Dio 2: Gradijent dopamina kontrolira pristup distribuiranoj radnoj memoriji u korteksu velikih majmuna

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Kliknite ovdje za 1. dio

Kliknite ovdje za 3. dio

Dopamin se mijenja između načina tihe aktivnosti i stalne aktivnosti radnog pamćenja

Nedavni eksperimentalni i rezultati modeliranja pokazuju da se neki zadaci odgode mogu riješiti s malo ili nimalo stalne aktivnosti (Mongillo i sur., 2008; Rose i sur., 2016; Watanabe i Funahashi, 2014; Wolff i sur., 2017). To je potaknulo raspravu o tome jesu li u osnovi rada trajna aktivnost ili mehanizmi "tihe aktivnosti"memorija(Constantinidis i sur., 2018.; Lundqvist i sur., 2018.). Je li modulacija dopamina kroz korteks relevantna za ovu raspravu? Modelu smo dali kratkoročnu plastičnost kako bismo procijenili mogućnost tihog rada bez aktivnostimemorijau velikoj mreži. Kratkotrajna plastičnost provedena je na svim sinapsama između ekscitatornih stanica (koristeći iste parametre Mongillo i sur., 2008.) i od ekscitatornih do CB/SST stanica. Istraživali smo tihe prikaze aktivnosti "pingom" sustava s neutralnim podražajem i očitavanjem aktivnosti generirane kao odgovor, slično eksperimentalnom protokolu u Wolff et al. (2017.) (Slika 4A, i). Za optimalne srednje razine otpuštanja dopamina (Slika 4A, ii), model je generirao trajnu aktivnost koja je bila vrlo slična mreži bez kratkoročne plastičnosti. Snažna i raspodijeljena aktivacija frontalnog i parijetalnog korteksa podsjeća na odgovor paljenja na svjesno opažene podražaje (van Vugt i sur., 2018.).

Cistanche može poboljšati pamćenje

Za niske i visoke razine otpuštanja dopamina nije bilo trajne aktivnosti (Slika 4A, iii). Međutim, kada smo pingirali sustav neutralnim podražajem, aktivnost koja se odnosi na ciljni znak bila je prolazno generirana kroz frontoparijetalnu mrežu (Slika 4A, iii), što sugerira damemorijaciljnog podražaja pohranjen je interno. Tijekom perioda odgode, sinaptička se učinkovitost povećala na vezama između neurona koji kodiraju ciljni podražaj. Prethodni modeli aktivnosti - tihi kratkoročnimemorijausredotočili su se na lokalne sinaptičke promjene u prefrontalnom korteksu (Mongillo i sur., 2008.). U našem modelu, najveći dio povećanja sinaptičke učinkovitosti bio je u sinaptičkim vezama neurona u osjetilnim područjima (Slika 4A, iii). Zatim smo ograničili kratkotrajnu sinaptičku plastičnost na presinaptičke neurone izvan frontoparijetalne mreže. Pingiranje ovog sustava ponovno je rezultiralo aktivacijom aktivnosti povezane s metom u cijeloj frontoparijetalnoj mreži (Slika S6). Zatim smo izvršili suprotnu manipulaciju i ograničili kratkoročnu sinaptičku plastičnost na presinaptičke neurone u frontoparijetalnoj mreži. Pingiranje tog sustava nije dovelo do aktivacije frontoparijetalne mreže (Slika S6). Ovo sugerira da sinaptička plastičnost na vezama iz (presinaptičkih) prefrontalnih kortikalnih neurona nije potrebna za tihu aktivnostmemorija. Konačno, ograničili smo kratkoročnu plastičnost na lokalne veze. U toj mreži nije uspjelo ni pozivanje memorije bez aktivnosti (Slika S6). Ovo sugerira da je kratkoročna facilitacija u inter-arealnim vezama naprijed od ranih osjetilnih područja do frontalnog i parijetalnog korteksa potencijalni supstrat za "tihu aktivnost"memorijau nedostatku snažnog početnog pre- frontalnog odgovora na podražaj.

Zašto mozak ima dva paralelna sustava za kratkoročno držanje predmetamemorija? Kako bismo istražili ovo pitanje, simulirali smo model koristeći ping protokol (Wolff et al., 2017.) sdistraktor. Nakon bihevioralno relevantnog znaka i tijekom razdoblja odgode, uveli smo distraktor koji bi mreža trebala filtrirati, nakon čega slijedi neutralni ping podražaj (Slika 4B, i). Za otpuštanje dopamina na srednjoj razini, trajno kodiranje aktivnosti za ciljni podražaj uključeno je i održava se putem distraktora i pinga (Slika 4B, ii). Distraktor je prolazno zastupljen u inferiornom temporalnom (IT) i lateralnom intraparijetalnom korteksu (LIP) (čime se ponavljaju eksperimentalni rezultati u Suzuki i Gottlieb, 2013), ali ne dopire do većine frontoparijetalne mreže. U slučajevima niskog i visokog dopamina, tijekom pinga, mehanizam tihe aktivnosti regenerira aktivnost povezanu s posljednjim kodiranim podražajem, distraktorom, u frontalnom i parijetalnom korteksu (Slika 4B, iii). Stoga pinganje iz scenarija tihog stanja aktivnosti uvijek ponovno poziva najnoviju stavku, ali ne može zanemariti distraktor. Stoga otpuštanje dopamina može poslužiti za kodiranje istaknutih stavki u radumemorijai zaštiti ih od ometanja.

Dopamin povećava otpor distraktora pomicanjem subcelularne mete inhibicije

Kako dopamin štiti radmemorijaod rastresenosti? Kako bismo ispitali ovo pitanje, analizirali smo aktivnost unutar CR/VIP i CB/SST neurona tijekom radamemorijazadatak s distraktorom (Slika 5A). CB/SST i CR/VIP neuroni su u konkurenciji jer se međusobno inhibiraju. Kada je aktiviranje CB/SST stanica veće, dendriti piramidalnih stanica su relativno inhibirani. Nasuprot tome, kada je aktiviranje CR/VIP stanica veće, dendriti piramidalnih stanica su dezinhibirani. Svako kortikalno područje u modelu sadrži dvije selektivne populacije piramidalnih, CB/SST i CR/VIP stanica. Najprije smo analizirali pokuse u kojima model uspješno ignorira distraktor. U ciljano selektivnim populacijama, CR/VIP neuroni aktiviraju se mnogo višom brzinom nego CB/SST neuroni (slike 5B i 5C). Stoga su dendriti ciljno-selektivnih piramidalnih stanica dezinhibirani, dopuštajući interarealnim aktivnostima povezanim s ciljem da teče između kortikalnih područja. U populacijama selektivnim za distraktore, u cijeloj frontoparijetalnoj mreži, CB/SST neuroni aktiviraju se malo višom brzinom nego CR/VIP stanice. Stoga je aktivnost iz drugih kortikalnih područja blokirana da uđe u dendrite distraktorno selektivnih piramidalnih stanica u frontalnom i parijetalnom korteksu. Kako bismo ispitali važnost ovog učinka, privremeno smo inhibirali CB/SST2 stanice u frontoparijetalnoj mreži tijekom prezentacije distraktora (CB/SST2; Slika 5D). Ova prolazna inhibicija CB/SST2 stanica bila je dovoljna da se mreža prebaci u stanje koje se može ometati, s ometajućim podražajem koji je ostao u radumemorijado kraja ispitivanja (Slika 5D).

Budući da dopamin povećava snagu inhibicije dendrita i smanjuje inhibiciju somata, moguće je da ovaj aspekt modulacije dopamina pojačava otpornost sustava na distraktore. Uklonili smo ovaj učinak modulacije dopamina, a ostavili smo učinke dopamina na NMDA i struje prilagodbe kao prije (Slika 5E). Ponovili smo zadatak radnog pamćenja u prisutnosti distraktora sa srednjom razinom dopamina, što obično rezultira radnom memorijom otpornom na distraktor. Bez pomaka inhibicije ovisnog o dopaminu sa some na dendrit, sustav postaje distraktibilan (slike 5F i 5G). Prethodni rad na modeliranju pokazao je da trajna aktivnost može ovisiti o lokalnim ponavljajućim ekscitacijskim vezama ili kombinaciji lokalnih i međuarealnih petlji (Mejias i Wang, 2021.; Murray et al., 2017.). Pretražili smo prostor parametara za snagu lokalnih i inter-arealnih veza ekscitator-na-ekscitator i otkrili da kada je podskup lokalnih kortikalnih područja obdaren dovoljnom količinom rekurentne ekscitacije za generiranje postojane aktivnosti u izolaciji (npr. gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), visoka somatska inhibicija i niska dendritična inhibicija

općenito su bili povezani s distraktibilnošću (Slika 5H; Slika S7). Niska somatska i visoka dendritička inhibicija bile su povezane s ponašanjem otpornim na distraktor (Slika 5H; Slika S7). Stoga, djelovanje dopamina u pomicanju inhibicije sa some na dendrit (Gao et al., 2003.), putem njegovog snažnog učinka na CB/SST stanice (Mueller et al., 2020.), sprječava senzornu aktivnost povezanu s distraktorima područja od ometanja stalne aktivnosti u tijeku u frontoparijetalnoj mreži.

Učenje optimalnog vremena otpuštanja dopamina kroz pojačanje

U stvarnom životu doživljavamo stalni protok osjetilnih inputa i naš radmemorijasustav mora biti fleksibilan u određivanju vremena relevantnih naspram nevažnih informacija. Dopaminski neuroni aktiviraju se kao odgovor na podražaje relevantne za zadatak (Schultz et al., 1993.), ali ne bi se trebali aktivirati kao odgovor na ometajuće podražaje koji nisu bitni za zadatak, bez obzira na vrijeme. Pretpostavili smo da se točno vrijeme otpuštanja dopamina može naučiti jednostavnim mehanizmima učenja nagrađivanja.

Stvorili smo pojednostavljeni model ventralnog tegmentalnog područja (VTA) s GABAergičkim i dopaminergičkim neuronima i povezali ga s našim velikim kortikalnim modelom (Slika 6A) (usp. Braver i Cohen, 2000.). Kortikalne piramidalne stanice ciljaju GABAergičke i dopaminergičke stanice u VTA (Soden i sur., 2020.; Watabe-Uchida i sur., 2012.). Dopaminergičke stanice su također snažno inhibirane lokalnim VTA GABAergičkim stanicama (Soden et al., 2020.). Dopamin u modelu oslobađa se u korteksu kao odgovor na aktiviranje VTA dopaminergičkog neurona, a kortikalne razine dopamina polako se vraćaju na početnu vrijednost nakon prestanka aktiviranja dopaminergičkog neurona (Muller et al., 2014.). U modelu, sinaptičke snage kortikalnih inputa iz odabranih populacija u VTA populacije povećavaju se nakon nagrade i slabe nakon netočnog odgovora (Harnett et al., 2009; Soltani i Wang, 2006).

Testirali smo model na varijanti zadatka target-distractor-ping koji je predstavljen ranije (slike 4B, i, i 6B). Za prvih 30 pokušaja, prvi podražaj (znak 1, crveno) je nagrađen (pravilo 1). Za sljedećih 30 pokusa, drugi podražaj (znak 2, plavo) bio je nagrađen (pravilo 2). Za posljednjih 30 pokusa, vratili smo se na pravilo 1 (Slika 6B). Do sedmog pokusa prvog bloka pojavila se stalna aktivnost otporna na distraktore, a prvi znak je točno zapamćen. Ovo se ponašanje zadržalo do sljedećeg bloka. Nakon nekoliko pokušaja drugog bloka, otpuštanje dopamina kao odgovor na prvi podražaj je smanjeno, a živčane populacije u korteksu samo su privremeno predstavljale prvi (sada irelevantan) podražaj. Međutim, dopaminski odgovor na drugi podražaj se povećao tako da je uključena trajna aktivnost koja predstavlja drugi podražaj. Nakon druge promjene pravila, sustav se ponovno prebacio na uključivanje trajne aktivnosti kao odgovor na prvi znak. Osim toga, broj pokušaja uključivanja odgovarajuće trajne aktivnosti postupno se smanjivao sa svakom promjenom. Nadalje smo testirali model na verziji zadatka u kojem se relevantni crveni znak mogao prikazati prvi ili drugi unutar bloka prije nego što je plavi znak postao relevantan u drugom bloku. Model je također mogao naučiti ovaj zadatak, iako je bilo potrebno više pokušaja (10-15) da se nauči prekidač (za prvih nekoliko blokova). Stoga se pomoću jednostavnih mehanizama učenja nagrađivanja može naučiti optimalno vrijeme otpuštanja dopamina, što omogućuje fleksibilno uključivanje distribuirane trajne aktivnosti u radnommemorija.

RASPRAVA

Otkrili smo makroskopski gradijent gustoće receptora dopamina D1 duž kortikalne hijerarhije. Izgradnjom novog anatomski ograničenog modela korteksa majmuna, pokazali smo kako dopamin može uključiti distribuirane trajne mehanizme aktivnosti i zaštititi sjećanja na bihevioralno relevantne podražaje od ometanja. Ovaj rad dovodi do novih predviđanja koja ne bi bila moguća s lokalnim modelima krugova. Na primjer, model pokazuje da dopaminovo pojačanje inhibicije od stanica koje eksprimiraju CB/SST do dendrita piramidalnih stanica blokira ulazak ometajućih senzornih informacija u frontoparijetalni radmemorijamreža. Drugo, kada početni podražaj ne uspije snažno aktivirati prefrontalni korteks, otkrili smo damemorijaizvornog podražaja može se prisjetiti putem sinaptičkog mehanizma tihe aktivnosti u inter-arealnim vezama od senzornog do frontoparijetalnog korteksa. Na kraju, naš model predviđa da se dopamin može prebacivati ​​između mehanizama tihe aktivnosti i distribuiranih trajnih aktivnosti, a vrijeme otpuštanja dopamina moglo bi se naučiti putem pojačanja. Ovo sugerira da se distribuirana trajna aktivnost može angažirati za bihevioralno relevantne podražaje koje je potrebno zapamtiti i zaštititi od distraktora.

Gradijent D1 receptora duž kortikalne hijerarhije

Koristili smo kvantitativnu in vitro autoradiografiju receptora kako bismo izradili mapu kortikalne arhitekture dopaminskih receptora visoke razlučivosti. Dopaminski sustav također se može prikazati in vivo pomoću skeniranja pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) i jednofotonskom emisijskom kompjuteriziranom tomografijom (SPECT). Ova skeniranja mogu pružiti informacije o individualnim i grupnim razlikama, ali su ograničena u prostornoj rezoluciji i omjeru signala i šuma (Abi-Dargham i sur., 2002.; Froudist-Walsh i sur., 2017.a; Roffman i sur., 2016.; Slifstein i sur., 2015.) i često su nepouzdani za kortikalna mjerenja (Egerton i sur., 2010.; Farde i sur., 1988.). Sada je moguće mapirati ekspresiju gena koji kodiraju dopaminske receptore u mozgu. Metode ekspresije gena imaju određene prednosti, posebice sekvenciranje RNA, koje može dati podatke specifične za stanicu. Međutim, ekspresija mRNA nije uvijek usko povezana ili čak pozitivno korelirana s gustoćom receptora na staničnoj membrani (Arnatkeviciute i sur., 2019; Beliveau i sur., 2017). Gustoća receptora na membrani je funkcionalno važna veličina i ovdje se izravno mjeri. Karta gustoće D1 receptora ovdje uvelike proširuje prethodne opise gustoće D1 receptora (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al. , 1989). Pokazali smo da se gustoća D1 receptora povećava duž kortikalne hijerarhije, dostižući vrhunac u prefrontalnom i posteriornom parijetalnom korteksu. Prethodna studija 12 kortikalnih područja sugerirala je posteriorno-anteriorni gradijent ekspresije D1 receptora (Lidow et al., 1991). Ovdje procjenjujemo gustoću D1 receptora u 109 kortikalnih područja, uzimamo u obzir varijacije u gustoći neurona u korteksu i pokazujemo da gradijent D1 receptora više slijedi kortikalnu hijerarhiju nego striktni posteriorno-anteriorni gradijent. Razlika je jasna, s višim razinama gustoće D1 receptora po neuronu u područjima posteriornog parijetalnog korteksa nego u somatosenzornom i primarnom motornom korteksu. Potreban je budući rad kako bi se testirao stupanj do kojeg gradijenti ekspresije gena točno hvataju gradijent receptora (Beliveau i sur., 2017.; Hurd i sur., 2001.). Gradijent dopaminskih D1 receptora sličan je gradijentima drugih anatomskih i funkcionalnih svojstava opisanih u korteksu, od kojih se mnoga povećavaju ili smanjuju duž hijerarhije (Burt i sur., 2018; Fulcher i sur., 2019; Goulas i sur., 2018; Margulies et al., 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). Uočili smo neke zanimljive obrasce gustoće D1R po neuronu (Slika 1F), kao što je postupni kaudorostralni porast unutar prefrontalnog korteksa, koji nalikuje prethodno prijavljenim gradijentima plastičnosti, laminarne povezanosti i apstrakcije (Badre i D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli i sur., 2021). Zbog malog broja životinja i relativno sličnih razina ekspresije D1R u nekoliko područja frontalnog i parijetalnog korteksa, usporedba gustoće D1R između parova područja je teška. Kao što je izvorno prikazano u Markov et al. (2014a), sama hijerarhija je strma za rana osjetilna područja i postaje plića za područja s višim asocijacijama. Stoga se točni položaji područja kao što su LIP ili 10 ne razlikuju tako robusno kao oni za V1, V2 i V4. Unatoč tome, očekujemo da će općeniti obrazac povećanja gustoće D1R po neuronu duž kortikalne hijerarhije ostati na snazi. Iako D1R označavanje po neuronu, kao i sinaptička ekscitacija i inhibicija pokazuju glatki gradijent, kvantitativne varijacije svojstava kruga mogu dovesti do neglatkog obrasca postojane aktivnosti duž kortikalne hijerarhije kroz fenomen sličan bifurkacijama opisanim teorija nelinearnih dinamičkih sustava (Mejias i Wang, 2021; Wang, 2020). Takav iznenadni prijelaz primijećen je u eksperimentu s majmunima gdje je povećana trajna aktivnost povezana s radommemorijanije bilo u srednjem temporalnom području (MT), ali je značajno prikazano jednu sinapsu dalje u obližnjem medijalnom superiornom temporalnom području (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014.). Simultano snimanje iz mnogih parceliranih područja korištenjem novih alata, kao što su Neuropixels (Jun et al., 2017.), od životinja koje se ponašaju moglo bi sustavno testirati naše predviđanje modela u budućim eksperimentima. Ovaj rastući gradijent dopaminskih receptora duž kortikalne hijerarhije glavna je anatomska osnova pomoću koje dopamin može modulirati višu kognitivnu obradu.

Obrnuti U odnos između dopamina i aktivnosti distribuiranog radnog pamćenja

Prethodne eksperimentalne studije i studije modeliranja pokazale su obrnuti U odnos između stimulacije D1 receptora i trajne aktivnosti u prefrontalnom korteksu kod majmuna koji obavljaju zadatke radne memorije (Brunel i Wang, 2001.; Vijayraghavan i sur., 2007.; Wang i sur., 2019.). Aktivnost dopamina u VTA je relativno niska tijekom perioda odgode, ali još uvijek ima odnos u obliku obrnutog slova U s kratkoročnimmemorijaučinak kod štakora (Choi i sur., 2020.). U našem modelu to se može protumačiti kao VTA koja nastavlja davati nisku razinu dopamina korteksu kako bi održala kortikalne razine dopamina unutar odgovarajućih granica za distribuiranu trajnu aktivnost. Pronašli smo gusto označavanje D1 i D2 receptora u strijatumu. Ipak, fokusirali smo se na radmemorijamodeliranje na korteksu i VTA. Značajno je da optogenetička manipulacija dopaminskih neurona substantia nigra pars compacta (koji prvenstveno ciljaju strijatum) nema specifične učinke na kratkoročno pamćenje (Choi et al., 2020.). Ovo sugerira da je kortikalno, a ne strijatalno otpuštanje dopamina vjerojatno važnije za kratkoročno pamćenje. Konstruiranjem novog modela velikih razmjera temeljenog na karti D1 receptora i podacima praćenja trakta, otkrili smo da se obrnuti U odnos između stimulacije D1 receptora i trajne aktivnosti održava preko frontalnog i parijetalnog korteksa tijekom radnog pamćenja. Uzorak aktivnosti radnog pamćenja bio je nevjerojatno sličan onom viđenom eksperimentalno, prema meta-analizi 90 elektrofizioloških studija aktivnosti odgođenog razdoblja u korteksu majmuna (Leavitt et al., 2017.). Analiza modela pokazala je da je obrazac međuarealnih veza najjača determinanta obrasca aktivnosti radnog pamćenja.

Noudoost i Moore (2011.) otkrili su da je ubrizgavanje D1 antagonista u FEF dovelo do povećanja brzine aktiviranja u V4. Slično, u našem modelu, kada su kortikalne razine dopamina blizu optimalnog raspona za radnu memoriju (tj. vrhunac obrnutog U), tada bi smanjenje stimulacije D1 receptora putem antagonista dovelo do povećanja aktivnosti V4 tijekom drugog vrhunca odgovora na vizualnu stimulaciju (Slika S3). Međutim, naš se model fokusirao na distribuirani radmemorijau velikom kortikalnom sustavu i nije izgrađen da otkrije mehanizme pažnje ili donošenja odluka. Nedavna istraživanja elektrofiziologije i modeliranja pažnje kod primata sugeriraju da je dominantan neto učinak pažnje na neuralnu aktivnost u senzornom korteksu inhibicija (Huang i sur., 2019; Yoo i sur., 2021). Ovo može biti u skladu s suptilnim pojačanjem paljenja za neurone čije je receptivno polje u fokusu pažnje, u kombinaciji s većom inhibicijom neurona s obližnjim receptivnim poljima. Pokazali smo somatosenzorni i vizuoprostorni radmemorijazadaci zahvaćaju većinom preklapajuća viša kortikalna područja tijekom razdoblja odgode. Vjerojatno je da se, na neuronskoj razini, te mreže mogu samo djelomično preklapati. Za simulaciju ovih mješovitih inhibitornih i ekscitatornih učinaka pažnje i utvrđivanje stupnja do kojeg različite vrste radamemorijaangažiraju iste neurone, budući modeli zahtijevat će više neuronskih populacija po području, možda sa strukturiranom vezom, kao što je prsten (Ardid et al., 2007.). Modeliranje lokalnog sklopa je prethodno pokazalo da je sklop dizajniran za radnu memoriju prikladan za donošenje odluka (Wang 2002). Naš model također može biti prikladan za razmatranje procesa odlučivanja raspoređenih po kortikalnim područjima.

Prefrontalni i parijetalni doprinosi distribuiranoj radnoj memoriji

Zbog napretka u tehnologiji snimanja (Jun et al., 2017.) i kortikalnih modela velikih razmjera (Cabral et al., 2011.; Chaudhuri et al., 2015.; Honey et. sur., 2007; Joglekar i sur., 2018; Mejias i sur., 2016; Mejias i Wang, 2021; Schmidt i sur., 2018; Shine i sur., 2018). Većina prethodnih velikih kortikalnih modela bila je usredotočena na repliciranje funkcionalne povezanosti u stanju mirovanja (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) ili širenje neuralne aktivnosti duž hijerarhije (Chaudhuri et al. ., 2015.; Joglekar i sur., 2018.; Schmidt i sur., 2018.), s značajnom iznimkom jednog nedavnog modela koji je simulirao distribuirani radmemorijau mreži od 30 kortikalnih područja (Mejias i Wang, 2021). U usporedbi s prethodnim pokušajima, naš model dodatno uključuje (1) gradijent D1 receptora; (2) više inhibicijskih tipova stanica i različitih piramidalnih staničnih odjeljaka; (3) najmanje 33 posto više kortikalnih područja povezanih putem kvantitativnih stupnjevanih i usmjerenih podataka o povezanosti, i, za neke brojke, (4) kratkoročna sinaptička plastičnost; i (5) VTA modul s potkrijepljenim mehanizmima učenja. Velika priroda modela omogućila nam je da istražimo doprinose različitih regija mozga distribuiranom radumemorijaaktivnost.

Neke eksperimentalne studije imale su za cilj razdvojiti doprinos prefrontalnog i parijetalnog korteksa radumemorijaputem privremenih deaktivacija. Na primjer, Chafee i Goldman-Rakic ​​(2000) ispitivali su učinke reverzibilnog hlađenja prefrontalnog ili parijetalnog korteksa na aktivnost u drugom području i ponašanje tijekom vizuoprostornog radamemorijazadatak bez distraktora. Hlađenje je utjecalo na FEF (područje 8) i obližnji prefrontalni korteks, uključujući glavni sulkus (područja 46 i 9). Hlađenje parijetalnog korteksa uključivalo je LIP kao i dijelove područja DP (dorzalni prelatni girus), 7A i 5. Hlađenje parijetalnog korteksa dovelo je do značajnog smanjenja prefrontalnih brzina okidanja sa samo manjim učinkom na performanse. Hlađenje prefrontalnog korteksa dovelo je do značajnog smanjenja parijetalne brzine okidanja i velikog povećanja pogrešaka u ponašanju (Chafee i Goldman-Rakic ​​2000). To je u skladu s našim rezultatima simulacije koji pokazuju da prefrontalna i parijetalna inaktivacija može imati snažan učinak na smanjenje mnemoničke aktivnosti odgode, ali da prefrontalna inaktivacija ima mnogo veće učinke na izvedbu (slike 3E i 3F). Suzuki i Gottlieb (2013.) deaktivirali su područja LIP i dorsolateralni prefrontalni korteks (dlPFC) koristeći agonist GABA-A receptora muscimol i procijenili učinak na sličan vidno-prostorni radmemorijazadatak sa i bez distraktorskih podražaja. U tim eksperimentima, ni deaktivacija LIP-a ni dlPFC-a nije uzrokovala pogreške u ispitivanjima bez distraktora (Suzuki i Gottlieb, 2013.). Međutim, inaktivacija dlPFC-a, ali ne i LIP-a, dovela je do dramatičnog povećanja pogrešaka u ispitivanjima s distraktorima (Suzuki i Gottlieb, 2013.). To je u skladu s našim rezultatima simulacije koji pokazuju da precizne lezije dlPFC-a utječu na ponašanje pri zahtjevnom radumemorijapokusi s distraktorskim podražajima, ali su potrebne veće lezije da poremete izvedbu u jednostavnim pokusima radne memorije bez ometača, a lezije na LIP-u imaju samo suptilne učinke na izvedbu. To se slaže s nedavnim modelima distribuiranog radnog pamćenja koji sugeriraju da bi prefrontalni korteks mogao imati posebno važnu ulogu u održavanju distribuirane postojane aktivnosti (Mejias i Wang, 2021; Murray et al., 2017). Učinci lezija na performanse modela u skladu su s nedavnim izvješćima koja pokazuju da postoji razlika između područja koja su aktivna tijekom normalnog ponašanja i onih koja su bitna za izračun (Pinto i sur., 2019.; Zatka-Haas i sur., 2021.). ) i da kortikalne lezije imaju veći učinak na izvedbu u zahtjevnijim zadacima (Pinto i sur., 2019.).

Lezije na područjima s visokom gustoćom D1 receptora ometaju radnu memoriju

Aktivnost radnog pamćenja najviše je poremećena lezijama na područjima s visokom gustoćom D1 receptora, što je predviđanje koje se može testirati eksperimentalno. Ljudi s traumatskom ozljedom mozga često imaju nedostatke radnog pamćenja (Dunning i sur., 2016.). Farmakološko liječenje ovih nedostataka, uključujući dopaminergičke lijekove, imalo je mješovit uspjeh (Froudist-Walsh i sur., 2017.b). Naše simulacije modela sugeriraju da bi agonisti ili antagonisti D1 mogli biti učinkoviti u ponovnom uspostavljanju normalnog funkcioniranja radne memorije nakon lezija određenih kortikalnih područja, ali ispravno liječenje može ovisiti o osnovnim kortikalnim razinama dopamina pojedinca. Dopaminergički lijekovi također su predloženi kao tretmani za osobe sa shizofrenijom s nedostatkom radnog pamćenja (Yang i Chen 2005). U osoba sa shizofrenijom, ekspresija gena za PV i SST smanjena je u više područja mreže kortikalne radne memorije (Tsubomoto i sur., 2019.). Prekid ovih inhibitornih neurona vjerojatno će pridonijeti nedostatku radne memorije. Buduće prilagodbe našeg modela mogle bi omogućiti simulaciju nedostataka radnog pamćenja i motivirati potencijalne tretmane za pojedince na temelju njihove posebne anatomije, ekspresije gena i obrazaca kortikalnog otpuštanja dopamina ili gustoće receptora (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Prebacivanje dopamina između stanja tihe aktivnosti i stalne aktivnosti

Za vrlo niske ili visoke razine stimulacije D1 receptora, bilo je moguće održati informaciju o podražaju u nedostatku trajne aktivnosti putem sinaptičkih mehanizama. Ovaj obrazac uspješnog prisjećanja bez aktivnosti frontoparijetalnog razdoblja odgode podsjeća na pasivni trag kratkoročnog pamćenja za koji se smatra da se oslanja na sinaptičke mehanizme „tihe aktivnosti“ (Rose i sur., 2016.; Trbutschek i sur., 2017.; Wolff i sur., 2017.) koji bi se mogli dogoditi bez paljenja frontoparijetalnog korteksa (Trbutschek i sur., 2017., 2019.). Prethodni modeli s kratkotrajnom sinaptičkom plastičnošću bili su usredotočeni na lokalnu aktivnost u prefrontalnom korteksu (Mongillo et al., 2008.) i, stoga, implicitno impliciraju da početni podražaj mora značajno uključiti prefrontalnu neuronsku aktivnost i pohraniti trag pamćenja putem kratkoročnog plastičnost u lokalnim pre- čeonim vezama. Međutim, neki se podražaji mogu sjetiti bez snažnog početnog prefrontalnog odgovora. Otkrili smo da je kratkotrajna sinaptička plastičnost u inter-arealnim vezama od osjetilnih do frontoparijetalnih područja najvažnija za održavanje tihog traga pamćenja. Konkretno, ovo je potencijalni mehanizam za kratkoročno pamćenje bez aktivnosti u nedostatku snažnog početnog prefrontalnog odgovora na podražaj. Predloženo je da bi nespecifične ekscitacijske ili inhibitorne struje mogle biti odgovorne za prebacivanje između aktivnog i tihog stanja (Barbosa et al., 2020.). Naš model sugerira da bi dopamin mogao, zapravo, objasniti prebacivanje iz tihog u aktivno stanje. Doista, zbog obrnutog U odnosa između dopamina i upornog aktiviranja, dopaminski odgovor na nagradu na kraju pokusa također bi mogao prekinuti upornu aktivnost. Drugi nedavni prijedlog sugerira da je aktivnost tiha kratkoročnamemorijamože se poduzeti putem hipokampalno-prefrontalnih epizodnih mehanizama pamćenja, možda u kombinaciji s kratkoročnim sinaptičkim promjenama u korteksu (Beukers et al., 2021.). Buduće studije trebale bi imati za cilj razdvojiti doprinose brzih sinaptičkih promjena unutar prefrontalnog korteksa (Mongillo et al., 2008.), međuarealnim vezama iz senzornih područja (ovaj rad) ili u hipokampusu (Beukers et al., 2021.) na aktivnost-tiho kratkotrajnomemorijau primatu. Otkrili smo da je, u stanju tihe aktivnosti, posljednji kodirani podražaj uvijek kodiran najsnažnije, čak i kada je distraktor. To može odražavati nevoljno kodiranje nevažnih podražaja u tragu kratkoročnog sinaptičkog pamćenja (Barbosa et al., 2021, 2020). Ovo bi predviđanje trebalo vrijediti kako se broj distraktora povećava. Sustav tihih aktivnosti još uvijek se može prisjetiti ranijih podražaja tijekom ograničenog vremena kada neki drugi unos usmjeri mrežu prema obrascu aktivnosti korištenom tijekom kodiranja ranijeg podražaja za pokretanje dovršetka uzorka i prisjećanjamemorija(Manohar i sur., 2019.) ili aktivnim zaboravljanjem ometajućih podražaja (Wolff i sur., 2021.). Alternativno, višestruka natjecateljska sjećanja mogu biti predstavljena u neuralnoj aktivnosti (Barbosa et al., 2021; Panichello i Buschman, 2021), koja bi se oslanjala na nespecificirani mehanizam selekcije i mogla bi se pojaviti paralelno s kratkoročnim sinaptičkim promjenama. U našem modelu, podražaji pohranjeni u trajnoj aktivnosti (i stoga ovisni o otpuštanju dopamina na srednjoj razini) bili su otporniji na distrakciju, što je u skladu s ispitivanjima lijekova na ljudima (Fallon et al., 2017a, 2017b). Stoga oslobađanje dopamina može uključiti distribuiranu trajnu aktivnost kako bi zaštitila sjećanja na važne podražaje od ometanja.

Dopamin povećava otpor distraktora pomicanjem subcelularne mete inhibicije

Otpornost aktivnog radamemorijastanje u modelu ovisi o CB/SST stanicama koje blokiraju ometajuće ulaze iz senzornih područja u dendrite piramidalnih stanica u frontalnom i parijetalnom korteksu. Prethodni rad na modeliranju lokalnih kortikalnih krugova sugerirao je da bi veća dendritička i manja somatska inhibicija mogla povećati otpor distraktora (Wang et al., 2004a) i da bi selektivna dezinhibicija dendrita (kroz CR/VIP stanice) mogla omogućiti prolaz specifičnih informacija mrežu (Yang i sur., 2016). U našem modelu velikih razmjera, CR/VIP stanice selektivno su dezinhibirale dendrite ciljno-selektivnih stanica, dopuštajući da aktivnost povezana s metom teče kroz kortikalnu mrežu. D1 receptori u korteksu majmuna snažnije su izraženi na CB/SST neuronima od ostalih tipova interneurona (Mueller i sur., 2020.). U skladu s ovim anatomskim nalazima, primjena dopamina na frontalni dio korteksa povećava inhibiciju dendrita i smanjuje inhibiciju somata piramidnih stanica (Gao et al., 2003). Otkrili smo da, sve dok su lokalna kortikalna područja (ili potencijalno kortiko-subkortikalne petlje) sposobna održavati postojanu aktivnost, tada pomicanje ravnoteže inhibicije sa some na dendrit može omogućiti održavanje aktivne reprezentacije podražaja u trajnoj aktivnosti istovremeno ga štiteći od ometajućih inputa iz osjetilnih područja. Sposobnost kortikalnih područja da sama održavaju trajnu aktivnost ovisi o dopaminergičkom pojačanju ekscitacije ovisne o NMDA. U miševa, inhibicija SST neurona u medijalnom prefrontalnom korteksu tijekom perioda uzorka prostornog radamemorijazadatak pogoršava izvedbu i povećava zastupljenost nebitnih informacija u prefrontalnoj aktivnosti (Abbas et al., 2018). U skladu s našim modelom, ovo sugerira da SST neuroni blokiraju ulaz informacija u radnu memoriju i da inhibicija SST neurona u frontoparijetalnim područjima dopušta ulazak ometajućih informacija. Učenje uključivanja distribuirane trajne aktivnosti putem pojačanja

Otpor distraktora kao odgovor na sve podražaje mogao bi proraditimemorijasustav je nefleksibilan i ne reagira na nove, potencijalno važne unose. Prethodne studije pokazale su da oštećenje prefrontalnog korteksa smanjuje sposobnost prebacivanja pažnje s jednog podražaja na drugi u ispitivanjima (Rossi i sur., 2007.). Naš model predviđa da je prefrontalni korteks važniji za postojanu aktivnost nego kratkoročno pamćenje bez aktivnosti, koje se može oslanjati na kratkoročne sinaptičke promjene izvan prefrontalnog korteksa. Pokazujemo da upotrebom jednostavnog mehanizma učenja temeljenog na nagrađivanju, kortikalni VTA model (usp. Braver i Cohen, 2000; Frank 2005) može uspješno izvršiti zadatak s preokretima između memorijskog znaka i distraktorskih podražaja kroz pokuse. U našem modelu, vrijeme otpuštanja dopamina u korteksu može se naučiti da uključi distribuiranu postojanu aktivnost kroz frontoparijetalnu mrežu samo kao odgovor na znakove predviđanja nagrade. Dopaminski neuroni pucaju oko 130-150 ms nakon podražaja koji predviđaju nagradu, što se podudara s porastom aktivnosti u frontalnim kortikalnim neuronima (de Lafuente i Romo, 2012.). Zbog spore dinamike kortikalnog dopamina (Muller i sur., 2014.), predlažemo da bi prolazno povećanje otpuštanja dopamina kao odgovor na ciljni podražaj (Choi i sur., 2020.; Schultz i sur., 1993.) moglo biti dovoljno. za održavanje distribuirane postojane aktivnosti nekoliko sekundi. Ovaj mehanizam stoga može biti rezerviran za bihevioralno važne podražaje koji moraju biti zaštićeni od ometanja čak i kada se bihevioralno relevantni podražaji mijenjaju od pokušaja do pokušaja. Nasuprot tome, irelevantni ili manje istaknuti podražaji rezultiraju nižim otpuštanjem dopamina i mogu se zapamtiti putem tihih mehanizama ili zaboraviti. Istražili smo izvedbu modela na zadatku obrnutog učenja s identičnim ponovljenim pokušajima unutar bloka. U prirodnom životu ne postoje dvije potpuno iste situacije. Vjerojatno je da mozak generalizira slične situacije kako bi omogućio korištenje učenja s potkrepljenjem u praksi. Ova sposobnost generalizacije može proizaći iz plastičnosti ovisne o dopaminu u prefrontalnom korteksu (Wang et al., 2018). Klasična hipoteza pogreške predviđanja nagrade tretira dopamin kao globalni skalarni signal pogreške predviđanja nagrade koji je prostorno-vremenski uniforman (Schultz 1998). Ovdje nam je cilj istaknuti jedan oblik prostorne heterogenosti i sugerirati da će široko otpuštanje dopamina utjecati na svako kortikalno područje prema gustoći D1 receptora po neuronu. Nedavni rad sugerira da postoji vremenska heterogenost u oslobađanju dopamina, koji se oslobađa u valovima u striatumu miša (Hamid i sur., 2021.). Ostaje da se vidi hoće li se takvi dopaminski valovi također pojaviti u korteksu ili kod primata. Čak i ako se dopamin otpušta u valovima kroz korteks, njegov učinak na kortikalna područja ovisit će o gradijentu D1 receptora koji je ovdje predstavljen.

Uloge drugih neuromodulatornih i subkortikalnih sustava

Osim dopamina, drugi neuromodulatori, poput acetilkolina (Croxson i sur., 2011.; Sun i sur., 2017.; Yang i sur., 2013.) i noradrenalina (Arnsten i sur., 2012.), utječu na prefrontalno razdoblje kašnjenja. pucanje i izvedba na vizuoprostornom radumemorijazadaci. Kolinergički mehanizmi mogu nadopunjavati dopaminergičke mehanizme. Na primjer, nikotinski alfa-7receptori depolariziraju piramidalne stanice omogućuju NMDA receptorima da se angažiraju uklanjanjem bloka magnezija (Yang et al., 2013.). Ovo može kompenzirati smanjenje presinaptičkog oslobađanja glutamata kao odgovor na stimulaciju D1 i omogućiti permisivne učinke dopamina na prijenos NMDA (Seamanset sur., 2001.). Aktivacija muskarinskog M1 receptora zatvara KCNQ kanale, koji pridonose hiperpolarizirajućem učinku visokih razina D1 stimulacije (Arnsten i sur., 2012.; Galvin i sur., 2020.). Stoga M1 stimulacija može omogućiti postojanu aktivnost u većem rasponu otpuštanja dopamina. Učinci noradrenalina na radmemorijakrugovi ovise o ciljanim adrenergičkim receptorima. Umjereno otpuštanje noradrenalina uključuje adrenergičke a2A receptore, koji mogu spriječiti hiperpolarizirajuće učinke cikličkih nukleotidnih kanala (HCN) aktiviranih hiperpolarizacijom (Arnsten, 2000.; Arnsten i sur., 2012.; Li i Mei, 1994.; Robbins i Arnsten, 2009. )i održavajte D1 učinke pod kontrolom smanjenjem signalizacije kalcij-cikličkog AMP (cAMP). Veće noradrenergičke razine uključuju a1 i b1 receptore, koji promiču kalcij-cAMP signalizaciju i, na visokim razinama, daju negativnu povratnu spregu putem KCNQ i HCN kanala (Arnsten i sur., 2020.). Studije koje povezuju neuromodulatore s radnom memorijom usredotočile su se na dorsolateralni prefrontalni korteks. Puno se manje zna o utjecaju ovih i drugih neuromodulatora na distribuiranu mrežnu aktivnost koja je u osnovi radne memorije izvan prefrontalnog korteksa. Budući bi se rad trebao usredotočiti na interakciju različitih neuromodulatora i na to kako oslobađanje različitih kombinacija neuromodulatora može utjecati na raspodijeljene obrasce aktivnosti i ponašanje, uzimajući u obzir različite distribucije tih receptora u korteksu (Froudist-Walsh i sur., 2021.). Subkortikalne strukture, poput talamusa, mogu igrati značajnu ulogu u radnom pamćenju (Fuster i Alexander, 1971; Guo i sur., 2017; Jaramillo, i sur., 2019; Watanabe i Funahashi, 2012). Budući eksperimenti i studije računalnog modeliranja trebaju imati za cilj razdvojiti doprinos talamusa senzornom radnom pamćenju i motoričkoj pripremi (Guo et al., 2017; Watanabe i

Funahashi, 2012) i razjasniti stupanj do kojeg su takvi mehanizmi zajednički među vrstama. Kada odgovarajući ponderirani i usmjereni podaci o povezanosti postanu dostupni, budući kortikalni modeli velikih razmjera također bi trebali integrirati daljnje strukture, poput talamusa (Jaramillo et al., 2019.), bazalnih ganglija (Wei i Wang, 2016.), klaustruma i cerebeluma kako bi se utvrdio njihov doprinos radumemorija.

Zaključak

Eksperimentalno smo pronašli makroskopski gradijent gustoće dopaminskih D1 receptora duž kortikalne hijerarhije. Izgradnjom novog biofizičkog modela korteksa majmuna koji se temelji na konektomu, obdarenog višestrukim vrstama inhibicijskih stanica, pokazujemo kako dopamin može uključiti robusno raspoređene trajne mehanizme aktivnosti u povezanim višim kortikalnim područjima i zaštititi sjećanja na istaknute podražaje od ometanja. Zato što je distribuirana trajna aktivnost neophodna za internu manipulaciju informacijama u radumemorija(Masse i sur., 2019; Takeda i Funahashi, 2004; Trbutschek i sur., 2019), otpuštanje dopamina u korteksu može biti ključni korak prema višoj spoznaji i mišljenju.