Onkolitička imunoviroterapija za gliome visokog stupnja: nova terapijska opcija koja se razvija

Glioblastom je jedan od najzahtjevnijih tipova tumora za liječenje, s visokim morbiditetom i mortalitetom uz dostupne terapije (kirurgija, radioterapija i kemoterapija). Imunoterapijski agensi poput onkolitičkih virusa (OV), inhibitora imunoloških kontrolnih točaka (ICI), T-stanica kimernog antigenskog receptora (CAR) i terapije stanica prirodnim ubojicama (NK) sada se intenzivno koriste kao eksperimentalne terapije u liječenju glioblastoma.

Glioblastom je čest tumor na mozgu koji često donosi neugodnosti u život pacijenata, osobito kada udari, uzrokujući niz neuroloških simptoma. Stoga, za liječenje glioblastoma, moramo uzeti u obzir različite čimbenike, od kojih je jedan imunitet.

Imunitet se odnosi na obrambeni mehanizam tijela koji se može oduprijeti invaziji patoloških čimbenika kao što su virusi, bakterije i tumori. Za pacijente s glioblastomom, ako je tjelesni imunitet slab, to može utjecati na učinak liječenja i brzinu oporavka. Stoga moramo na razne načine poboljšati imunitet bolesnika kako bi što bolje prebrodili bolest.

Prije svega, razumna prehrana i uravnotežena prehrana vrlo su važni za poboljšanje imuniteta. Bolesnici trebaju birati namirnice s većim udjelom bjelančevina, kao što su riba, meso, mliječni proizvodi i sl., te jesti više voća i povrća kako bi osigurali adekvatan unos vitamina i minerala u organizam.

Drugo, adekvatan odmor i odgovarajuća tjelesna aktivnost također mogu pomoći u jačanju imuniteta. Pacijenti mogu sudjelovati u nekim laganim vježbama, kao što su hodanje, joga, Tai Chi, itd., kako bi ublažili fizički umor i poboljšali svoj imunitet.

Konačno, veselo raspoloženje također igra važnu ulogu u poboljšanju imuniteta. Pacijenti bi trebali nastojati smanjiti tjeskobu i napetost, zadržati sretno raspoloženje i prirodno se opustiti, smanjiti fizički stres i poboljšati imunitet.

Ukratko, glioblastom je sveprisutna bolest, a pacijenti moraju poboljšati svoj imunitet na različite načine kako bi se učinkovitije borili protiv bolesti. Trebamo biti pozitivni i pružiti pomoć i podršku pacijentima sa svih strana kako bi zasjali svjetlom života. Vidi se da moramo poboljšati imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer je meso bogato raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu hvatati slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres, poboljšavajući otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche deserticola dodatak

Onkolitička viroterapija novi je oblik terapije protiv raka, koja koristi prirodne tvari za ciljanje i uništavanje stanica glioma. Nekoliko onkolitičkih virusa pokazalo je sposobnost da inficiraju i liziraju stanice glioma induciranjem apoptoze ili pokretanjem antitumorskog imunološkog odgovora. U ovom malom pregledu raspravljamo o ulozi OV terapije (OVT) u malignim gliomima, usredotočujući se na klinička ispitivanja koja su u tijeku i završena te izazove i perspektive koje iz toga proizlaze u sljedećim odjeljcima.

KLJUČNE RIJEČI:

Imunoviroterapija, onkolitički virus, visoki stupanj, gliomi, antitumorska imunost.

Uvod

Glioblastom (GBM) najčešći je primarni tumor mozga kod odraslih karakteriziran agresivnim ponašanjem, sveprisutnom progresijom i smrtnim ishodima kod većine bolesnika unatoč agresivnim strategijama liječenja koje uključuju operaciju, radioterapiju i kemoterapiju (1).

Posljednjih godina pojavili su se sofisticirani, personalizirani i ciljani imunoterapijski pristupi kao novi terapeutici u oružju protiv glioblastoma. Do toga je došlo zbog postupne erozije kanonske pretpostavke o mozgu kao imunološki privilegiranom organu (2). Široko korišteni imunoterapijski tretmani uključuju monoklonska protutijela, inhibitore blokade kontrolnih točaka, cjepiva protiv raka, prijenos usvojenih stanica, cjepiva dendritičnih stanica i CAR-T stanice. Međutim, gliomi obično pokazuju imunološki hladne potpise s ograničenim dostupnim imunološkim stanicama koje su potrebne za imunološki napad na tumor (3). Posljedično, početni ohrabrujući podaci nisu se pretvorili u prednosti preživljavanja u randomiziranim ispitivanjima (4) i značajno su umanjili početni optimizam. Ovi zastoji potiču razvoj novijih imunoterapijskih pristupa koji postižu pravu ravnotežu između učinkovitosti i toksičnosti. Onkolitička viroterapija (OVT) je jedan takav uzbudljiv novi pristup na horizontu u personaliziranoj terapiji glioma.

Onkolitički virusi

Onkolitički virusi su atenuirani virusi uzgojeni u laboratoriju koji pokazuju sposobnost ciljanja i iskorijenjivanja tumorskih stanica dok oponašaju prirodne procese rasta. Umjetno oslabljeni virus sposoban za replikaciju postao je izvediv implementacijom spoja modernih strategija uključujući molekularni, stanični i inženjering kloniranja s boljim razumijevanjem genetske strukture virusa (5).

Uz stalna poboljšanja profila učinkovitosti i sigurnosti, virusi se mogu koristiti za liječenje raka. Ovi posebno izrađeni virusi dizajnirani su da budu nepatogeni i mogu ući u okolinu domaćina preko receptora i ciljati na stanice raka. Nakon ulaska aktiviraju se antikancerogene imunološke reakcije i liza tumora (Slika 1). Ti virusi mogu slati signale upozorenja potičući imunološki sustav tijela da pokrene antitumorske reakcije. Ex-vivo priroda imunomodulacije, zajedno s dostupnošću odgovarajućih vektora s neurotropizmom, čini gliome atraktivnom opcijom za OVT. Osim toga, OVT ima dodatne prednosti u odnosu na trenutne terapije glioma, uključujući sposobnost izravne invazije živčanih stanica, staničnu lizu neovisnu o apoptozi, aktivaciju i regrutiranje imunoloških stanica u mozak. Sljedeći odjeljci ukratko će raspravljati o nekoliko aspekata OVT-a te trenutnim i budućim perspektivama u tom pogledu.

Onkolitički virusi za ciljanu terapiju protiv glioma

Virusi sposobni za replikaciju trenutno se koriste u terapiji protiv glioma. Virusi sposobni za replikaciju ostvaruju svoj terapeutski učinak izravnim djelovanjem lizom tumorskih stanica ili neizravnim djelovanjem putem modulacije apoptotskih putova povezanih s gliomom (6). Štoviše, virusi sposobni za replikaciju genetski su konstruirani da se uvjetno repliciraju i umnožavaju samo u tumorskoj stanici bez produktivne infekcije normalnih stanica (Slika 1A). Osim toga, OV-ovi sposobni za replikaciju imaju visoku učinkovitost transdukcije (7).

Istaknute karakteristike onkolitičkog virusa čine ga privlačnim kandidatom za imunoterapiju protiv glioma

Onkolitički virusi (OV) imaju određena inherentna svojstva koja ih čine atraktivnim opcijama kao de-novo imunoterapija u GBM. Ove karakteristike uključuju:

1. Nepatogena priroda s povoljnim sigurnosnim profilom kao vektor genetske modifikacije.

2. Široka infektivnost tumorskih stanica.

3. Dobra pacijentova tolerancija s visokom sposobnošću intratumorske replikacije.

4. Široka primjenjivost na više vrsta tumora.

5. Sinergistički i kumulativni učinci s konvencionalnim i drugim imunoterapijskim pristupima.

5. Jednostavnost modifikacije za terapijsko poboljšanje.

6. Povoljna modifikacija mikrookoliša tumora (TME).

7. Istodobno djelovanje na više tumorskih žarišta kao lokalna i sustavna terapija.

Sinteza i povećanje OV

Prirodni virusi imaju DNA ili RNA kao genetski materijal s jednostrukim ili dvostrukim lancima. Veličina genomskog materijala kreće se od 2 do 300 kbps s pozitivnim ili negativnim smislenim lancima. To mu omogućuje da drži ili integrira transgene iz drugih vrsta kao što su mikroorganizmi, ljudi ili mišji, itd. Transgen uvelike varira u veličini od 100 parova baza do nekoliko parova kilobaza kako bi dobio dodatna privlačna svojstva za poboljšanje njihove primjenjivosti u polju onkologije.

Uglavnom, onkolitički virusi su genetski modificirani, modificirani i reprogramirani kako bi poboljšali tropizam specifičan za tumore i poboljšali imunološku evaziju i antitumorsku učinkovitost s ciljanjem na zaražene i nezaražene tumorske stanice bez nanošenja bilo kakve štete normalnoj populaciji stanica promatrača (8 ).

Antikancerogeni mehanizam OV

Antikancerogeni mehanizam OV uključuje izravnu onkolizu i neizravnu onkolizu (slike 1B, C). Izravnom onkolizom, onkolitički virusi se selektivno razmnožavaju u stanicama raka i uzrokuju upalu, pa čak i smrt stanica raka, što dodatno dovodi do imunoloških odgovora domaćina zbog izloženosti antigenu povezanom s rakom (9) (10). Neizravni antineoplastični mehanizam može biti induciran učincima promatrača koji dovode do razaranja krvnih žila ili imunološkom modulacijom unutar tumora (Slika 2) (11).

Izravno djelovanje lizom glioma stanica

Za replikaciju virusa u neoplastičnim stanicama potrebna je odgovarajuća okolina ili posebni uvjeti. Jednom kada se virusi integriraju u stanicu glioma, oni izgladnjuju tumorsku stanicu svojih hranjivih tvari za rast hvatajući tvornicu proteina tumorske stanice. Nakon toga se uništavaju normalni fiziološki procesi tumorske stanice. Zaražene neoplastične stanice karakteriziraju disfunkcionalni signalni elementi IFN tipa I i niske razine protein kinaza R (PKR). Pod tim se okolnostima virus najučinkovitije replicira u tumorskim stanicama. Tijekom lize tumorskih stanica oslobađaju se različite molekule uključujući topljive tumorske antigene i molekularne faktore povezane s opasnošću. Ovi čimbenici dodatno pojačavaju imunitet specifičan za tumor tako što pripremaju imunološke stanice (12).

Neizravno djelovanje: Moduliranje imunoloških odgovora domaćina posredovanih OV

Onkolitički virusi imaju potencijal preoblikovati imunološki tihe ili hladne tumore u vruće tumore čime se povećava osjetljivost strategija liječenja (13). To se može postići funkcionalnom aktivacijom litičkog ciklusa onkolitičkog virusa koji uključuje dezintegraciju izvanstaničnog matriksa, poremećaj mikrookruženja tumora i oslobađanje antigena povezanih s tumorom (TAA), nakon čega slijedi aktivacija urođenog imunološkog i adaptivnog imunološki odgovori (Slika 2). Aktivacija senzora molekularnog uzorka povezanih s patogenom i receptora sličnih tollu izaziva urođene imunološke stanice uključujući stanice prirodne ubojice (NK), granulocite, neutrofile i stanice koje prezentiraju antigen (APC), kao primarni odgovor. Prilagodljivi imunološki sustav također pokreću dendritične stanice natopljene TAA. Nadalje, infiltracija T stanica u tumor također je olakšana otpuštanjem tumor-specifičnih antigena (14, 15). Nekroza izazvana OV također može uzrokovati oslobađanje molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem (DAMP), koji stimuliraju dendritične stanice i stečene imunološke odgovore (16).

Onkolitički virusi manipuliraju imunosupresivnim tumorskim mikrookruženjem, uzrokuju uništavanje tumorskih stanica, pomažu u prezentaciji antigena povezanog s tumorom dendritskim stanicama, te prometu i preživljavanju efektorskih T stanica na mjestu tumora, čime pokreću de-novo antitumorski odgovor T-stanice i ponovno stimuliraju urođeni i adaptivni imunološki sustav (17). OV koristi različite strategije za uništavanje imunosupresivnog okruženja kroz naoružavanje imuno modulirajućim genima uključujući gene koji kodiraju inhibitore imunoloških kontrolnih točaka, tumorske antigene i mete za himerne T stanice receptora antigena, kako bi se dodatno poboljšali ukupni imunološki odgovori, posebno za imunološki " hladni" tumori. OV se mogu konstruirati za ekspresiju modulacijskih molekula koje ciljaju na strukturu mikrookruženja tumora kako bi uništile tumorske stanice i oslabile potporu za rast tumora.

Augmentacija ekspresijom transgena

1. Ekspresija imunomodulatornih transgena kao što je IL-2, povećava antitumorsku učinkovitost i preživljenje (18). Dodatno, IL-12 također posjeduje antikancerogeno djelovanje i inhibira tumorsku angiogenezu. Onkolitički citokini koji kodiraju virus dizajnirani su za njihovu lokalnu proizvodnju, međutim, ti citokini koji eksprimiraju virus nisu učinkoviti kao monoterapija. Nadalje, u modelima miševa, dvostruka kombinacija OHSV G47D koja eksprimira mišji IL-12 (G47D-mIL12) zajedno s antitijelima na imunološke kontrolne točke (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), pokazala je korist u preživljavanju kod miševa. Međutim, trostruka kombinacija G47D-mIL12 anti-CTLA-4 i anti-PD-1 izliječila je većinu miševa u dva modela glioma. Stoga je za poboljšanje protutumorske učinkovitosti potreban kombinatorni pristup, korištenje OV-a koji kodiraju citokine i imunoterapija uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih točaka (19-21).

2. Ekspresija citolitičkih i imunomodulatornih transgena Uvođenje IL-15 provodi se radi posredovanja lize tumorskih stanica, daljnjeg smanjenja veličine tumora i induciranja urođenih i adaptivnih efektorskih imunoloških odgovora (22).

3. Ekspresija imunoloških stimulansa OX40 i čimbenik stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF) koriste se za naglašavanje imunološkog odgovora protiv tumora (23-25).

Neizravno djelovanje: ciljanje na vaskulaturu tumora u glioblastomima

OV također mogu uništiti krvne žile tumora, smanjujući ili čak ometajući opskrbu tumora krvlju, što dovodi do hipoksije tumora i nedostatka hranjivih tvari (26, 27). Izravna interakcija OV s tumorskim krvnim žilama, uglavnom neovaskulaturom, dovodi do masivne stanične smrti. Posljedično ubijanje unutar tumora karakterizirano je nepopravljivim oštećenjem vaskulature tumora uzrokovanim inicijacijom nakupljanja fibrina i mikrotromba unutar krvnih žila izazvanih neutrofilima. Opsežna stanična smrt uzrokovana stvaranjem ugrušaka ograničena je na ležišta tumora. Studija je pokazala ulogu stvaranja intravaskularnog ugruška u pokretanju snažne antitumorske učinkovitosti apoptozom tumorskih stanica i smanjenom stopom stanične proliferacije (28).

OV potiču kemokine koji su inducirani interferonom koji zauzvrat aktiviraju endotelne stanice i dopuštaju imunološkim stanicama da uđu u krvno-moždanu barijeru (29). Sinergizam višestrukih antitumorskih putova sugerira da se OV mogu učinkovito uključiti u aktivnost protiv glioma i formirati komponentu intenzivnih kombinatornih strategija protiv glioma.

Onkolitički virusi posredovali su u kliničkim ispitivanjima za liječenje glioma visokog stupnja

Onkolitički virusi korišteni su za liječenje solidnih tumora, uglavnom glioblastoma s početnim ohrabrujućim rezultatima. Glavne klase virusa koji se koriste za liječenje GBM uključuju adenovirus, herpes simplex virus (HSV) i poliovirus. Brojna dovršena i tekuća ispitivanja onkolitičke virusne terapije spominju se za adenovirus, HSV i poliovirus (Tablica 1). OV se primjenjuje i kao monoterapija, ali i kao kombinatorni pristup s drugim terapijama, kako bi se dodatno poboljšala učinkovitost i antitumorsko djelovanje. Ovdje ukratko raspravljamo o nekoliko zanimljivih značajki, kliničkom statusu i ishodima nekih OV za glioblastome (Tablica 2).

Početni ohrabrujući rezultati onkolitičke viroterapije

DNX-2401

Američka Agencija za hranu i lijekove ubrzala je razvoj adenovirusa poznatog kao DNX-2401 (D-24-RGD ili tasadenoturev) za pacijente sa malignim gliomom zbog nedostatka održivih opcija liječenja kod relapsa ili progresije bolest. Virus ima brisanje 24 para baza u ključnom genu E1A i umetanje Arg–Gly–Asp (RGD) motiva u virusni kapsidni protein, čime se povećava specifičnost ciljanja tumorskih stanica i s poboljšanim afinitetom za aV integrin. DNX-2401 pokazao je mehanizam nekroze tumorskih stanica posredovan virusom (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95-postotno smanjenje veličine tumora s dugotrajnim preživljavanjem nakon liječenja DNX2401 (49). Ohrabrujući rani rezultati dobiveni su iu kombinaciji s ICI (50). Ohrabrujući rezultati također su dobiveni u kombinaciji s radioterapijom (RT) u pedijatrijskom difuznom intrinzičnom pontinskom gliomu (DIPG) s medijanom preživljenja od 17,8 mjeseci, iako uz značajan teret toksičnosti koji će zahtijevati ublažavanje.

Najčešće primijećene nuspojave uključivale su neurološko pogoršanje, glavobolju i povraćanje u 9 pacijenata, umor u 8 pacijenata i vrućicu u 6 pacijenata. Većina opaženih događaja bili su stupnja-1 ozbiljnosti (14/19 događaja), 4/19 događaja bili su stupnja-2 težine dok su štetni događaji stupnja-3 primijećeni samo kod 1 pacijenta . U studiji nisu primijećeni stupanj-4 i 5 nuspojava (51). Brojna klinička ispitivanja koja su u tijeku istražuju njegovu učinkovitost u kombiniranim terapijama, a istraživači dijele mnogo optimizma u tom pogledu.

PVSRIPO

Istraživači sa Sveučilišta Duke istraživali su terapijsku vrijednost PVSRIPO, živog kimernog atenuiranog poliovirusa tipa 1 (Sabin) cjepiva. PVSRIPO je isporučen 61 pacijentu s rekurentnim supratentorijalnim malignim gliomom IV. stupnja, a sigurna doza od 5.0 x 107 TCID50 određena je iz ispitivanja faze II. Intrakranijalno krvarenje stupnja -4 opaženo je kao štetni događaj koji ograničava dozu na razini doze (1010 TCID50). Kako bi se postigla optimalna doza u fazi II, doza je deeskalirana kako bi se smanjila loko-regionalna upala tumora. Nuspojave 3. ili višeg stupnja povezane s PVSRIPO-om iskusilo je 19 posto pacijenata tijekom razdoblja povećanja doze. Nakon praćenja od 24 mjeseca, pacijenti koji su primali PVSRIPO postigli su ukupno preživljenje (OS) od 21 posto (95 posto CI-11-33), koje je trajalo do 36 mjeseci. Kada je PVSRIPO infundiran intratumoralno, nije bilo izvješća o izlijevanju virusa ili neuropatogenim promjenama (52).

G207

G207, genetski modificirani Herpes Simplex virus (HSV) tip 1 u kombinaciji s niskim dozama RT pokazao je ohrabrujuće odgovore, povećanu infiltraciju imunoloških stanica i povoljnu toksičnost kod rekurentnog ili progresivnog pedijatrijskog glioma visokog stupnja (PHGG). Faza I ispitivanja G207 uključila je dvanaest pacijenata u pedijatrijskoj i adolescentnoj dobnoj skupini (7 do 18 godina) s biopsijom dokazanim rekurentnim i progresivnim supratentorijalnim tumorom mozga. Ova studija faze I imala je četiri skupine doza. G207 (107 ili 108 jedinica koje stvaraju plak) primijenjen je intrakranijski kroz kontroliranu infuziju u trajanju od 6 sati. Unutar 24 sata od primjene G207, skupine 3 i 4 primile su radioterapiju (5 Gy) do ukupnog volumena tumora. Rezultati studije pokazali su odsutnost bilo kakve toksičnosti koja ograničava dozu ili značajnih nuspojava povezanih s G207. Dokumentirano je dvadeset nepovoljnih incidenata ocjene-1 pripisanih G207. Nisu primijećeni znakovi širenja virusa. Jedanaest pacijenata pokazalo je radiografski, neuropatološki i klinički odgovor. Medijan OS bio je 12,2 mjeseca (95 posto CI-8-16.4 mjeseca), a 4 od 11 pacijenata bilo je živo više od 18 mjeseci nakon terapije G207 (53).

DELITAKTIVNOST

DELYTACT (G47D; teserpaturev), trostruki mutant i onkolitički virus treće generacije, s brisanjem gena a47 i preklapajućim promotorom US11 iz roditeljskog G207, onkolitičkog HSV druge generacije-1 s brisanjem u obje kopije g34.5 i inaktivacija ICP6 gena (54). Postao je prvi onkolitički virus u svijetu koji je odobren za pacijente s rezidualnim ili rekurentnim glioblastomom. Pretklinički dokazi pokazali su da je G47D učinkovit putem dva različita mehanizma: izravnog onkolitičkog učinka, trenutnog učinka uzrokovanog razmnožavanjem virusa i odgođenog učinka koji pokazuje antitumorsku imunost. Ohrabrujući pretklinički rezultati naveli su istraživače da provedu prvu studiju višestrukih intratumoralnih infuzija G47D na ljudima (dva puta unutar dva tjedna), kod pacijenata kojima je dijagnosticiran rekurentni glioblastom. Sigurnosni profil je analiziran i G47D OV se smatra sigurnim. Nakon toga, u zasebnoj fazi-2 studije, ovaj onkolitički HSV-1 primijenjen je na 19 odraslih pacijenata s rezidualnim ili rekurentnim supratentorijalnim glioblastomom. Delytact je primjenjivan intratumoralno do šest ciklusa, nakon zračenja i liječenja temozolomidom. Rezultati faze-2 ispitivanja pokazali su odličan odgovor s 1-godišnjim ukupnim preživljenjem u 84 posto bolesnika i medijanom ukupnog preživljenja od 20,2 mjeseca nakon početka OVT (16,8–23,6) (55). Liječenje je također bilo povezano s povoljnim sigurnosnim profilom (56).

Ostali agenti koji obećavaju

ParvOryx

ParvOryx se može proširiti u tumoru prolazeći krvno-moždanu barijeru. Nadalje, aktivira stvaranje protutijela na način ovisan o dozi što rezultira odgovorom T-stanica. Onkolitički H-1 parvovirus (ParvOryx) proučavan je na 18 bolesnika s rekurentnim GBM-om u fazi I/IIa ispitivanja s povećanjem doze. U kraku 1, uključujući skupine 1 i 3, ParvOryx je intratumoralno ubrizgan kao prva doza za liječenje. U kraku 2 sa skupinom 2, pacijentima je dano pet intravenskih doza virusa od 1 do 5 dana infuzije. Pacijenti iz svih skupina podvrgnuti su resekciji tumora 10. dana nakon čega je uslijedila infuzija virusa oko resekcijske šupljine. Farmakokinetička analiza pokazala je prisutnost virusnih genoma (Vg) i infektivnih čestica u krvi u mjerljivim koncentracijama. Tijekom svake post-intravenske infuzije opaženo je kontinuirano povećanje razine Vg u krvi. Nakon 22 sata nakon infuzije, razine Vg su se smanjile za dva reda veličine. Transkripti ParvOryxa otkriveni su u reseciranim tumorima kod 4 od 6 pacijenata koji su primali intravenski ParvOryx, što ukazuje na sposobnost virusa da prijeđe krvno-moždanu/tumorsku barijeru. Opažen je medijan OS od 15,5 mjeseci bez obzira na put poroda. Dodatno, CD8 plus i CD4 plus T stanice uspješno su se infiltrirale u tumore kao što je proučavano u uzorcima biopsije 6 pacijenata (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, virus mišje leukemije eksprimira gen kvasca koji kodira citozin deaminazu pretvarajući antifungalni lijek, 5-fluorocitozin (5-FC) u 5-fluorouracil, antimetabolitski lijek. Pacijenti s HGG-om koji se ponovno pojavio nakon primanja standardne terapije imali su kiruršku resekciju u ovoj studiji faze I uzlazne doze Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 je ubrizgana u stijenku resekcijske šupljine, a ciklusi Toca FC su zatim uzimani oralno. Trajni odgovori primijećeni su kod 21 posto pacijenata, a oni koji su dugo odgovorili pokazali su snažno preživljenje od 33,9 do 52,2 mjeseca nakon infuzije Toca 511 (58). Za multicentrična ispitivanja faze II/III koja su provedena u 58 centara, 403 pacijenta su bila uključena u ispitivanje učinkovitosti, a 400 pacijenata je bilo uključeno u studije sigurnosti. Toca 511 intraoperativno je ubrizgana u stijenku resekcijske šupljine pacijenata, nakon čega je slijedila oralna doza Toca FC šest tjedana nakon operacije. Primarna krajnja točka ispitivanja poboljšanog OS-a nije se mogla postići. OS je bio 11,1 mjeseci. Međutim, sigurnosne studije pokazale su njegov sigurnosni profil. Nije osigurao dodatne prednosti preživljavanja u odnosu na standardnu ​​skrb ili liječenje (59).

Humani karcinoembrionalni antigen virusa ospica

Edmonston soj ospica napravljen je za ekspresiju reporterskog transgena koji kodira ljudski karcinoembrionalni antigen. U fazi, koju sam proučavao na 23 pacijenta, MV CEA primijenjen intratumoralnim putem a priori prije resekcije tumora u bloku ili u resekcijskoj šupljini pokazao je medijan OS od 11,4 odnosno 11,8 mjeseci (60).

Prepreke u kliničkoj provedbi onkolitičke virusne terapije kod glioma visokog stupnja

Onkolitička virusna terapija za gliome se razvija, i pretkliničke i kliničke studije faze II pokazuju značajnu učinkovitost i povoljne sigurnosne profile. Unatoč nekoliko kliničkih ispitivanja koja istražuju upotrebu OV-a u gliomima, još uvijek postoje specifični temeljni izazovi u prevođenju obećavajućih rezultata u ranim kliničkim ispitivanjima. Ovi izazovi uključuju;

1. Moduliranje imunološkog odgovora domaćina posredovanog OVs-om i dugotrajnog antitumorskog odgovora.

2. Odsutnost značajki razlikovanja radiografskog odgovora na pseudoprogresiju izazvanu OV terapijom od stvarne progresije bolesti.

3. Pronalaženje odgovarajućih markera za terapijsku učinkovitost.

4. Prevladavanje postojećih prepreka u isporuci OVs minimalno invazivnom primjenom.

5. Fizičke barijere unutar i oko mikrookruženja tumora sprječavaju neučinkovitu replikaciju virusa u tumoru što rezultira neučinkovitim ubijanjem tumorskih stanica. transportni proteini i imunostimulacijski faktori mogu generirati imunološke odgovore (69).

Dobro osmišljena klinička ispitivanja, uključujući sinergističku kombinaciju OVT i imunoterapije, otvorit će put učinkovitim i specifičnim tretmanima OV glioma.

Zaključak

Pokazalo se da su virusi stekli višestruke mehanizme ubijanja tumora. Sada se pojavljuju kao obećavajući agensi za modulaciju imunološkog odgovora unutar tumora implementacijom strategija za korištenje virusa sa sposobnošću prijelaza krvno-moždanu barijeru i/ili izravnim ubrizgavanjem tumora kako bi se povećala sigurnost, tumor-specifična replikacija i ojačati imunološki sustav korištenjem različitih strategija za uređivanje gena. Modifikacije su također potrebne ne samo za smanjenje štetnih učinaka i toksičnosti povezanih s liječenjem, već i za poboljšanje stope remisije kod pacijenata s gliomom.

Osmišljene su razne pretkliničke i kliničke studije koje koriste onkolitičke virusne terapije kao monoterapiju ili kao kombinirani pristup, uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih točaka ili adaptivnu staničnu terapiju ili citokine. Te se kombinatorne strategije istražuju u raznim kliničkim studijama kako bi se poboljšali ishodi preživljavanja kod glioma visokog stupnja. Potencijalnu primjenu OV kao monoterapije ili kombinatorne terapije trebalo bi rigorozno istražiti u kliničkim ispitivanjima za njihovu kliničku učinkovitost i sigurnosni profil u gliomima visokog stupnja da bi se ova nova platforma liječenja prevela u rutinsku kliničku praksu.

Autorski prilozi

SA i AC - osmislili, napisali članak i recenzirali članak. JG – dao značajan doprinos u konceptualizaciji, pisanju i uređivanju članka. SY i GC dali su doprinos tablicama i slikama. RP je nadzirao, osmislio i uredio članak. Svi su autori sudjelovali u izradi članka i odobrili poslanu verziju.

Sukob interesa

Autori izjavljuju da je istraživanje provedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili financijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.

Napomena izdavača

Sve tvrdnje izražene u ovom članku isključivo su tvrdnje autora i ne predstavljaju nužno tvrdnje njihovih pridruženih organizacija ili tvrdnje izdavača, urednika i recenzenata. Izdavač ne jamči niti podržava bilo koji proizvod koji se može ocijeniti u ovom članku ili tvrdnju koju može postaviti njegov proizvođač.

For more information:1950477648nn@gmail.com