hrJezik
Dom / Znanje / Sadržaj

Znanje

Nutlin-3a za makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem

May 15, 2023

Ključne riječi:protiv starenja, stanično starenje, regeneracija, retina, senolitik

Starosna makularna degeneracija (AMD) je progresivna neurodegenerativna bolest retinalnog pigmentnog epitela (RPE), retine i žilnice koja se često javlja i dominantan je uzrok pogoršanja vida. AMD se dijeli na rani, srednji i uznapredovali oblik. Rani/srednji AMD (suhi AMD) karakteriziraju izvanstanične naslage, uključujući druse, pigmentne promjene retine i zadebljanje Bruchove membrane [1]. Uznapredovali AMD dalje se kategorizira u dva morfološka oblika: vlažni AMD (neovaskularni AMD, nAMD) i suhi ili atrofični AMD (geografska atrofija, GA). AMD, koji je karakteriziran horoidalnom neovaskularizacijom (CNV), čini 10-20 posto ukupnih slučajeva AMD-a i može se liječiti terapijom protiv vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF). S druge strane, suhi AMD čini 80-90 posto slučajeva AMD-a, a još uvijek nije dostupan tretman koji je odobrila FDA. Terapijski pristupi, uključujući neuroprotekciju, supresiju upale i inhibiciju komplementa, trenutno se ispituju u kliničkim ispitivanjima [2]. Međutim, zbog patofiziološke složenosti i višefaktorske prirode suhog AMD-a, uključujući GA, razvoj učinkovitog liječenja ostaje nedostižan.

Prema relevantnim studijama,Cistancheutvrđeno je da ima značajanprotiv starenjakoristi smanjenjem oštećenja stanica, upale i oksidativnog stresa, poboljšanjem kognitivne funkcije i poboljšanjem mitohondrijske funkcije. Imajući na umu ove dobrobiti, cistanča ima potencijal biti učinkovit prirodni dodatak za one koji se žele "boriti" protiv simptoma starenja.

cistanche supplement

Kliknite Gdje mogu kupiti Cistanche

Za više informacija:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Stanično starenje, ireverzibilna vrsta zaustavljanja rasta stanica, štiti od raka, ali također doprinosi propadanju tkiva koje je u osnovi starenja i patologija povezanih sa starenjem [3]. Stareće stanice nakupljaju se u tkivima s godinama i poprimaju sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP). Te su stanice povezane s patofiziologijom bolesti povezanih sa starenjem, uključujući osteoartritis, aterosklerozu, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest i Alzheimerovu bolest [4]. Stare stanice također se nalaze u mrežnici i RPE kod starijih ljudi i primata. Stanično starenje RPE povezano je s potencijalnim uzrocima AMD-a, uključujući oksidativni stres, oštećenje DNA i disfunkciju mitohondrija [5]. Unatoč tome, uloge starijih RPE stanica u patogenezi i razvoju/progresiji AMD in vivo ostale su nepoznate sve do nedavno.

cistanche para que serve

U tom smislu, pretpostavili smo da bi stanično starenje u RPE moglo predstavljati novu terapijsku metu za AMD. Stvorili smo kemijski inducirani model miša koji je pokazao opće značajke staničnog starenja u RPE, uključujući povećanje ekspresije SA- -gal, p53, p21 i p16; relokalizacija HMGB1; i pokretanje SASP-a [6]. Osim toga, izvršili smo analizu transkriptoma temeljenu na jednostaničnom sekvenciranju RNA na kontrolnim i starim RPE tkivima, koja je otkrila povećanu ekspresiju gena povezanu sa starenjem i negativnu regulaciju apoptoze, te na specifičnoj staničnoj populaciji [Lee et al., Communications Biology, u tisku]. Fenotipovi primijećeni tijekom staničnog starenja RPE preklapaju se s važnim patološkim značajkama retine pacijenata sa suhim AMD-om, kao što su povećanje subretinalnih naslaga, promjene u autofluorescenciji fundusa i zadebljanje Bruchove membrane. Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju da starenje u RPE može pridonijeti degeneraciji retine [6].

Dalje smo istražili ciljanje starog RPE-a. Razvijene su dvije vrste lijekova koji selektivno utječu na stare stanice, tj. ksenomorfni (koji potiskuju SASP) i analitički (koji ubija stare stanice). Senomorfi ublažavaju kroničnu upalu tkiva reguliranjem otpuštanja SASP molekula iz ostarjelih stanica. Istraženo je nekoliko lijekova koji poboljšavaju funkciju mitohondrija i smanjuju upalu, poput rapamicina i metformina [7]. Međutim, ti agensi ispoljavaju složene biološke učinke i utječu na višestruke signalne putove osim potiskivanja SASP-a; stoga njihova klinička vrijednost u liječenju neurodegenerativnih bolesti kao što je AMD ostaje neizvjesna [8]. Potrebne su temeljnije i inovativnije strategije. Uklanjanje izvora kronične upale uklanjanjem ostarjelih stanica može poboljšati homeostazu tkiva i ublažiti nekoliko bolesti. Slično tome, uklanjanje ostarjelih RPE stanica može ublažiti retinalnu degeneraciju i povećati kapacitet regeneracije retinalnog tkiva.

cistanches herba

Potrudili smo se i bili uspješni u razvoju metode za suzbijanje starenja RPE za liječenje AMD (Slika 1). Koristili smo senolitički lijek koji selektivno inducira apoptozu u starim RPE stanicama ciljanjem na proteine ​​povezane s antiapoptotskim putevima [6]. Na temelju našeg opažanja viših razina p53 u starim RPE stanicama nego u nesenescentnim stanicama, pretpostavili smo da bi antagonist MDM2 poremetio interakciju proteina MDM2/p53, povećao aktivnost p53 i pokrenuo p53-ovisnu apoptozu u starim stanicama. Senolitički učinak snažnog inhibitora MDM2/p53, Nutlin-3a, potvrđen je u kemijski induciranom mišjem modelu, Alu-induciranom GA modelu i starim miševima. Uklanjanje starih RPE stanica s Nutlin-3a smanjilo je razine markera starenja, SASP komponenti i autofluorescentnih punkta/naslaga fundusa. Nadalje, funkcionalna procjena pomoću elektroretinograma pokazala je značajan oporavak vidne funkcije nakon liječenja Nutlinom-3a. Naša studija sugerira da bi stanično starenje RPE moglo ključno pridonijeti AMD-u i stoga bi moglo biti nova terapijska meta za AMD.


Ne postoji odobreni tretman za suhi AMD. Većina do sada razvijenih strategija privremeno sprječava degeneraciju tkiva smanjenjem upale ili disregulacijom komplementa korištenjem protuupalnih, antioksidativnih ili antiangiogenih sredstava. Provedena su brojna klinička ispitivanja na pacijentima sa suhim AMD-om, no samo je nekoliko njih dobilo djelomično pozitivne rezultate. Naša studija daje prve dokaze o upotrebi senolitičkog spoja kao obećavajućeg pristupa za liječenje suhog AMD-a. S obzirom na naša otkrića, daljnje studije su opravdane za razvoj novih analitika za AMD, kao što je specifičnija analitika usmjerena na mitohondrije u starim stanicama s periodičnim doziranjem i duljim praćenjem. Također bi trebalo istražiti terapijske mehanizme ovih sredstava za liječenje AMD-a.

cistanche reddit

REFERENCE

1. Spaide RF. Mrežnica. 2018.; 38: 891-99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Holz FG, et al. JAMA Ophthalmol. 2018.; 136:666-77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015.; 21:1424-35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Jeon OH, et al. Nat Med. 2017.; 23: 775-81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Sun N, et al. Mol ćelija. 2016.; 61: 654-66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Chae JB, et al. Geroznanost. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Moiseeva O, et al. Stanica starenja. 2013.; 12:489-98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Blitzer AL, et al. JAMA Ophthalmol. 2021.; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

cistanche amazon

Financiranje: ovu studiju je podržala Nacionalna istraživačka zaklada Koreje, a financiralo Ministarstvo znanosti i ICT-a (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 i 2020R1A2C1101377).

Autorska prava: © 2022 Chung i Kim. Ovo je članak s otvorenim pristupom koji se distribuira pod uvjetima Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), koja dopušta neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da se navede izvorni autor i izvor.

Za više informacija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Mogli biste i voljeti