Nove mogućnosti za liječenje IgA nefropatije, podaci istraživanja Tetacept IgA nefropatije predstavljeni na CNA 2023.

IgA nefropatija (IgAN) je najčešća primarna glomerularna bolest s lošom prognozom i vodeći je uzrok završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD) u zemljama istočne Azije. Među kineskim pacijentima s primarnim glomerulonefritisom, IgAN čini gotovo polovicu slučajeva [1]. Trenutačno se klinički koriste hormoni i tradicionalni imunosupresivi, ali njihovi su učinci ograničeni i ne mogu zadovoljiti potrebe pacijenata za liječenjem.

Kliknite za cistanche herba za bolesti bubrega

Dana 20-23. srpnja 2023., "2023. Akademski godišnji sastanak nefrološkog ogranka Kineske liječničke udruge (CNA)" veličanstveno je održan u Qingdaou. Stručnjaci iz cijele zemlje pozvani su na komunikaciju, razmjenu kliničkih iskustava i istraživanje novih koncepata discipline.

21. srpnja 2023. CNA2023 održao je Tatacept satelitski sastanak. Na sastanku se raspravljalo o trenutnim poteškoćama s kojima se suočava liječenje IgAN-om u zemlji i inozemstvu, podijelili su rezultate kliničke studije faze II Tatacepta i ponudili novi tretman za pacijente s IgAN-om. smjer.

Tumačenje podataka faze II studije Tatacepta u IgAN

Sastanak je održan pod pokroviteljstvom prof. Shao Fengmina iz Narodne bolnice provincije Henan i prof. Xu Yana iz pridružene bolnice Sveučilišta Qingdao. Prof. Zhang Hong iz Prve bolnice Sveučilišta u Pekingu protumačio je i podijelio "Podatke studije faze II o Tataceptu u liječenju IgAN-a".

IgAN je bolest karakterizirana taloženjem primarnog IgA u glomerulu, a dugoročna klinička prognoza je loša. Neki članci sugeriraju da će se [2] gotovo svi bolesnici s IgAN-om suočiti s ishodom zatajenja bubrega tijekom života, čak i ako su bolesnici koji se tradicionalno smatraju niskim rizikom (vremenski prosjek proteinurije<0.44g/g) still have a 20% chance of progressing to ESRD within 10 years.

Trenutačno još uvijek nedostaje specifično liječenje IgAN-a. "2021 KDIGO Smjernice za glomerulonefritis" [3] istaknule su da bi liječenje IgAN-a trebalo biti uglavnom suportivno, to jest, korištenje dovoljnih ili toleriranih doza inhibitora renin-angiotenzinskog sustava (RASi), kontrola Krvni tlak, minimizirajte rizik od kardiovaskularnih bolesti i prilagodite način života. Ako su proteini u mokraći pacijenta i dalje > 0.75-1g/d nakon 90 dana liječenja, to ukazuje da pacijent ima rizik od progresivnog gubitka bubrežne funkcije. Kada je brzina glomerularne filtracije (eGFR) pacijenta > 30 ml/min/1,73 m2, razmislite o započinjanju terapije glukokortikoidima na 6-8 mjeseci. Smjernice ne preporučuju korištenje drugih imunosupresivnih terapija za opće pacijente, a biološki agensi ili ciljani lijekovi koji su trenutno u razvoju još su u fazama kliničkog istraživanja faze II i III i nema kliničkih dokaza.

10--godišnja međunarodna multicentrična studija TESTING studija[4] modificirala je preporučenu dozu metilprednizolona u kombinaciji sa sulfonamidima. U usporedbi s placebom, liječenje u trajanju od 6-9 mjeseci može značajno smanjiti oštećenje bubrega za 40 posto. Kombinirani rizik ishoda pruža klinici dostupan i ekonomičan plan liječenja. Ali unatoč tome, gotovo jedna trećina pacijenata još uvijek ima progresiju bolesti, a trenutne metode liječenja ne mogu zadovoljiti potrebe pacijenata, te je hitno potreban razvoj novih lijekova.

Analiza genomske asocijacije (GWAS) pronašla je više od 30 gena osjetljivosti na IgAN, a neke su studije [5] istaknule da imunost crijevne sluznice igra ključnu ulogu u patogenezi i napredovanju IgAN-a. Promjene u lokalnom crijevnom mikrookruženju mogu dovesti do crijevne imunološke neravnoteže, a zatim transformirati crijevne B stanice u plazma stanice, prekomjerno lučiti IgA1 protutijela s manjkom galaktoze (Gd-IgA1) i dovesti do IgAN. Faktor stimulacije limfocita B (BLyS) i ligand koji inducira proliferaciju (APRIL) važni su citokini koji dovode do IgAN-a, koji poduzimaju sazrijevanje, proliferaciju i diferencijaciju B-stanica, te transformaciju i preživljavanje plazma stanica, te su važni u IgAN-u . Cilj intervencije. Nekoliko je studija također pokazalo da prekomjerna ekspresija BLyS može pospješiti abnormalnu glikozilaciju IgA i taloženje imunoloških kompleksa u bubrezima, a ekspresija APRIL može inducirati proizvodnju Gd-IgA1.

Trenutačno mnoge studije [6-7] koriste APRIL monoklonska antitijela ili BLyS plus APRIL dvostruka antitijela za liječenje IgAN, a rezultati pokazuju da inhibicijom BLyS i APRIL, IgAN pacijenti mogu smanjiti imunoglobulin i poboljšati proteinuriju. Pružite nove ideje za liječenje IgAN-a.

Tetacept, kao dvostruki ciljani fuzijski protein receptor-protutijelo, može istovremeno ciljati na BLyS i APRIL, postići višestupanjsku inhibiciju sazrijevanja i diferencijacije B stanica i blokirati razvoj bolesti uzvodno od IgAN patogeneze.

Faza II kliničke studije Tetacepta [8] uključila je 44 bolesnika s IgAN-om u 25 domaćih bolnica. Kriteriji za uključivanje potvrđeni su biopsijom bubrega, bjelančevina u mokraći veća od ili jednaka 0.75g/d, i eGFR > 35ml/min/1,73 m2 Bolesnici s visokim rizikom od progresije IgAN. Studija je nasumično podijeljena u tri skupine. Dvije liječene skupine primale su supkutane injekcije Tetacepta od 240 mg odnosno 160 mg tjedno, ukupno 24 tjedna.

Rezultati su pokazali da Tetacept može značajno poboljšati proteine ​​u urinu kod IgAN pacijenata, a proteini u urinu u terapijskoj skupini od 240mg smanjili su se za 0,89g/dan u usporedbi s osnovnom vrijednošću, dosegnuvši omjer smanjenja od gotovo 50 posto. U isto vrijeme, eGFR u liječenoj skupini ostao je stabilan tijekom liječenja Tetaceptom. Osim toga, u smislu sigurnosti lijeka, studija je otkrila da praćenjem serumskih IgA, IgM i IgG pacijenata, Tetacept može dovesti do velikog smanjenja IgA i blagog smanjenja IgG i IgM, izbjegavajući nuspojave uzrokovane prekomjernim smanjenje IgG i IgM. Glavne nuspojave tijekom razdoblja liječenja bile su bol na mjestu ubrizgavanja, infekcija i druge nuspojave, a stopa učestalosti nije se razlikovala od placebo skupine.

Općenito, rezultati II. faze ispitivanja Tetacepta pokazali su dobar terapijski učinak i sigurnost u IgAN-u. Trenutačno je kliničko istraživanje Tetacepta započelo istraživanje faze III i veselimo se objavljivanju daljnjih rezultata istraživanja kako bismo dokazali izvedivost njegovog kliničkog liječenja IgAN-a.

Učinkovitost i sigurnost Tetacepta

Istodobno, na posterima konferencije predstavljeni su i rezultati tri druge studije Tetacepta iz stvarnog svijeta, koje kroz kliničke podatke objašnjavaju učinkovitost, sigurnost i mogućnost liječenja Tetaceptom kod drugih bolesti.

Učinkovitost i sigurnost Tetacepta u kratkotrajnom liječenju IgA nefropatije

Profesor Jin Meng i drugi stručnjaci iz prve pridružene bolnice Sveučilišta Zhengzhou podijelili su poster. Studija je uključivala 15 pacijenata kojima je dijagnosticiran IgAN u Prvoj pridruženoj bolnici Sveučilišta Zhengzhou. Lakmus, Tataercept plus mikofenolat mofetil za liječenje. U 1., 2. i 3. mjesecu liječenja mjereni su pokazatelji bolesnika i bilježene nuspojave. Tijekom 3-mjesečnog razdoblja liječenja, 60 posto pacijenata postiglo je kliničku remisiju, 20 posto ih je postiglo potpunu remisiju, a 40 posto djelomičnu remisiju. Rezultati istraživanja pokazali su da kratkotrajna primjena Tetacepta u liječenju IgAN-a može smanjiti proteine ​​u mokraći, povećati albumin i odgoditi pad bubrežne funkcije.

Analiza učinkovitosti i sigurnosti primjene abatacepta na malom uzorku u kombinaciji sa standardnim režimom u liječenju aktivne LN

Profesor Guo Qi i drugi stručnjaci iz prve bolnice Bethune Sveučilišta Jilin primijenili su Tatacept u kliničkom liječenju pacijenata s aktivnim lupus nefritisom (LN). Studija je uključila 6 pacijenata s aktivnim LN-om u bolnici i koji su primali Tatacept više od 12 tjedana. Cipro u kombinaciji sa standardnim liječenjem (glukokortikoidi u kombinaciji s hidroksiklorokinom i imunosupresivima) za liječenje. Rezultati su pokazali da su se klinički simptomi bolesnika značajno poboljšali, doza glukokortikoida je smanjena, skor aktivnosti sistemskog lupusa eritematozusa (SLEDAI skor) nastavio je padati, a različiti serološki pokazatelji značajno su se poboljšali. Ovo sugerira da primjena abatacepta u kombinaciji sa standardnim režimima u liječenju aktivne LN ima dobru učinkovitost i sigurnost, dobru prognozu, može smanjiti dozu glukokortikoida i ima izvrsne kliničke terapijske učinke.

Retrospektivna studija o sigurnosti i učinkovitosti Tetacepta u bolesnika s IgA nefropatijom

Profesor Pan Yuting i drugi stručnjaci iz bolnice Renmin Sveučilišta Wuhan podijelili su retrospektivnu studiju koja je uključivala 27 pacijenata s IgAN-om liječenih Tataceptom u bolnici Renmin Sveučilišta Wuhan. 24-satna proteinurija pacijenata značajno se smanjila nakon 4 tjedna liječenja i smanjila se za 69 posto u usporedbi s osnovnom vrijednošću nakon 24 tjedna liječenja; nakon 24 tjedna liječenja, ukupno 10 pacijenata postiglo je potpunu remisiju IgAN-a, 8 je postiglo djelomičnu remisiju, a ukupna stopa remisije bila je 67 posto. Studija je istaknula da Tetacept može značajno smanjiti razinu proteinurije u pacijenata bez utjecaja na eGFR, te ima visoku sigurnost.

Sažetak

Prekrasno dijeljenje profesora Zhang Honga navelo je stručnjake koji su sudjelovali na razmišljanje o novom cilju liječenja IgAN-om. Skup je upoznao s patogenezom IgAN-a, dilemom kliničkog liječenja i mehanizmom djelovanja tatacepta te protumačio značenje podataka kliničke studije faze II lijeka. Pitanja o kliničkoj uporabi na koja se može odgovoriti obogaćuju dokaze utemeljene na dokazima. Kao novi dvostruki ciljani lijek, Tetacept je pokazao svoju kliničku vrijednost u liječenju IgAN-a u mnogim studijama, a prethodne studije su također dokazale njegovu sigurnost. Vjeruje se da će daljnjim produbljivanjem kliničkih istraživanja Tetacept postati moćno oružje za liječenje IgAN-a u budućnosti!

reference:

[1] Yu Xueqing. Trenutačno stanje i izgledi za liječenje IgA nefropatije [C]//Kompilacija posebnih predavanja na godišnjem akademskom sastanku ogranka nefrologije Kineskog medicinskog udruženja 2010. 2010.

[2]Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Dugoročni ishodi IgA nefropatije. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.

[3] Bolesti bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) za glomerularne bolesti. KDIGO 2021 Smjernice kliničke prakse za liječenje glomerularnih bolesti. Kidney Int. Listopad 2021.;100(4S):S1-S276.

[4] Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Učinak oralnog metilprednizolona na slabljenje funkcije bubrega ili zatajenje bubrega u pacijenata s IgA nefropatijom: randomizirano kliničko ispitivanje TESTING. JAMA. 2022;327(19):1888- 1898.

[5] Liu L, Khan A, Sanchez-Rodriguez E, et al. Genetska regulacija serumskih razina IgA i osjetljivosti na uobičajene imunološke, infektivne, bubrežne i kardio-metaboličke osobine [objavljeni ispravak pojavljuje se u Nat Commun. 6. veljače 2023.; 14(1):655]. Nat Commun. 2022;13(1):6859. Objavljeno 11. studenog 2022.

[6] Barratt J, Tumlin J, Suzuki Y, et al. Randomizirana faza II JANUS studije Atacicepta u bolesnika s IgA nefropatijom i postojanom proteinurijom. Kidney Int Rep. 2022;7(8):1831-1841. Objavljeno 26. svibnja 2022.

[7]Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. Ciljano antitijelo liganda koji izaziva proliferaciju (APRIL) sigurno je i učinkovito liječenje mišje IgA nefropatije. Kidney Int. 2019;96(1):104-116.

[8]Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomizirana faza 2 ispitivanja Telitacicepta u bolesnika s IgA nefropatijom s postojanom proteinurijom. Kidney Int Rep. 2022; 8 (3): 499-506. Objavljeno 29. prosinca 2022.