Prekomjerna ekspresija faktora-1 induciranog hipoksijom u Hidradenitis Suppurativa: Veza između oslabljenog imuniteta i metabolizma

Sažetak

Faktor inducibilan hipoksijom-1 (HIF-1 ) glavni je transkripcijski faktor glikolize, diferencijacije Th17 stanica i supresije regulatornih T stanica. U koži i serumu pacijenata s vulgarisnom psorijazom zabilježena je povećana ekspresija HIF-1, dok ekspresija HIF-1 u koži i serumu pacijenata sa supurativnim hidradenitisom (HS) još nije proučavana . Cilj studije je pokazati ima li HIF-1 ulogu u patogenezi hidradenitis suppurativa i njegovu povezanost s težinom HS-a. U studiju je uključeno 20 bolesnika s hidradenitis suppurativa. Punch biopsije su uzete iz lezije kože za određivanje ekspresije HIF-1 imunohistokemijskim bojenjem i ekspresije HIF-1 gena kvantitativnom reverznom transkripcijom PCR-om u stvarnom vremenu. Kvantifikacija koncentracije HIF-1 proteina učinjena je enzimski imunoanalizom. Dvadeset socio-demografski povezanih zdravih dobrovoljaca služilo je kao kontrola.

Pronašli smo povećane razine HIF-a u serumu-1. Dokazi izvedeni iz literature pokazuju da su glavni čimbenici kliničkog pokretanja HS-a, pretilosti i pušenja povezani s hipoksijom i pojačanom ekspresijom HIF-1. Proupalni citokini kao što je faktor nekroze tumora-a putem regulacije nuklearnog faktora 휅B pojačavaju ekspresiju HIF-1. HIF-1 igra važnu ulogu u proliferaciji keratinocita, posebno za keratinocite anagenog folikula dlake, što zahtijeva obilnu glikolizu kako bi se osiguralo dovoljno molekula prekursora za biosintetske putove. Metformin putem inhibicije mTORC1 kao i adalimumab smanjuju ekspresiju HIF-1, ključnog posrednika između Th17-potaknutog devijantnog imuniteta i hiperproliferacije keratinocita. Pod psorijazom, naša studija identificira HS kao upalnu kožnu bolest-1 -potaknutu HIF-om i nudi novo obrazloženje za prevenciju i liječenje HS-a ciljanjem prekomjerne ekspresije HIF-1.

Povišene razine u serumu obično znače da tijelo razvija specifičan imunološki odgovor. Imunološki sustav proizvodi antitijela za napad na patogene, poput virusa i bakterija, koji napadaju tijelo. Kada je tijelo izloženo patogenima, imunološki sustav prepoznaje i proizvodi antitijela koja se oslobađaju u krvi i napadaju patogene, sprječavajući ih da dalje zaraze tijelo.

Povišene razine u serumu, stoga, mogu ukazivati ​​na to da imunološki sustav funkcionira u obrani od invazije patogena. Međutim, previsoke razine u serumu također mogu dovesti do problema kao što su autoimune bolesti. Stoga, pri proučavanju odnosa između razina u serumu i imuniteta, potrebno je uzeti u obzir više čimbenika i napraviti sveobuhvatnu procjenu. Stoga moramo posvetiti pozornost poboljšanju imuniteta. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche je bogata raznim antioksidativnim tvarima, kao što su vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale, smanjiti oksidativni stres i poboljšati imunitet. otpor sustava.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Ključne riječi

Glikoliza · Hidradenitis suppurativa · Faktor 1 inducibilan hipoksijom · Proliferacija keratinocita · Th17 stanice.

Uvod

Hidradenitis supurativni (HS) kronična je onesposobljavajuća upalna kožna bolest koju karakteriziraju bolni, duboko smješteni noduli, apscesi, sinusi i ožiljci s još nejasnom etiopatogenezom [1, 2]. Većina bolesnika s HS-om su sporadični slučajevi, dok obiteljski HS čini 3,2-35,8 posto bolesnika s HS-om [3, 4]. Kliničko iskustvo pokazuje da je HS potaknut utjecajem okoliša kod genetski predisponiranih pojedinaca. Pretilost i pušenje cigareta među najvažnijim su čimbenicima okidača [5]. Povećana aktivnost mehaničkog cilja rapamicinskog kompleksa 1 (mTORC1) primijećena je u koži HS [6], psorijatičnom epidermisu [7, 8], pretilosti i dijabetes melitusu [9, 10], te se smatra potencijalnim veza između devijacija metabolizma i imuniteta u HS [11-13].

Naime, čimbenik inducibilan hipoksijom-1a (HIF-1a) je nizvodni efektor mTORC1 [14]. Pretjerana aktivacija mTORC1 pokreće ekspresiju interleukina 17 (IL-17) izazvanu Th17 stanicama [15, 16]. Put IL-17 ima ključnu ulogu u patogenezi HS-a i psorijaze [17-21]. HS je karakteriziran disregulacijom Th17 i regulatornih T (Treg) stanica [21], što je također primijećeno u drugim autoimunim komorbiditetima HS [19]. Naime, HIF-1 izravno potiče razvoj Th17 putem transkripcijske aktivacije orphan receptora t (ROR t) povezanog s retinoinskom kiselinom, ključnog faktora transkripcije koji pokreće diferencijaciju Th17 stanica [22, 23]. Nasuprot tome, HIF-1 ograničava diferencijaciju i funkciju Treg stanica putem vezanja na FoxP3 ciljajući ga na razgradnju [22, 23]. HIF-1 ima ključnu ulogu u metaboličkom reprogramiranju kod upale [24] i kontrolira aktivaciju makrofaga, neutrofila i dendritičnih stanica, stvarajući proupalno mikrookruženje unutar autoupalnih lezija [25].

HIF-1 je glavni transkripcijski faktor hipoksije i glikolize [26, 27]. Glikoliza je preferirani izvor energije i dostupnost biosintetskih prekursora za visoko proliferirajuće stanice uključujući Th17 stanice [28], psorijazne keratinocite [29, 30] i anagene stanice folikula dlake [31-33]. Perilezijska koža HS pokazuje blagu psorijaziformnu hiperplaziju [34]. Prekomjerna proliferacija keratinocita vanjske ovojnice korijena primijećena je u HS [35, 36].

Povišena ekspresija HIF-1 otkrivena je u koži i serumu pacijenata s psorijazom [37, 38] i drugim Th17-posredovanim upalnim bolestima [25]. Prema HS-u, pretilost i pušenje su otežavajući čimbenici koji potiču psorijazu [39, 40]. Stoga smo se pitali je li HIF-1 također prekomjerno izražen u koži i serumu pacijenata s HS-om i može li HIF-1 povezati pretilost i pušenje s disregulacijom imuniteta uzrokovanom Th17 stanicama i infundibularnom hiperproliferacijom keratinocita.

Materijali i metode

Pacijenti

Ova studija uključila je 20 pacijenata koji su patili od hidradenitis suppurativa i 20 socio-demografski uporednih zdravih kontrola. Svi sudionici bili su odabrani iz dermatološke ambulante Glavne sveučilišne bolnice u Aleksandriji. Odobrenje etičkog povjerenstva kao i pisani informirani pristanak dobiven je od svih pacijenata i kontrola. Svi su postupci bili u skladu s etičkim standardima institucionalnog i/ili nacionalnog istraživačkog odbora i Helsinške deklaracije iz 1964. i registrirani su kod IRB-a br.: 00012098, FWA br.: 00018699. Pacijenti s drugim popratnim lezijama na bolesnom području, pacijenti koji su bili koje su primale terapiju za HS tijekom zadnjih 6 mjeseci, a isključene su trudnice i dojilje. Pacijenti su podvrgnuti kompletnoj anamnezi te općem medicinskom i dermatološkom pregledu. Ozbiljnost HS-a je stupnjevana prema Hurleyevom sustavu: stadij I: solitarna ili multipla, izolirana formacija apscesa bez ožiljaka ili puteva sinusa; stadij II: rekurentni apscesi, pojedinačne ili višestruke široko odvojene lezije, s formiranjem sinusnog trakta; stadij III: difuzna ili široka zahvaćenost, s više međusobno povezanih sinusnih putova i apscesa [41].

Biopsija kože

Postupak je objašnjen svim pacijentima. Jedna punch biopsija od 5 mm (za imunohistokemijsku studiju) i dvije punch biopsije od 2,5 mm (za ELISA i PCR) uzete su iz kožnih lezija pacijenata. Tri 5 mm punch biopsije normalne kože uzete su od kontrolnih subjekata koji su bili podvrgnuti kirurškim zahvatima u regiji prepona regrutiranih s odjela plastične kirurgije.

Histopatologija i imunohistokemija

Svi su uzorci pripremljeni za imunohistokemijsko bojenje pomoću mišjeg anti-humanog monoklonskog HIF-1 antitijela [42]. Imunohistokemijsko bojenje provedeno je metodom kompleksa obilježenog streptavidina i biotina. Primarno antitijelo: HIF{3}}antitijelo (Affinity biosciences cat # AF1009), streptavidin-HRP konjugat (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) pripremljeno je prema prema uputama proizvođača, radna otopina DAB-a pripremljena je iz dostavljene matične otopine DAB-a (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) u koncentraciji od 1 mg/ml. Pozitivnost na HIF-1 uzeta je u obzir kada je identificirano i nuklearno i citoplazmatsko bojenje. Računalna analiza slike pomoću Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) za polu-kvantifikaciju broja pozitivno obojenih upalnih stanica u cijeloj biopsiji tkiva o ukupnom broju upalnih stanica izračunata je i izražena kao postotak.

Ukupni intenziteti bojenja s HIF{{0}} monoklonskim protutijelima ocijenjeni su korištenjem digitalne analize slike s računalno potpomognutim svjetlosnim mikroskopom. Slika svakog slajda snimljena je objektivom od 400×. Slike su pregledane i snimljene pomoću Olympusovog mikroskopa (Olympus, Center Valley, PA, SAD) opremljenog digitalnom kamerom (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, SAD) i softverom MATLAB (MathWorks, Natick, MA, SAD). Srednje vrijednosti svake reakcije temeljene su na srednjem broju piksela. Cjelovitost intenziteta boje temeljila se na vjerojatnosti prijelaza razine sive u digitaliziranim slikama iz tamne u svijetlu. Ukupni intenzitet bojenja stakalca obojenih HIF-1 monoklonskim protutijelom ocijenjen je u skladu s nuklearnom ili citoplazmatskom ekspresijom u 0 ako je intenzitet bojenja bio<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 posto intenziteta bojenja [37].

Imunoenzimski test

Za pripremu seruma skupljena je cijela krv i ostavljena nesmetano na sobnoj temperaturi da se zgruša. To je trajalo 10-20 min. Ugrušak je uklonjen centrifugiranjem na 2000–3000 okretaja u minuti tijekom 20 minuta. Biopsije kože su sačuvane na -80 stupnjeva. Nakon određivanja težine uzorka i dodatka PBS-a, pH 7,4, uzorci su homogenizirani ručno ili mlinovima i na kraju centrifugirani 3 minute pri brzini od 10 000 okretaja u minuti kako bi se uklonio supernatant. ELISA kit (Abcam, ab171571) služio je za određivanje koncentracije HIF-1 proteina u serumu i tkivu. Dodana su antitijela obilježena enzimom za vrijeme inkubacije od 60 minuta na 37 stupnjeva. Nakon ispiranja ploča i dodavanja otopina kromogena A i B, izmjerene su vrijednosti optičke gustoće (OD) za izračun koncentracije HIF-1 proteina u uzorcima [37].

Kvantitativna reverzna transkripcija PCR u stvarnom vremenu

Ukupna RNA ekstrahirana je iz 10 mg kožnog tkiva nakon lize i homogenizacije, koristeći tehniku ​​silikatnog gela koju pruža RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. Koncentracija i čistoća RNA mjerene su na 260, 280 i 230 nm pomoću spektrofotometra NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, SAD). Omjer A260/A280=1.8–2.1 i A260/A230=1.8–2.1 ukazuje na vrlo čistu RNA. Ukupna RNA je obrnuto transkribirana u cDNA korištenjem kompleta reverzne transkriptaze velikog kapaciteta (Applied Biosystems™, SAD, kataloški br. 4368814). Kako bi se otkrila ekspresija gena HIF-1 u uzorcima tkiva, početnice su bile usklađene s mRNA sekvencama ciljnih gena (softver NCBI Blast). GADPH je korišten kao gen za domaćinstvo [44]. PCR amplifikacija je izvedena u reakcijskom volumenu od 25 µl uključujući SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) korištenjem ABI 7900 detektora sekvenci (Applied Biosystems). Reakcija je izvedena unutar 10 minuta od početne faze kako bi se aktivirala DNA polimeraza, nakon čega je uslijedilo 40 ciklusa na 95 stupnjeva tijekom 15 sekundi i 60 stupnjeva tijekom 1 minute. Formiranje pojedinačnog produkta potvrđeno je analizom tališta, a komparativna CT metoda korištena je za izračunavanje relativne ekspresije gena s GADPH kao endogenom kontrolom. Za statističku analizu CT vrijednosti primijenjena je 2−ΔΔCT metoda za svaku specifičnu početnicu i PCR u stvarnom vremenu [45].

Rezultati

Podaci o pacijentu

Skupinu bolesnika s HS-om činilo je 15 muškaraca i 5 žena. Njihova prosječna dob bila je 26,10±6,10 godina, dok je kontrolna grupa uključivala 14 muškaraca i 6 žena. Njihova prosječna dob bila je 25,65 ± 4,59 godina. Nije bilo značajne razlike s obzirom na spol i dob. Prosječno trajanje bolesti bilo je 12,0±9.86 mjeseci. Pacijenti su imali značajno viši BMI u usporedbi s kontrolnom skupinom. Prosječni BMI u HS skupini bio je 29,49±4,56 kg/m2, dok je BMI u kontrolnoj skupini bio 26,74±3,10 kg/m2 (Tablica 1). Što se tiče Hurleyeva stadija, 25 posto (5 pacijenata) bilo je u stadiju I, 45 posto (9 pacijenata) u stadiju II, a 30 posto (6 pacijenata) u stadiju III. Utvrđeno je da klinički stadij HS-a ima značajnu povezanost s trajanjem HS-a i BMI pacijenata, ali nema značajnu povezanost sa spolom, dobi ili pušenjem (Tablica 2).

Imunohistokemijsko otkrivanje HIF-1 u leziji HS kože

Intenzitet mrlja u HS skupini (35 posto rezultat plus 1, 35 posto rezultat plus 2, 30 posto rezultat plus 3) bio je značajno viši u usporedbi s kontrolnom grupom (20 posto rezultat 0; 80 posto rezultat plus 1) (Stol 1). Slika 1 i tablica 2 prikazuju reprezentativnu imunohistokemijsku ekspresiju HIF-1 o Hurleyevom stadiju (Slika 1a–e). Pojačano imunološko bojenje HIF-1 upalnog infiltrata moglo se uočiti oko Hurleyeva stadija, dok slika 1f predstavlja imunohistokemijsku ekspresiju HIF-1 u kontrolama.

Koncentracija proteina HIF-1 u leziji HS kože

Kožni protein HIF-1 u lezijama kože bolesnika s HS-om (3205,4±473,2 pg/ml) bio je značajno povećan u usporedbi sa zdravim kontrolama (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Serumske koncentracije HIF-1

Srednje serumske razine HIF-1 u bolesnika s HS-om (5149,1±587,6 pg/ml) značajno su povećane u usporedbi s kontrolnom skupinom (2580,4±562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Rasprava

Naša je studija prvo istraživanje koje pokazuje povećanu ekspresiju HIF-1a u lezijama kože pacijenata s HS-om. U normalnoj ljudskoj koži, ekspresija HIF-1a proteina je niska i žarišna u epidermisu za razliku od folikula dlake, lojnih žlijezda i znojnih žlijezda, gdje je HIF-1 obilno eksprimiran [37]. Povišena ekspresija HIF-1 otkrivena je u psorijazi vulgaris [37, 38, 46-48] i drugim autoupalnim bolestima povezanim s upalom posredovanom Th17- [25, 49-51]. HIF-1 igra ključnu ulogu u diferencijaciji Th17 stanica [22, 23]. HS pokazuje hiperproliferaciju ORS keratinocita [35, 36] i povezan je s autoimunošću posredovanom Th17- [17-19, 52, 53].

HIF-1a je ključni transkripcijski čimbenik glikolize [54, 55], koji je potreban za ubrzanu proliferaciju stanica [26]. Glikoliza izazvana HIF-1 - povezana je s proliferacijom keratinocita u psorijazi vulgaris [29, 30, 47]. Naime, folikul ljudske dlake intenzivno je uključen u aerobnu glikolizu [32, 33] i pokazuje visoku ekspresiju HIF-1a [37]. Patogenu ulogu HIF-1a u HS-u podupire naše opažanje povećane ekspresije HIF-1a u kožnim lezijama HS-a povezanog s pozitivnom korelacijom s Hurleyevim stadijem (Tablica 2). Analogno psorijazi [38], također smo pronašli značajno povišene serumske razine HIF-1a u naših bolesnika s HS-om u usporedbi sa zdravim kontrolnim osobama. Kod psorijaze, visoke razine HIF-1 u serumu pokazale su korelaciju s prekomjernom ekspresijom IL-6 [38]. IL-6 putem STAT3 signalizacije poboljšava HIF-1izraz [22].

U psorijazi, ljudske dermalne mikrovaskularne endotelne stanice pokazuju povećanu angiogenezu i migraciju [56]. U dermisu lezijskih područja HS s kroničnom upalom također je primijećena povećana neovaskularizacija [57, 58]. Pojačana ekspresija faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) zabilježena je kod psorijaze i HS-a [59]. HIF-1 je glavni regulator angiogeneze i sudjeluje u formiranju vaskulature sinergističkim korelacijama s drugim proangiogenim čimbenicima uključujući VEGF [60].

Prijevodni dokazi pokazuju da je prekomjerna ekspresija HIF{{0}} signalizacije povezana s pretilošću i pušenjem, ključnim kliničkim čimbenicima pokretanja HS-a. Pokazalo se da povećana potrošnja kisika adipocita kod pretilosti pojačava ekspresiju HIF-1 [61]. Za razliku od povišenih razina proteina HIF-1 u bolesnika s HS-om, primijetili smo smanjene razine mRNA HIF-1, što je neočekivano otkriće koje se, međutim, dobro uklapa u opažanja u ljudskim endotelnim stanicama izloženim kroničnoj hipoksiji koja progresivno smanjuje HIF-1 mRNA dok razine HIF-1 proteina brzo dostižu vrhunac nakon nekoliko sati, a zatim polako opadaju [62, 63]. Važno je napomenuti da je mikroRNA -21 (miR21) regulirana na gore u masnom tkivu pretilih i dijabetičara [64-66]. Primijećena je značajna prekomjerna ekspresija miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b i miR-146a u lezijskoj HS koži u usporedbi sa zdravim kontrolama [67]. Intrigantno, miR-21 cilja i tako smanjuje ekspresiju VHL mRNA [68-71]. MiR-146a regulira NFκB i cilja 3´UTRs signalnih proteina urođenih imunoloških odgovora [72] kao i HIF-1 mRNA [73]. MiR-148a je još jedan pojačano reguliran miR povezan s pretilošću i dijabetesom [74-78]. Naime, HIF1AN, gen koji kodira FIH-1, izravna je meta miR-148a, miR-31 i miR-125 koji svi inhibiraju HIF-1 transaktivacija (TargetScanHuman, izdanje 8.0).

Kronična izloženost dimu cigareta (CS) izaziva sustavnu hipoksiju [79] Ekstrakt CS također je povećao ekspresiju miR-21 i HIF-1a u ljudskim bronhijalnim epitelnim (HBE) stanicama [80]. HBE stanice otpuštaju egzosome obogaćene miR-21- nakon izlaganja CS-u pojačavajući HIF-1 signaliziranje putem ciljanja pVHL [81, 82]. Daljnji dokazi potvrđuju da CS aktivira HIF-1a [83, 84]. Nikotin je povećao ekspresiju HIF-1a u stanicama raka pluća nemalih stanica [85]. Benzo(a)piren, komponenta CS ekstrakta [86], poboljšava sposobnost vezanja HIF-1 na HIF-1 protein [87]. CS i hipoksija povećavaju oksidativni stres i proizvode reaktivne kisikove vrste, koje induciraju autoreaktivne proupalne T stanice i smanjuju aktivnost Treg stanica [88].

Zanimljivo je da je nedostatak vitamina D opetovano potvrđen u bolesnika s HS-om i povezan je s težinom bolesti [89-93]. Vitamin D ima inhibitorne učinke na mTORC1 [94, 95] koji potiče sintezu HIF-1a [14]. Suplementacija vitaminom D smanjila je aktivnost mTORC1 i snizila razine mRNA HIF-1a u podskupovima CD4 i T stanica pretilih miševa izazvanih prehranom s visokim udjelom masti [96]. Važno je napomenuti da signaliziranje vitamina D/VDR pojačava transkripciju VHL [97].

Proupalni citokini, kao što su IL-17A, čimbenik nekroze tumora-a (TNF-a) i pretežno IL-1 značajno su povećani u lezijama kože s HS [98]. IL-1 pojačava ekspresiju gena ovisnu o HIF-1a i HIF-1a [99, 100]. Inhibicija IL-1 anakinrom pokazala je terapeutske učinke u teškom HS [101]. U HepG2 stanicama, IL-1 nije utjecao na ekspresiju reporterskog gena u normoksiji, dok je tijekom hipoksije IL-1 pojačao aktivnost HIF-1 reporterskog gena za 25 posto u usporedbi sa samom hipoksijom [102]. HIF-1a identificiran je kao ciljni gen NF-κB koji povezuje hipoksiju, upalu i oksidativni stres [103-106]. NF-kB reguliran preko TNFa izravno pojačava ekspresiju HIF-1 mRNA i proteina na evolucijski očuvan način [107]. Nedavno je u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu (EAE) pokazano da IL-17A regrutira IL-1 -koje izlučuju mijeloidne stanice koje primariraju patogene δT17 i Th17 stanice [108], dok miševi s HIF-1 - deficijentne T stanice otporne su na indukciju EAE ovisnog o Th17- [23]. Ovi podaci naglašavaju intimno preslušavanje između proupalnih citokina i HIF-1 signalizacije, što također može utjecati na patogenezu HS-a.

Jednostanično RNA sekvenciranje otkriva stanične i transkripcijske promjene povezane s polarizacijom M1 makrofaga u HS-u povezane s povećanom ekspresijom HIF-1a [109]. HIF-1a igra ključnu ulogu u indukciji glikolize makrofaga i aktivaciji proupalne M1 polarizacije [110]. U M1 polariziranim makrofagima, HIF-1a je odgovoran za kontinuiranu proizvodnju IL-1 [111].

Nedavni dokazi pokazuju da je glikoliza koordinirana signalizacijom Notch i HIF-1a [112]. Notch intracelularna domena (ICD) pojačava regrutiranje HIF-1 a na njegove ciljne promotore [113]. HIF-1 stabilizira Notch signalizaciju [114-116]. Prekomjerno izraženo Notch/PI3K/AKT [3] i mTORC1 signaliziranje u HS-u [6] može stoga dodatno poboljšati regulaciju gena posredovanu HIF-om u HS-u.

Infundibularna hiperkeratoza s naknadnim začepljenjem folikula u intertriginoznim područjima kože može rezultirati duktalnom hipoksijom, HIF{0}}a-induciranim komedogenim mehanizmom koji je ranije sugeriran u patogenezi akni [117, 118]. Hiperbarično liječenje kisikom (HBOT) poboljšava HS i povećava učinkovitost adalimumaba i ustekinumaba [119-121]. U odabranim eksperimentalnim modelima, HBOT je smanjio ekspresiju HIF-1a [122-124].

U novije vrijeme postoji interes za antidijabetički lijek metformin za liječenje HS-a [125-130]. Metformin ne samo da prigušuje aktivnost mTORC1 [131], već smanjuje ekspresiju HIF-1a [132-137]. Inhibicija mTORC1 rapamicinom (sirolimusom) također je poboljšala klinički tijek HS [138].

Uzevši sve zajedno, naša studija pruža dokaze za povećanu lezijsku ekspresiju HIF-1proteina u bolesnika s HS-om koji je u korelaciji s Hurleyevim stadijem (tablice 2, 4). U autoimunoj patogenezi psorijaze [37], primijetili smo povećanu ekspresiju HIF-1a proteina u HS, koji oba dijele pojačanu HIF-1a i IL-17 signalizaciju (slika 3). Postoje uvjerljivi dokazi da je HIF-1a neregulirani glavni faktor transkripcije patogeneze HS-a koji objašnjava (1) pojačanu glikolizu uzrokovanu HIF-1a s hiperproliferacijom keratinocita, (2) povećanu HIF-1 a/ROR t-posredovana diferencijacija Th17 stanica s povećanom proizvodnjom IL-17, (3) smanjena diferencijacija Treg stanica putem HIF-1a-posredovane degradacije FoxP3, (4) pogoršanje HS-a zbog pretilosti i pušenja, ključni čimbenici okidača HS-a koji povećavaju HIF signalizaciju. Lezijske neravnoteže u signalizaciji HIF-1 u središtu su poremećene proliferacije infundibularnih keratinocita i Th17 stanica u patogenezi HS-a. Farmakološko ciljanje HIF-1a može biti obećavajući pristup u liječenju HS-a kao što je već predloženo za psorijazu i druge autoimune poremećaje [48, 50, 139, 140].

Autorski prilozi

BM je dizajnirao studiju i bavio se istraživačkim pitanjem. BM i NA napisali su rukopis. OS, RG, DM, SA, NE i NA jednako su pridonijeli obradi uzorka, imunofluorescentnom označavanju i statističkoj analizi podataka. Svi su autori odobrili konačnu verziju rukopisa.

Financiranje

Financiranje otvorenog pristupa osigurava The Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) u suradnji s The Egyptian Knowledge Bank (EKB). Nijedan.

Dostupnost podataka

Svi podaci analizirani u ovoj studiji uključeni su u objavljeni članak kao skup podataka S1 i skup podataka S2.

Reference

1. Kozera EK, Frew JW (2022) Patogeneza hidradenitis suppurativa: evoluirajuće paradigme u složenoj bolesti. Dermatol Rev 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020.) Etiologija i patogeneza hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 183:999-1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Povećan profil ekspresije NCSTN, Notch i PI3K/AKT3 u hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203-210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Istraživanje kompleksnih mutacija gena gama-sekretaze u njemačkoj populaciji s Hidradenitis suppurativa označava složeno poligensko nasljeđe. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386-1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Razvoj i početna validacija HS-IGA: nova globalna procjena istraživača specifična za hidradenitis suppurativa za upotrebu u intervencijskim ispitivanjima. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016.) Meta rapamicina kod sisavaca, inzulinska rezistencija i hidradenitis suppurativa: moguća metabolička petlja. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631-1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Mehanistički cilj rapamicinskog kompleksa 1 uključen je u psorijazu i reguliran anti-TNF-tretmanom. Exp Dermatol 26:325-327

8. Buerger C (2018) Epidermalno mTORC1 signaliziranje doprinosi patogenezi psorijaze i može poslužiti kao terapeutska meta. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Uzvodno signaliziranje mTORC1 i njegova hiperaktivacija kod dijabetesa tipa 2 (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Erratum u: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Cilj sisavaca za signaliziranje rapamicinskog kompleksa 1 (mTORC1) u energetskoj ravnoteži i pretilosti. Physiol Behav 97:520-524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Aktivirano mTORC1 signaliziranje: zajednička pokretačka snaga dijabetesa tipa 2 i hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 na raskrižju metabolizma i imuniteta kod hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 i mTORC2 kao regulatori staničnog metabolizma u imunitetu. FEBS Lett 591:3089-3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulacija mTORC1 i njegov utjecaj na ekspresiju gena na prvi pogled. J Cell Sci 126:1713-1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Uloga kompleksa PI3K/Akt i mTOR u diferencijaciji Th17 stanica. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016.) mTORC1 signalizacija i ekspresija IL-17: definiranje putova i mogućih terapijskih ciljeva. Eur J Immunol 46:291-299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 kod upalnih kožnih bolesti psorijaze i hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121-134

18. Frew JW (2022) Odgovori makrofaga posredovani autoantitijelima predstavljaju kariku koja nedostaje između urođene i adaptivne imunološke disfunkcije kod hidradenitis suppurativa. J Invest Dermatol 142:747-749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 neravnoteža stanica/regulatornih T-stanica kod hidradenitis suppurativa/acne inversa: veza s disekcijom folikula dlake, pretilošću, pušenjem i autoimunim komorbiditetima. Br J Dermatol 179:260-272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 kod upalnih kožnih bolesti psorijaze i hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121-134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017.) Hidradenitis suppurativa karakterizira disregulacija Th17: osi Treg stanica, koja se korigira anti-TNF terapijom. J Invest Dermatol 137:2389-2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011.) Kontrola ravnoteže T(H)17/T(reg) faktorom inducibilnim hipoksijom 1. Cell 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011.) Glikolitički put ovisan o HIF1alfa upravlja metaboličkom kontrolnom točkom za diferencijaciju TH17 i Treg stanica. J Exp Med 208:1367-1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 i metaboličko reprogramiranje kod upale. J Clin Invest 126:3699-3707

For more information:1950477648nn@gmail.com