Nove strategije u nefrologiji: Što očekivati ​​od budućnosti?

SAŽETAKKronična bolest bubrega(CKD) postat će peti globalni slučaj smrti do 2040. Njegov najveći utjecaj je na preuranjenu smrtnost, ali broj osoba szatajenja bubregapotreba za nadomjesnom bubrežnom terapijom (NRT) također dramatično raste. Trenutni RRT je suboptimalan zbog manjka darivatelja bubrega i loših ishoda povezanih s hemodijalizom i peritonejskom dijalizom. Briga o bubrezima treba revoluciju. U ovom pregledu pružamo najnovije informacije o novim znanjima i tehnologijama koje će omogućiti raniju dijagnozu CKD-a, rješavanje trenutne tzv. terapije dobivene iz stanica, bioinženjerski i bioumjetni bubrezi).

Ključne riječi:umjetni bubreg, bioinženjering,kronična bolest bubrega, inducirane pluripotentne matične stanice, ksenotransplantacija

KLIKNITE OVDJE KAKO BISTE ZNALI CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

UVOD

Trenutno u svijetu živi 850 milijuna ljudi skronična bolest bubrega(CKD), iCKDpredviđa se da će postati peti globalni uzrok smrti do 2040. i drugi uzrok smrti u zemljama s dugim životnim vijekom do 2100. [1]. Štoviše, CKD je vodeće kronično stanje s povećanom incidencijom, prevalencijom i ukupnim utjecajem na zdravlje. Terminalni stadij CKD-a koji se naziva završni stadij bubrežne bolesti (ESRD) ili zatajenje bubrega, definiran je procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) ispod 15 ml/min/1,73 m2 prema Bolesti bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). , koji pogađa otprilike 800 000 pacijenata u SAD-u (71% na dijalizi i 29% s presađenim bubregom) [2], dok je u Europi procijenjena populacija s ESRD-om preko 1 milijun ljudi, sa značajnim varijacijama među pojedinim zemljama [3, 4].

Transplantaciju bubrega prvi je izveo 1954. dr. Joseph Murray i trenutni je zlatni standard liječenja. Međutim, darivatelja je još uvijek manje od liste čekanja koja se neumorno povećava [5]. Kroničnu hemodijalizu uveo je 1960. dr. Belding Scribner, a unatoč tome što je glavni oblik bubrežne nadomjesne terapije (RRT), povezana je s brojnim kratkoročnim i dugoročnim komplikacijama. Važno je napomenuti da je očekivani životni vijek bolesnika na dijalizi u dvadesetima 40 godina kraći od opće populacije [6]. Peritonejska dijaliza se rjeđe koristi, a osim specifičnih komplikacija (peritonitis, celulitis, metabolički poremećaji) ograničena je gotovo neumoljivim zatajenjem membrane [7]. kraće nego u općoj populaciji [6]. Peritonejska dijaliza se rjeđe koristi, a osim specifičnih komplikacija (peritonitis, celulitis, metabolički poremećaji) ograničena je gotovo neumoljivim otkazivanjem membrane [7].

Slika 1: Opći pregled novih strategija u nefrologiji. (Dijagnostika će biti detaljnije razrađena na slici 2.)

Stoga, sveukupno, liječenje bolesnika s ESRD-om ostaje ispod optimalnog, zbog manjka darivatelja bubrega i višestrukih značajnih komplikacija povezanih s oba modaliteta dijalize, iako je tijekom godina razmatrano više alternativa. Neki od nedavnih razvoja imaju potencijal revolucionirati polje nefrologije u nadolazećim desetljećima. Osim toga, veliki udio bolesnika s kroničnom bubrežnom bubrežnošću, osobito onih sa stupnjem 2 i stadijem 3, starije su osobe kojima nikada neće trebati bilo koji oblik nadomjesne bubrežne terapije, uglavnom zato što ti bolesnici ranije umiru od kardiovaskularnih bolesti. Stoga je stvarni porast potreba za RRT-om puno manji. Glavne prednosti novih lijekova kao što su inhibitori kotransportera natrij-glukoza 2 (SGLT2) i antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) su u ovoj skupini bolesnika s bubrežnom bolešću.

U ovom pregledu nastojimo opisati nove dijagnostičke metode u nefrologiji kao što su napredak u slikovnom prikazu bubrega i modalitete koji se koriste za procjenu bubrežne funkcije, kao i nove terapijske pristupe u bubrežnim bolestima, uključujući umjetne bubrege koji se mogu nositi, ksenotransplantaciju, matične stanice. terapije, modeli bioinženjeringa i lijekovi u porastu (slika 1).

NOVE DIJAGNOSTIČKE METODE

Nove dijagnostičke metode koje bi omogućile raniju dijagnozu CKD nezadovoljena su klinička potreba. Oslanjanje na trenutni prag eGFR za dijagnosticiranje CKD-a znači da je do trenutka dijagnosticiranja CKD-a više od 50% funkcionalne bubrežne mase izgubljeno, a kombinirani rizik od progresije CKD-a i prerane smrti već je povećan za oko 2- do 7-puta, dok trenutačne intervencije smanjuju rizik od štetnih ishoda za 20%–40% [8, 9]; drugim riječima, dijagnoza je prekasna. Dok se kronična bubrežna bolest može ranije dijagnosticirati na temelju visokih vrijednosti albuminurije, većina bolesnika napreduje u KBB kategorije G3 dok imaju fiziološku albuminuriju, što dokazuju epidemiološki podaci koji pokazuju da je G3 najčešća kategorija KBB [10], tj. albuminurija nije dopuštala ranija dijagnoza (tj. G1 ili G2) za većinu pacijenata koji su napredovali do G3. Ovaj subklinički stadij progresije KBB-a, koji potencijalno može trajati desetljećima, kao što svjedoče oni oblici KBB-a kod kojih imamo alat koji omogućuje raniju dijagnozu (npr. sonografija za autosomno dominantnu policističnu bolest bubrega), zapravo je slijepa točka za dijagnozu KBB-a [11]. –13]. Proučava se nekoliko pristupa za rješavanje mrtve pjege kod KBB-a, uglavnom korištenjem snimanja i procjene biomarkera u biološkim tekućinama (slika 2).

Imaging: procjena broja nefrona kao determinante bolesti bubrega i fibroze bubrega

Tehnike snimanja imaju prednost jer nisu invazivne i stoga se mogu sigurno ponavljati za procjenu promjena, dajući informacije za oba bubrega i potencijalno kombinirajući funkcionalne s morfološkim informacijama. Najzanimljiviji pomaci odnose se na procjenu broja nefrona, ukupne funkcije bubrega, fibrozu i novu funkcionalnu magnetsku rezonanciju (MRI), kao i ultrazvučne tehnike kao što je difuzijski ponderirana MRI (DWI ili DW-MRI), razina oksigenacije krvi –ovisni MRI (BOLD-MRI), perfuzijski MRI, hiperpolarizirani (HP) ugljik 13 MRI (13C MRI) i ultrazvuk s pojačanim kontrastom (CEUS).

Funkcionalni broj nefrona smatra se važnom odrednicom zdravlja bubrega i osjetljivosti na bolesti tijekom života [14, 15]. Kod ljudi broj nefrona uvelike varira, a niska obdarenost nefronima pri rođenju i/ili gubitak nefrona tijekom života snažno je povezan s bolešću bubrega [15]. Nove tehnologije za mjerenje broja nefrona su u razvoju, a funkcionalni broj nefrona ima potencijal da se koristi kao klinički biomarker [14]. Broj nefrona, kada se koristi kao biomarker, mogao bi pružiti važne informacije u vezi s napredovanjem bolesti bubrega i omogućiti rano otkrivanje početka CKD ili procjenu oporavka nakon akutne ozljede bubrega, poboljšati procjenu i procjenu donorskih organa, predvidjeti vrijeme preživljavanja transplantata, predvidjeti rizik od nefrotoksičnosti izazvane lijekovima i pomoći u razvoju strategija za doziranje i testiranje toksičnosti za širok raspon terapijskih lijekova [14].

Predložene su nove metode za mjerenje broja nefrona ex vivo u intaktnom bubregu: MRI s kationiziranim feritinom (CFE-MRI) [16], svjetlosna mikroskopija nakon optičkog čišćenja [17] i kompjutorizirana tomografija (CT) [18]. Međutim, uporaba ovih alata in vivo iu klinikama zahtijeva da budu nedestruktivni i relativno neinvazivni, a do sada je samo CFE-MRI korišten in vivo [14].

CFE-MRI koristi feritin ispunjen željeznim oksidom [14]. Nakon intravenske injekcije, feritin se kationizira i veže za bazalnu membranu glomerula. Akumulacija feritina u glomerulima omogućuje njegovu detekciju, mapiranje cijelog bubrega in vivo i ko-lokalizaciju glomerula s drugim strukturama kao što je mikrovaskulatura. Kako bi se podržala upotreba broja nefrona kao kliničkog parametra, kationizirana molekula feritina CFE-MRI modificirana je da tvori radioaktivno obilježeni kationski feritin (RadioCF), radiotracer koji se koristi u pozitronskoj emisijskoj tomografiji (PET) za mapiranje funkcionalnih glomerula in vivo u bubreg [19]. RadioCF-PET točno kvantificira masu nefrona u životinja i imao je potencijal za kliničko prevođenje [19]. Radio-CF nastaje integracijom radioizotopa Cu-64 u kationski feritin (CF) i pokazalo se da veže funkcionalne glomerule kada se daje intravenozno [19]. RadioCF PET može mapirati i mjeriti područja funkcionalnog gubitka nefrona što ga čini dijagnostičkim alatom koji također može predvidjeti progresiju CKD [14].

Slika 2: Nove dijagnostičke metode u nefrologiji. CFE-MRI: MRI pojačan kationiziranim feritinom; RadioCF-PET: radioaktivno obilježena kationska feritin-pozitron emisijska tomografija; CKD: kronična bubrežna bolest; AKI:akutna ozljeda bubrega; GBM: glomerularna bazalna membrana; KRIS: Rizik od upale bubrega; THSD7A: domena tipa trombospondina-1–koja sadrži 7A antitijela; NAD: nikotinamid adenin dinukleotid; FAT1: glomerularni antigen-protokadherin FAT1; ESRD: završni stadij bubrežne bolesti; DKD: dijabetička bolest bubrega; HST: transplantacija hematopoetskih matičnih stanica; PCX: podokaliksin; KIM-1: molekula ozljede bubrega 1; TNF- : faktor nekroze tumora- ; 8-OHdG: 8-okso-7,8-dihidro- 2 -deoksigvanozin; L-FABP: protein koji veže masne kiseline tipa jetre; IGFBP-7: protein koji veže faktor rasta sličan inzulinu-7; TIMP-2: tkivni inhibitor metaloproteaze-2; DIKI: ozljeda bubrega izazvana lijekovima; CNA35-CT: adhezijski protein koji veže kolagen-35 CT; MRI na temelju ESMA: MRI specifičnog kontrastnog sredstva za elastin; DW-MRI: difuzijski ponderirana MRI; BOLD-MRI: MRI ovisna o razini kisika u krvi; HP-13C MRI: hiperpolarizirani ugljik 13 MRI; znak plus: prednosti; znak minus: nedostaci/ograničenja (označeno crvenom bojom).

MRI se koristi za procjenu funkcionalnog statusa oba bubrega. Multiparametarski MRI može procijeniti različite aspekte funkcije bubrega i vaskularizacije [20]. Novi modalitet snimanja je MRI natrija. U usporedbi s "normalnom MRI", koja je mapa atoma vodika u tijelu, MRI natrija je karta atoma natrija u tijelu. Bubreg ima osnovni gradijent koncentracije natrija od korteksa do medule (kortikomedularni gradijent natrija) [21, 22]. Prva studija magnetske rezonancije natrija na ljudskim bubrezima pokazala je da gradijent natrija raste linearno od korteksa do medule nakon čega slijedi linearno smanjenje do bubrežne zdjelice [23, 24]. Iako su promjene u gradijentu natrija pokazane u višestrukim kliničkim i pretkliničkim ispitivanjima, tehnika MRI natrija je daleko od integriranja u kliničku praksu [25-27] uglavnom zbog troškova i tehničkih čimbenika uključenih u ponovnu kalibraciju i rad MRI. . Dodatni veliki nedostatak ove tehnike, za sada, je nedostatak adekvatne karakterizacije nalaza u različitim stadijima KBB-a i kod različitih bolesti bubrega.

Osmišljene su posebne tehnike za procjenu fibroze bubrega i njezine dinamike u oba bubrega istovremeno in vivo [28]. To uključuje fluorescentni CNA35 CT, koji iskorištava prednosti peptida koji veže kolagen, i molekularni MRI elastina temeljen na magnetskoj magnetskoj rezonanci specifičnom kontrastnom sredstvu (ESMA) [28]. Na primjer, adhezijski protein koji veže kolagen (CNA35) koji ima avisok afinitet za tipMolekule kolagena I i III korištene su kao alat za vizualizaciju taloženja kolagena kod miševa i imaju potencijal da se koriste kod ljudi kao neinvazivna metoda procjene fibroze [29, 30]. S druge strane, MRI temeljen na ESMA, koji je mali peptid specifičan za elastin, komponentu izvanstaničnog matriksa, pokazao je fibrozu bubrega u mišjim modelima, kao i učinkovitost antifibrotičkih terapija [31]. Ove će tehnike na kraju također testirati potencijalni učinak antifibrotičkih terapija, trenutne nezadovoljene potrebe.

Osim toga, nove tehnike magnetske rezonancije omogućuju stvaranje slikovnih biomarkera koji mogu poboljšati liječenje bolesti bubrega [20]. MRI omogućuje mjerenje volumena bubrega, protoka krvi u bubrežnim arterijama, sadržaja vode u bubrezima i oksigenacije tkiva [20]. DWI ili DW-MRI može detektirati pomicanje molekula vode unutar strukture tkiva [20]. Ovom se tehnikom mogu informirati o svim promjenama u bubrežnoj mikrostrukturi kao što je fibroza bubrega, stanična infiltracija (upalna ili tumorska) ili edem kao i promjene u bubrežnoj perfuziji i rukovanju vodom u tubularnom odjeljku [20]. BOLD-MRI, koji mjeri razine deoksihemoglobina u bubrežnom tkivu voksel po voksel, obećavajuća je tehnika za praćenje oksigenacije bubrežnog tkiva kod ljudi [32]. Omogućuje praćenje promjena u oksigenaciji bubrega ili promjena u mikrostrukturi kapilarnog sloja. Osim toga, T2 mijenja nekoliko drugih čimbenika kao što su status hidracije, natrij u prehrani i učinci osjetljivosti [20]. Uz to, HP 13C MRI je potencijalni alat, koji se trenutno ne koristi u klinici, za neinvazivnu procjenu oksidativnog stresa i aktivnosti mitohondrijske piruvat dehidrogenaze nakon bubrežne ishemije-reperfuzijske ozljede [33].

Nadalje, CEUS je obećavajući način snimanja bubrežnih lezija. CEUS nema nefrotoksičnost, ionizirajuće zračenje i ima sposobnost procijeniti obrazac pojačanja bubrežnih lezija brzo i u stvarnom vremenu [34]. Neke od dobro definiranih primjena CEUS-a su diferencijacija solidnih tumora, pseudo lezija i kompleksnih cista; karakterizacija kompleksnih cista s različitim malignim potencijalom; i procjena ablacije tumora [34]. Kontrastna sredstva s mikromjehurićima sigurna su s rijetkim nuspojavama [34].

Ovi su pristupi obećavajući alati za procjenu broja nefrona, različitih funkcija bubrega i bubrežne fibroze i mogu se prijeći u kliničku upotrebu ako se utvrde njihova sigurnost, učinkovitost i regulatorni zahtjevi.

Biomarkeri biološke tekućine

Proteomika i metabolomika nedavno su testirane u području nefrologije s intrigantnim i obećavajućim rezultatima. U nekim slučajevima, sami proteomski ili metabolomski potpisi se koriste kao biomarkeri. U drugima su to alati koji se koriste za identifikaciju pojedinačnih biomarkera koji se zatim procjenjuju korištenjem konvencionalnijih tehnika. Dodatno, i RNA i DNA u biološkim tekućinama mogu poslužiti kao biomarkeri. Ovi biomarkeri trebali bi dobro korelirati s bolešću bubrega, histopatologijom, progresijom, ishodima ili ranom bolešću i omogućiti brza, neinvazivna i specifična mjerenja s visokom osjetljivošću i specifičnošću.

Proteomska i metabolomska analiza za detekciju biomarkera

Pontillo i Mischak su pomoću kapilarne elektroforeze-masene spektroskopije (CE-MS) na 230 identificirali 273 urinarna peptida koji se razlikuju između bolesnika s CKD-om i zdravih subjekata, naime marker CKD273 koji uključuje fragmente kolagena i proteina uključenih u upalu i popravak tkiva. bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti i 379 kontrolnih ispitanika [35, 36]. Daljnje studije ukazale su na potencijalnu superiornost CKD73 u predviđanju i dijagnozi CKD u odnosu na tradicionalne markere što je dovelo do pisma potpore Američke agencije za hranu i lijekove (FDA). Prema presječnoj studiji provedenoj na 1990 sudionika, CKD273 imao je bolje rezultate od tradicionalnih markera i bolje je korelirao od albuminurije s eGFR i bolje predvidio brzu progresiju CKD [37]. Slični nalazi primijećeni su u drugoj studiji provedenoj na 2087 sudionika, u kojoj je CKD273 dodan predviđanju CKD G3 nakon uračunavanja osnovne vrijednosti eGFR, albuminurije i kovarijabli [38]. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s dijabetesom bez albuminske urije, CKD273 predvidio je razvoj albuminurije [39]. Nadalje, ista CE-MS analiza jednog uzorka urina može se upotrijebiti za izvođenje drugih peptidomskih markera koji predviđaju brzi gubitak eGFR bolje od albuminurije u pacijenata koji ne ispunjavaju trenutne eGFR kriterije za CKD (tj. mogu omogućiti raniju dijagnozu CKD nego albuminurija) [40], ili koreliraju s fibrozom bubrega otkrivenom u biopsiji bubrega [41] ili pružaju informacije o temeljnom uzroku CKD-a i njegovoj prognozi [42, 43].

Inflamatorni potpis rizika za bubrege (KRIS) uključuje 17 proteina koji su izravno uključeni u upalu i koreliraju s 10-godišnjim rizikom od ESRD kod dijabetičke bolesti bubrega [44]. U ovoj studiji, 194 cirkulirajuća upalna proteina procijenjena su u tri različite skupine koje se sastoje od dijabetičara tipa 1 i 2, otkrivajući da je 17 novih proteina obogaćenih članovima superobitelji TNF receptora povezano s ranim i kasnim smanjenjem bubrežne funkcije koje dovodi do ESRD-a kod dijabetičara . Iako glavni izvor tih KRIS proteina, za koji se pretpostavlja da su bijele krvne stanice, tek treba biti utvrđen, čini se da je njihov izgled godinama prije početka ESRD-a povezan s prekomjernom proizvodnjom, a ne s poremećenim bubrežnim klirensom. Uz njihovu prediktivnu ulogu u ESRD-u, KRIS proteini pružaju potencijalnu terapijsku intervencijsku točku, što je dokazano kliničkim ispitivanjem provedenim u jednoj od te tri skupine koje pokazuju pad albuminurije u skladu s padom KRIS proteina kao odgovor na {{7} }tjedno ispitivanje s 4 mg baricitiniba, inhibitora JAK-1/2 [45]. Dodatno, određeni metaboliti nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) nedavno su povezani s rizikom od akutne ozljede bubrega (AKI) [46].

U tijeku su brojna klinička ispitivanja (NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145) koja istražuju ulogu proteomike i metabolomike u području nefrologije. Međutim, ova bi ispitivanja trebala pokazati da proteomički ili metabolomički biomarkeri nude dodatne informacije u odnosu na konvencionalne biomarkere koji su klinički relevantni i mogu promijeniti donošenje terapijskih odluka na troškovno učinkovit način. Važno je naglasiti da studije koje istražuju nove biomarkere ne trebaju samo kohortu za otkrivanje, već i neovisnu (drugu) kohortu za validaciju.

U tijeku su brojna klinička ispitivanja (NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145) koja istražuju ulogu proteomike i metabolomike u području nefrologije. Međutim, ova bi ispitivanja trebala pokazati da proteomički ili metabolomički biomarkeri nude dodatne informacije u odnosu na konvencionalne biomarkere koji su klinički relevantni i mogu promijeniti donošenje terapijskih odluka na troškovno učinkovit način. Važno je naglasiti da studije koje istražuju nove biomarkere ne trebaju samo kohortu za otkrivanje, već i neovisnu (drugu) kohortu za validaciju.

Osim toga, nedavno je identificirano više novih biomarkera, ponekad korištenjem proteomike, iako su u različitim fazama prevođenja u kliniku [47]. Više od 40 potencijalnih biomarkera pojavilo se posljednjih godina, a većina ih se može razvrstati na temelju njihove povezanosti sa značajkama kao što su glomerularna ozljeda [podokaliksin (PCX)], tubularna ozljeda [molekula 1 ozljede bubrega (KIM-1)], upala [faktor nekroze tumora- (TNF-), TNF receptori-1 i -2) [48]] i oksidativni stres [8-okso- 7,8-dihidro - 2 -deoksigvanozin (8-OHdG)] [47]. Biomarkeri CKD mogu se identificirati nizom konvencionalnih metoda kao što su fluorescentni imunotest na čvrstoj fazi, tekućinska kromatografija–spektrometrija mase, tekućinska kromatografija–spektrometrija mase, tekućinska kromatografija visoke učinkovitosti (HPLC) i enzimski imunotest (ELISA) [ 47]. Osim toga, mikrofluidika omogućuje kratka vremena obrade uzoraka uz malu površinu, automatizirani rad i visok stupanj fleksibilnosti te potencijalno može ponuditi robustan, isplativ instrument koji je jednostavan za rukovanje za ranu dijagnostiku KBB-a i drugih patoloških događaja [47].

Membranozna nefropatija je najčešći uzrok nefrotskog sindroma u odraslih i u bolesnika s transplantiranim krvotvornim matičnim stanicama (HST). Nedavno je identificiran niz autoantigena, nakon opisa antitijela na receptor fosfolipaze A2 (PLA2R), biomarkera koji prema smjernicama sada može zamijeniti biopsiju bubrega u bolesnika s membranskom nefropatijom [49]. Protutijela protiv protokadherina FAT1 nalaze se u više od 80% slučajeva membranske nefropatije nakon HST-a [50]. Bolesnici s primarnom membranskom nefropatijom negativnom na anti-PLA2R antitijela mogu imati antitijela 7A antitijela anti-trombospondinskog tipa-1 [51, 52]. Uz to, anti-nefrinska protutijela otkrivena su serološkim i imunohistokemijskim studijama u podskupini pacijenata s bolešću minimalnih promjena dokazanih biopsijom [53].

Polje biomarkera AKI također je vrlo aktivno; Testiranje proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu-7 (IGFBP-7) i tkivnog inhibitora metaloproteaze-2 (TIMP-2) sada je u kliničkoj upotrebi pod markom Nephrocheck [47, 54]. Ozljeda tubula bubrega rezultira otpuštanjem biomarkera iz krvi i urina [55]. Urinarni KIM-1, protein vezanja masnih kiselina tipa jetre (L-FABP), IGFBP-7 i TIMP-2 otpuštaju se iz proksimalnog tubula, dok se uromodulin (UMOD) izlučuje iz Henleova petlja i lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) potječe iz distalnih tubula [55]. Ovi biomarkeri mogu potencijalno lokalizirati specifične segmente ozlijeđenih tubula. Biomarkeri uključeni u upalu, popravak i fibrozu [55] također bi mogli predvidjeti prijelaz iz AKI u CKD, pomoći u razlikovanju disfunkcije bubrega od ozljede, usmjeriti liječenje AKI i poboljšati dijagnozu bolesti kao što je akutni intersticijski nefritis [55]. Nadalje, neki biomarkeri spremni su za upotrebu u kliničkim ispitivanjima AKI i mogli bi voditi liječenje u određenim kliničkim okruženjima. Kidney Precision Medicine Project kontinuirano je nastojanje da se izgradi atlas bubrežnog tkiva i poveća upotreba biomarkera za procjenu zdravlja nefrona [55].

Usluga podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop