Dio 1: Starmenovo ispitivanje pokazuje da je naizmjenično liječenje kortikosteroidima i ciklofosfamidom superiornije uzastopnom liječenju takrolimusom i rituksimabom u primarnoj membranskoj nefropatiji

Dio 1: Ispitivanje STARMEN pokazuje da je naizmjenično liječenje kortikosteroidima i ciklofosfamidom bolje od sekvencijalnog liječenja takrolimusom i rituksimabom u primarnoj membranskoj nefropatiji

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Gema Ferna´ndez-Jua´rez, i ect.

Ciklički kortikosteroid-ciklofosfamidrežim se preporučuje za bolesnike sprimarna membranska nefropatijas visokim rizikom od progresije. Pretpostavili smo da sekvencijalna terapija takrolimusom irituksimabje superiorniji od cikličkog izmjeničnog tretmana sakortikosteroidiiciklofosfamidu induciranju trajne remisije kod ovih pacijenata. Ovo je ispitano u randomiziranom, otvorenom kontroliranom ispitivanju 86 pacijenata sprimarna membranska nefropatijai perzistentnog nefrotskog sindroma nakon šestomjesečnog promatranja i dodijeljeno im je po 43 za šestomjesečno cikličko liječenje kortikosteroidima iciklofosfamidili sekvencijalno liječenje satakrolimus(puna doza šest mjeseci i smanjivanje još tri mjeseca) irituksimab(jedan gram u šestom mjesecu). Primarni ishod bila je potpuna ili djelomična remisija nefrotskog sindroma nakon 24 mjeseca. Ovaj kompozitni ishod dogodio se kod 36 pacijenata (83,7 posto) u skupini s kortikosteroidimaciklofosfamidskupini i 25 pacijenata (58,1 posto ) utakrolimus-rituksimabskupini (relativni rizik 1,44; 95 postotni interval pouzdanosti 1,08 do 1,92). Potpuna remisija nakon 24 mjeseca dogodila se kod 26 bolesnika (60 posto) u skupini koja je primala kortikosteroid-ciklofosfamid i 11 bolesnika (26 posto) u skupinitakrolimus-rituksimabskupini (2,36; 1,34 do 4,16). Anti-PLA2R titri pokazali su značajno smanjenje u obje skupine, ali je udio anti-PLA2R-pozitivnih pacijenata koji su postigli imunološki odgovor (deplecija anti-PLA2R protutijela) bio značajno veći nakon tri i šest mjeseci u skupini s kortikosteroidima.ciklofosfamidskupini (77 posto odnosno 92 posto), u usporedbi stakrolimus-rituksimabskupini (45 posto odnosno 70 posto). Relapsi su se javili kod jednog bolesnika u liječenju kortikosteroidimaciklofosfamidskupini, a tri pacijenta utakrolimus-rituksimabskupina. Ozbiljne nuspojave bile su slične u obje skupine. Stoga je liječenje remisijom izazvanom kortikosteroidima i ciklofosfamidom kod značajno većeg broja bolesnika sprimarna membranska nefropatijaodtakrolimus-rituksimab.

Kidney International (2021.) 99, 986–998;

j.kint.2020.10.014

cistanchemože liječitibubregbolestpoboljšatibubrežna funkcija

KLJUČNE RIJEČI:bubrežna funkcija, bolest bubrega, završni stadij bolesti bubrega, akutna ozljeda bubrega, kronična bolest bubrega, primarna membranska nefropatija, rituksimab, kortikosteroidi, ciklofosfamid

Autorsko pravo ª 2020, Međunarodno nefrološko društvo. Izdavač Elsevier Inc. Ovo je članak s otvorenim pristupom pod licencom CC BY-NC-ND

Primarna membranska nefropatija(PMN) je jedan od najčešćih uzroka nefrotskog sindroma u odraslih.¹U 70 do 80 posto slučajeva bolest je posredovana autoantitijelima koja ciljaju na receptor fosfolipaze A2 (PLA2R) izraženim u podocitima i 3 do 5 posto autoantitijelima na domenu trombospondina tipa 1 koja sadrži 7A (THSD7A).^2–4 Spontana remisija javlja se u jedne trećine bolesnika,⁵te se stoga preporučuje razdoblje promatranja od najmanje 6 mjeseci.^6–8Nasuprot tome, oko 50 posto slučajeva s perzistentnim nefrotskim sindromom na kraju napreduje dozavršni stadij bolesti bubrega, te se tim bolesnicima preporučuje imunosupresivna terapija.

I dalje postoje kontroverze oko najučinkovitijeg tipa imunosupresivnog režima. 2012Bolest bubrega: Smjernice za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) za glomerulonefritis preporučuju 6-mjesečni ciklički režim izmjeničnih alkilirajućih sredstava (uobičajeni ciklofosfamid) pluskortikosteroidiza pacijente s visokim rizikom od progresije jer je to bio jedini režim koji se pokazao učinkovitim u prevencijizavršni stadij bolesti bubrega. ^8–12Međutim, s obzirom na značajan broj ozbiljnih nuspojava povezanih s kumulativnim dozama alkilirajućih sredstava, uvedene su alternativne metode liječenja. Inhibitori kalcineurina (i ciklosporin itakrolimus) pokazali su učinkovitost u izazivanju remisije nefrotskog sindroma u oko 70 posto pacijenata.^13,14Međutim, glavno ograničenje ovih lijekova je visoka stopa relapsa nakon prekida. Opservacijska studija otkrila je smanjenje stope recidiva kadarituksimabje primijenjen u vrijeme smanjivanja uzimanja ciklosporina ilitakrolimus, ¹⁵ a pilot studija izvijestila je o ohrabrujućim rezultatima kombinirane terapije s ciklosporinom plusrituksimabu visokorizičnih bolesnika s PMN-om.¹⁶

Imunosupresivna terapija se preporučuje zazavršni stadij bolesti bubregaiprimarna membranska nefropatija.

U novije vrijeme, učinkovitost odrituksimabmonoterapija je dobila veliku pozornost.¹⁷ Jedna doza odrituksimabsugerirano je da je učinkovit za indukciju remisije u promatranoj kohorti,¹⁸ iako su u nedavnim kliničkim ispitivanjima bile potrebne veće doze za optimalnu učinkovitost.^19–21Doista, vrhunska učinkovitost odrituksimabu odnosu na ciklosporin u nedavnom MENTOR-u (Membranozna nefropatijaSuđenje nadRituksimab) studija je postignuta korištenjem ukupne doze od 4 grituksimab.²⁰

Potreba za neposrednim ispitivanjima koja uspoređuju 6-mjesečno cikličko izmjenično liječenje skortikosteroidiiciklofosfamids novijim terapijskim alternativama (inhibitori kalcineurina,rituksimab) naglašeno je na nedavnoj konferenciji KDIGO.²² Dizajnirali smo STARMEN (sekvencijalni tretman sTakrolimusiRituksimabNasuprot izmjeničnimKortikosteroidiiCiklofosfamidu PMN) studija za usporedbu cikličkog izmjeničnog liječenjakortikosteroidiiciklofosfamidsa sekvencijalnim tretmanom odtakrolimusirituksimabu indukciji i održavanju remisije nefrotskog sindroma do 24 mjeseca. Osim toga, proučavali smo pojavu relapsa nakon remisije i ulogu anti-PLA2R autoantitijela u liječenju.

REZULTATI

Pacijenti

Od lipnja 2014. do lipnja 2017. 130 pacijenata je procijenjeno da li ispunjavaju uvjete, od kojih je 44 (33 posto) isključeno iz studije. Glavni razlozi neuspjeha probira bili su nezadovoljavanje kriterija podobnosti (21 pacijent), nespremnost za sudjelovanje u studiji (14 pacijenata) i dijagnoza sekundarnog uzrokamembranozna nefropatija(9 pacijenata). Preostalih 86 pacijenata koji su zadovoljili kriterije prihvatljivosti nasumično su raspoređeni ukortikosteroid-ciklofosfamidskupina (43 bolesnika) ili thetakrolimus-rituksimabskupina (43 bolesnika) (Slika 1). Kao što je prikazano u tablici 1, nisu primijećene značajne razlike između skupina na početku. Osnovni pohranjeni uzorci seruma bili su dostupni kod 69 pacijenata, a anti-PLA2R bio je pozitivan kod 53 (77 posto). Analize osjetljivosti nisu pokazale razlike na početku između anti-PLA2R-pozitivnih i anti-PLA2R-negativnih pacijenata niti između pacijenata sa ili bez određivanja anti-PLA2R na početku (dodatne tablice S1 i S2). Jedan pacijent je bio pozitivan na anti-THSD7A. Biopsije bubrega obavljene su 8 (raspon, 6-18) mjeseci prije randomizacije. Sedamdeset tri pacijenta (85 posto) imalo je de novo PMN i 13 (15 posto) relapsirajući PMN (Tablica 1).

Svi pacijenti su primili dodijeljenu terapijsku intervenciju najmanje 1 mjesec. Dva pacijenta ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini (4,6 posto) i 6 (13,9 posto) utakrolimus-rituksimabgrupa je prekinula intervenciju (Slika 1). Preostalih 41 ukortikosteroid-ciklofosfamidgrupi i 37 utakrolimus-rituksimabgrupa) primili kompletnu intervenciju. Pacijenti dodijeljeni nakortikosteroid-ciklofosfamidgrupa je primila srednju dozu oralnog metilprednizolona od {{0}}.49 ± 0,05 mg/kg/dan u mjesecima 1, 3 i 5, s ukupnom kumulativnom dozom od 3,4±0.9 g. Ukupna kumulativna doza intravenskog metilprednizolona bila je 8,2 ± 1,4 g. Ukupna kumulativna doza odciklofosfamidbila je 10 ± 3,5 g. Doze i razine u krvitakrolimusutakrolimus-rituksimabskupine prikazani su u dodatnoj tablici S3. Tri pacijenta u ovoj skupini primila su drugu dozurituksimab(0.5 g u 2 bolesnika, 1 g u 1 bolesnika) u 12., 12. i 18. mjesecu, redom, a još 2 primala su dodatne dozetakrolimusnakon 9. mjeseca.

Tijekom razdoblja praćenja nakon završetka dodijeljene intervencije, 5 pacijenata u svakoj skupini prebačeno je na neistraživanu intervenciju zbog nedostatka učinkovitosti dodijeljenog liječenja. ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini su liječena 2 bolesnikarituksimabu 14. mjesecu primila su 2 bolesnikatakrolimusod 18. mj., a 1 pacijent ciklosporin od mj¹⁶. utakrolimus-rituksimabskupini, 5 pacijenata primilo je 6-mjesečno cikličko liječenje kortikosteroidom iciklofosfamidu 12. mjesecu (2 pacijenta), 14. mjesecu (2 pacijenta) ili 21. mjesecu (1 pacijent). Svi pacijenti koji su prebačeni na intervenciju izvan studije smatrani su onima koji nisu odgovorili (Slika 1). Praćenje je završeno kod svih 86 uključenih pacijenata.

Primarni ishod Trideset i šest pacijenata (83,7 posto) ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini i 25 pacijenata (58,1 posto ) utakrolimus-rituksimabskupina je imala primarni ishod potpune/djelomične remisije nakon 24 mjeseca (relativni rizik [RR] 1,44, 95-postotni interval pouzdanosti [CI] 1,08 do 1,92) (tablica 2; slika 2a). Analiza po protokolu potvrdila je značajne razlike u primarnom ishodu između skupina: 35 od 41 (85 posto) ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini i 22 od 37 (59 posto) utakrolimus-rituksimabskupini (RR 1,44, 95 posto CI 1,07 do 1,93) (Tablica 2). Razlika u broju bolesnika s potpunom ili djelomičnom remisijom u obje skupine bila je značajna već u 3. mjesecu i održavala se tijekom cijelog ispitivanja (tablica 2; slika 2a).

Kao što je prikazano u tablici 3 i slici 2b, 26 pacijenata (60 posto) ukortikosteroid-ciklofosfamidgrupa je postigla potpunu remisiju nakon 24 mjeseca. utakrolimus-rituksimabskupini, 11 pacijenata (26 posto) postiglo je potpunu remisiju nakon 24 mjeseca (RR 2,36, 95 posto CI 1,34 do 4,16).

Tendencija veće učinkovitostikortikosteroid-ciklofosfamidliječenje je pronađeno u različitim ne-unaprijed određenim podskupinama definiranim osnovnim vrijednostima proteinurije, serumskog albumina, serumskog kreatinina, anti-PLA2R razinama. i dobi, iako nisu pronađene razlike u pacijentica (dodatna slika S1). Kada su uspoređivane osnovne karakteristike pacijenata između onih koji su postigli potpunu/djelomičnu remisiju i onih bez odgovora, značajno veći udio muškaraca (80 posto naspram 57 posto) i značajno veća proteinurija uočena je među onima koji nisu odgovorili (dodatna tablica S4).

Sekundarni ishodi

Proteinurija se smanjila s medijana od 7,4 g/24 h (interkvartilni raspon 4,8-11,3) na početku na 0,35 g/24 h (0,2-9) nakon 24 mjeseca ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini i sa 7,4 g/24 h (6,7–11,6) na početku do 1 g/24 h (0,3–3,3) nakon 24 mjeseca utakrolimus-rituksimabskupina (razlika između skupina P ¼ 0.005) (Slika 3a; Dodatna tablica S5). Serumski albumin porastao je s prosječnih 2,6 ± 0,1 g/dl na početku na 4 ± 0,1 g/dl nakon 24 mjeseca u kortikosteroidnojciklofosfamidskupini i od 2,6 ± 0,1 g/dl na početku do 3,9±0.1 g/dl u 24 mjeseca utakrolimus-rituksimabskupina (razlika između skupina P=0.2) (Slika 3b; Dodatna tablica S5). Postojao je neznačajan trend viših vrijednosti procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) ukortikosteroidciklofosfamidskupini nego utakrolimus-rituksimabskupini tijekom praćenja (Slika 3c; Dodatna tablica S6). Nakon 24 mjeseca, broj pacijenata s povećanjem osnovnog serumskog kreatinina većim od ili jednakim 50 posto bio je 1 (2 posto) ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini i 5 (12 posto ) utakrolimus-rituksimabskupina (P=0.2). Brojevi pacijenata s očuvanimbubrežna funkcija(eGFR veći ili jednak 45 ml/min po 1,73 m2) nakon 24 mjeseca bilo je 40 (93 posto) ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini i 37 (86 posto ) utakrolimus-rituksimabskupina (P=0.48). Jedini pacijent koji se razviozavršni stadij bolesti bubregabio je 73-godišnji muškarac koji je bio dodijeljenkortikosteroid-ciklofosfamidskupina. Tri mjeseca nakon završetka liječenja isključen je iz studije zbog uporne masivne proteinurije i opadanjabubrežna funkcijai prebacio se narituksimab(2 doze od 1 g, u razmaku od 15 dana). Nije primijećen odgovor, a kronična dijaliza je započeta 16 mjeseci nakon randomizacije.

Razine anti-PLA2R pokazale su značajan pad u obje skupine (Tablica 4; Slika 3a). Udjeli anti-PLA2R– pozitivnih pacijenata koji su postigli imunološki odgovor nakon 3 i 6 mjeseci bili su značajno viši ukortikosteroidciklofosfamidskupini (77 posto odnosno 92 posto) nego utakrolimus-rituksimabskupini (45 posto odnosno 70 posto) (Tablica 4). Većina pacijenata (80 posto) koji su postigli imunološki odgovor tijekom studije imali su remisiju nefrotskog sindroma nakon 24 mjeseca. Imunološki odgovor nakon 3 mjeseca (P=0,036) i 6 mjeseci (P=0,005) bio je povezan s remisijom nakon 24 mjeseca. Pacijenti koji nisu odgovorili pokazali su sporiji pad razina anti-PLA2R i značajno niži udio imunoloških odgovora, u usporedbi s pacijentima koji su postigli potpunu ili djelomičnu remisiju nefrotskog sindroma (dodatna tablica S7).

Jedan od 36 pacijenata (2,7 posto) ukortikosteroidciklofosfamidskupini, a 3 od 25 pacijenata (12 posto) utakrolimus-rituksimabskupina koja je postigla djelomičnu remisiju pokazala je recidiv (dodatna tablica S8). 3 recidiva utakrolimus-rituksimabgrupa se dogodila u 12. mjesecu, 3 mjeseca nakontakrolimusprekid. Dvije od njih dogodile su se u anti-PLA2R-pozitivnih pacijenata koji su postigli imunološki odgovor u 6. mjesecu i nisu bili popraćeni ponovnom pojavom anti-PLA2R protutijela. Preostali recidiv dogodio se kod pacijenta kod kojeg anti-PLA2R antitijela nisu izmjerena na početku.Takrolimusponovno je pokrenut kod 2 pacijenta, a drugi je liječen srituksimab. Recidiv ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini dogodio se u 9. mjesecu kod anti-PLA2R-pozitivnog pacijenta koji je postigao imunološki odgovor u 3. mjesecu. U ovom slučaju, relaps je bio popraćen ponovnom pojavom anti-PLA2R protutijela, a pacijent je liječen stakrolimus.

Nuspojave Svi pacijenti osim 6 (1 izkortikosteroid-ciklofosfamidgrupe i 5 iztakrolimus-rituksimabskupina) imala najmanje 1 neželjeni događaj (Tablica 5). Većina nuspojava bila je niske (345, 84 posto) ili srednje (56, 13 posto) težine, ali¹⁷ (4 posto) bili su ozbiljni. Bilo je više nuspojava i više nuspojava po pacijentu ukortikosteroid-ciklofosfamidskupini nego utakrolimus-rituksimabskupina (P=0.04). Više pacijenata na kortikosteroidimaciklofosfamidgrupa je imala leukopeniju i Cushingov sindrom, dokakutna ozljeda bubrega, hiperkalijemija, proljev i distalni tremor bili su češći utakrolimus-rituksimabskupina. Postojala je statistički značajna povezanost između prisutnosti leukopenije i razvoja infekcija, kako u ukupnoj kohorti ispitivanja tako i u svakoj liječenoj skupini (P < 0.0001="" za="" ukupnu="" skupinu="">ciklofosfamidskupina, P ¼ 0.041 za takrolimus/rituksimabskupina). Većina nuspojava dogodila se unutar prvih 9 mjeseci ispitivanja (304 od 409, 74 posto), ali samo 5 od 17 ozbiljnih nuspojava dogodilo se unutar tog razdoblja.

Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti ozbiljnih nuspojava između skupina. Jedini ozbiljan slučajakutna ozljeda bubregadogodio utakrolimus-rituksimabskupini, dok su se 4 od 5 ozbiljnih infekcija dogodile ukortikosteroid-ciklofosfamidskupina. Prijavljena su tri slučaja raka, iako se nijedan od njih nije smatrao povezanim s primljenim liječenjem. Dva karcinoma su se dogodila ukortikosteroidciklofosfamidskupini (želučani adenokarcinom i karcinom dojke, otkriveni u 12. odnosno 11. mjesecu) i 1 utakrolimus-rituksimabskupina (rektalni karcinom, otkriven nakon 1 mjeseca). Anti-PLA2R bio je pozitivan na početku kod 3 pacijenta s rakom. U trenutku otkrivanja tumora, 2 pacijenta ukortikosteroid-ciklofosfamidgrupa je bila u kliničkoj remisiji.

Cistanchemože imati koristiprimarna membranska nefropatija.

KlikOVDJEza 2. dio