neuključeni zbog svoje funkcionalne nezrelosti. Bilo bi zanimljivo utvrditi je li metaboličko sprezanje astrocita i neurona laktata potrebno zamemorijaformiranje tijekom ranog razvoja, kao što je to u odrasloj dobi.

Metaboličke interakcije astrocita i neurona razlikuju se na nekoliko načina između neonatalnog i odraslog mozga (Brekke et al. 2015). Na primjer, u mozgu odrasle osobe u normalnim uvjetima glukoza je glavni energetski supstrat. Nasuprot tome, tijekom prva tri tjedna nakon rođenja, neonatalni mozak štakora karakterizira smanjena iskorištenost glukoze, koja se podudara s nižom ekspresijom prijenosnika glukoze (GLUT) (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci i Simpson 2003) i iskorištenjem drugih supstrata, poput ketonskih tijela, kao izvora energije (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Uistinu, tijekom konzumacije mlijeka s visokim udjelom masti, ketonska tijela daju znatan dio energije potrebne neonatalnom mozgu (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Te se hranjive tvari prenose kroz BBB putem monokarboksilatnih transportera (MCT) (Newman i Verdin 2014.) čija se ekspresija brzo smanjuje nakon odvikavanja, dok se ekspresija transportera glukoze povećava (Vannucci i Simpson 2003.).

Čak i ako se neonatalni mozak oslanja na alternativne izvore energije, glukoza je nezamjenjiva za normalan razvoj. Koristeći 13C-označenu glukozu i 13C-označen acetat, Morken i suradnici (2014.) ispitali su glikolizu, pentozofosfatni put (PPP), karboksilaciju piruvata i metaboličke interakcije između astrocita i neurona u 7-dnevnom mozgu štakora , i usporedio te parametre s onima odraslih štakora. U nezrelom mozgu, primijetili su niži prijenos glutamata iz neurona u astrocite, povezan s većim prijenosom glutamina iz astrocita u neurone, što ukazuje na to da mnogo manje ciklusa glutamat-glutamin djeluje u mozgu tijekom ranog razvoja. Ovo smanjenje razine glutamata dostupnog za sintezu glutamina djelomično je kompenzirano povećanjem karboksilacije piruvata u usporedbi s mozgom odrasle osobe. Štoviše, u neonatalnom mozgu se relativno veći dio glukoze metabolizira putem PPP-a i karboksilacije piruvata nego putem glikolize, koji je manje aktivan od mozga odrasle osobe (Brekke i sur. 2015; Morken i sur. 2014).

Glukoza, koju prvenstveno obrađuje PPP, igra ključnu ulogu tijekom brzog rasta koji se događa tijekom prvih postnatalnih tjedana (Bandeira et al. 2009.) osiguravajući supstrate potrebne za sintezu nukleotida i lipida, mijelinizaciju i proizvodnju NADPH, ključni kofaktor uključen u staničnu obranu od oksidativnog stresa (Yager i Ashwal 2009). Dakle, visok omjer PPP-a i glikolize može objasniti sposobnost neonatalnog mozga da se učinkovitije zaštiti od oksidativnog stresa.

Zašto postoji niža stopa glikolize tijekom ranog razvoja? Štoviše, igra li glikoliza ikakvu ulogu umemorijaformiranje u tim ranim godinama? Vrlo je malo studija opisalo doprinose li i kako metabolizam glukoze i metaboličke interakcije astrocita i neurona stvaranju dugotrajnihmemorija, i na kognitivne funkcije općenito, tijekom razvoja. Prvi opisi takvog doprinosa formiranju pamćenja tijekom razvoja bili su oni Gibbsa i Hertza, koji su gore opisani, koji su koristili neonatalne piliće u svojim studijama i otkrili da im je potrebna razgradnja glikogena za sintezu glutamata u astrocitima.memorijamehanizama (Gibbs et al. 2007). Štoviše, ovi su autori izvijestili o mehanizmima transporta L-laktata (i/ili piruvata) izvedenog iz glikogena između astrocita i neurona u jednodnevnih pilića: zapravo, ili injekcija D-laktata ili farmakološka inhibicija MCT-a s -cijano{{6 }}hidroksicinamat (4-CIN) inhibira njihovo pamćenje. Nadalje, objavljeno je da razgradnju i ponovnu sintezu glikogena tijekom učenja i pamćenja u ovoj ranoj razvojnoj dobi reguliraju noradrenalin, serotonin i ATP (Gibbs 2016.). Točnije, pokazalo se da inhibicija 2-adrenergičkih, serotoninergičkih (5-HT2B) i purinergičkih P2Y1 receptora, koji svi stimuliraju glikogenolizu, ili 2-adrenergičkih receptora, koji favoriziraju glikogen sinteze, rezultira oštećenjem pamćenja u novorođenih pilića (Gibbs 2016).

U modelnim sustavima sisavaca (tj. glodavaca) i ljudi, većina studija usredotočena je na učinak glukoze namemorija. Ključno otkriće posljednjih 20 godina je da glukoza, primijenjena neposredno prije ili nakon učenja, ili prije vraćanja pamćenja, poboljšavamemorijaizvedba (Messier 2004). Sličan učinak primijećen je kod štakora starih 17- i 18- dana, dobi koja odgovara razdoblju infantilne amnezije (Flint i Riccio 1999; Flint i Riccio 1997). Infantilna amnezija odnosi se na nesposobnost odraslih da se prisjete ranih sjećanja. Kod ljudi kao i kod neljudskih životinja sjećanja nastala u doba infantilne amnezije vrlo se brzo zaboravljaju (Li et al. 2014; Madsen i Kim 2016).

Nedavno smo pokazali da su iskustva IA u dojenčadi štakora, iako naizgled zaboravljena, zapravo dugoročno pohranjena u latentnom obliku, jer se ta sjećanja mogu vratiti kasnije u životu ako se iskuse podsjetnici (Travaglia et al. 2016a). Suprotno onome što je ranije sugerirano, otkrili smo da je hipokampus dojenčadi (na postnatalni dan 17, PN17) vrlo osjetljiv i uključen u učenje, te daje nužan doprinos formiranju latentnih, dugotrajnih sjećanja regrutiranjem molekularnih mehanizama tipično za kritična razdoblja (Travaglia et al 2016a i b). Stoga smo predložili da, kao i u drugim moždanim funkcijama i sustavima, epizodni sustav učenja prolazi kritično razdoblje tijekom kojeg hipokampalni sustav stječe funkcionalnu kompetenciju kroz iskustvo (Alberini i Travaglia 2017.).

Dvije studije su pokazale da se infantilna amnezija kod štakora može ublažiti davanjem glukoze u vrijemememorijatestiranje zadržavanja (Flint i Riccio 1997) ili vrijeme učenja (Flint i Riccio 1999). U prvoj studiji štakori stari 17-dan bili su podvrgnuti IA kondicioniranju; 24 sata kasnije, životinjama je sistemski ubrizgana fiziološka otopina ili glukoza neposredno prije testiranja. Štakori kojima je ubrizgana fiziološka otopina pokazali su slabostmemorijaperformanse, što ukazuje na brzo zaboravljanje, dok je ovaj gubitak pamćenja bio značajno oslabljen kod štakora kojima je ubrizgana glukoza (Flint i Riccio, 1997.). U sljedećoj studiji, isti autori izložili su štakore stare 18-dan supkutanoj injekciji glukoze odmah nakon treninga; ti su štakori imali značajno bolje rezultate od kontrolnih životinja kojima je ubrizgana fiziološka otopina na testu zadržavanja koji je dat 24 sata nakon treninga (Flint i Riccio, 1999.). Mehanizmi kojima glukoza smanjuje infantilnu amneziju ostaju nepoznati, a bolje razumijevanje funkcionalne implikacije metabolizma glukoze i metaboličkog sprezanja astrocita i neurona umemorijaformiranje tijekom razvoja moglo bi pružiti važne uvide u to kako se sustav pamćenja razvija, kao i predložiti potencijalne kliničke primjene za poteškoće u učenju.