Novi smjerovi u istraživanju starenja

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Biologija starenja je aktivno i brzo rastuće područje biomedicinskih istraživanja. Tijekom godina težište rada u ovom području postupno se prebacuje s proučavanja učinaka i simptoma starenja na potragu za mehanizmima procesa starenja. Napredak ovog rada doveo je do dodatnog pomaka od traženja "mehanizma" starenja i formuliranja odgovarajućih "teorija starenja" do uvažavanja da starenje predstavlja neto rezultat višestrukih fizioloških promjena i njihovih zamršenih interakcija. Također je pokazano da mehanizmi starenja uključuju signalne putove ovisne o nutrijentima koji su tijekom evolucije bili izvanredno očuvani. Drugi važan razvoj u ovom području je povećani naglasak na traženju farmakoloških i ekoloških intervencija koje mogu produžiti zdravstveno razdoblje ili utjecati na druge aspekte starenja. Napredak u razumijevanju ključne uloge starenja kao čimbenika rizika za kronične bolesti daje poticaj za ova istraživanja. Podaci iz nedavne pandemije pružili su dodatne dokaze o utjecaju dobi na otpornost. Napredak rada u ovom području također je bio pod utjecajem velikog analitičkog i tehnološkog napretka, uključujući znatno poboljšane metode za proučavanje profila ekspresije gena, proteina, lipida i metabolita, poboljšanu sposobnost stvaranja različitih genetskih modifikacija i nove pristupe procjeni biološku dob. Napredak u istraživanju biologije starenja pruža razloge za optimizam u vezi s izgledima da će se u ne tako dalekoj budućnosti razviti sigurne i široko primjenjive intervencije protiv starenja sa značajnim prednostima za zdravlje pojedinca i javno zdravlje.

Ključne riječiStarenje·Geroznanost·Zdravstveni vijek·Životni vijek·Intervencije

Kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Biologija starenja je istraživačko polje koje se brzo širi i razvija, te smo mislili da bi čitatelje mogao zanimati kratki pregled novih dostignuća, novih koncepata, novih područja naglaska i novih metodoloških pristupa u ovom području istraživanja. Ono što slijedi je pomalo osobni pogled na te promjene tijekom posljednjih 25 godina. Prije 25 godina, Holly Brown-Borg izvijestila je o značajnom produljenju dugovječnosti mutantnih miševa s kojima smo radili [1], a smjer istraživanja u našem laboratoriju počeo se pomicati s reproduktivne endokrinologije na biologiju starenja. Za čitatelje zainteresirane za raniji razvoj u ovom području i za drugačiju perspektivu novijih događaja, preporučujemo odličan nedavni članak Arlana Richardsona [2].

Genetika starenja: geni dugovječnosti, genski polimorfizmi i profili genske ekspresije

Pionirske studije Johnsona, Jazwinskog, Kenyona, Guarentea, Ruvkuna, Partridgea, Tatara i drugih istraživača iz 80-ih i 90-ih pružile su dokaze da mutacije pojedinačnih gena mogu znatno, često prilično impresivno, produžiti dugovječnost u različitim organizmima, uključujući pekarske kvasac (Saccharomyces cerevisiae), mikroskopski okrugli crv (Caenorhabditis elegans) i vinska mušica (Drosophila melanogaster). Te su mutacije ubrzo nazvane "geni dugovječnosti" ili "geni osiguranja dugovječnosti", a njihovo je otkriće privuklo veliku pozornost unutar, kao i izvan polja biologije starenja, uključujući popularne medije. Studije gena dugovječnosti kod kvasaca i beskralješnjaka ubrzo su popraćene izvješćima da mutacije jednog gena također mogu produljiti dugovječnost kod miševa (Mus musculus)[1,3], organizama koji su taksonomski i biološki puno bliži ljudima. Ova otkrića kod pokusnih životinja dovela su do ponovnog zanimanja za proučavanje genetske kontrole ljudskog starenja i za potragu za genima dugovječnosti kod pojedinaca koji su doživjeli izuzetnu starost (na primjer, stogodišnjaci) ili potječu iz dugovječnih obitelji [{{ 6}}].

Najuzbudljiviji rezultati istraživanja genetike starenja u 90-ima i u godinama koje su uslijedile bili su identifikacija specifičnih staničnih procesa (signalnih putova) i odgovarajućih epistatičkih odnosa između gena dugovječnosti, koji su uključeni u kontrolu dugovječnosti, i spoznaja da su ti putovi izvanredno očuvani tijekom evolucije [9-13]. Opsežne homologije signalnog puta inzulina/inzulinu sličnih čimbenika rasta (IIS) i mehaničkog cilja puta rapamicina (mTOR) [14,15], te veličina njihovog utjecaja na starenje kod kvasaca, crva, insekata i sisavaca, posebno su upečatljivi kada se promatraju u svjetlu golemih razlika u planu tijela, životnoj povijesti i fiziološkom funkcioniranju ovih vrsta.

Cistanche može spriječiti starenje

Dugovječni mutanti bili su iznimno korisni u proučavanjima mehanizama starenja jer se njihovi složeni fenotipovi i produljena dugovječnost mogu pratiti unatrag do funkcija pojedinačnih gena, a životinje s predispozicijom za sporije i/ili odgođeno starenje mogu se lako identificirati dok su mlade , čime se izbjegavaju komplikacije zbog učinaka starenja i kraćeg preživljavanja normalnih kontrola. Dok se te studije nastavljaju, fokus rada na genetici starenja postupno se premješta s potrage za novim genima dugovječnosti i polimorfizmima jednog nukleotida (SNP-ovi) povezanim s dugovječnošću, rizikom od raznih kroničnih bolesti ili drugim fenotipovima povezanim sa starenjem, na karakteriziranje promjena u ekspresiji gena i odgovarajućih promjena u funkciji različitih tkiva i organskih sustava. U smislu metodologije, ovo predstavlja odmak od studija asocijacija na cijelom genomu (GWAS) na različite platforme mikromreža za analizu stabilnih razina messenger RNA i RNA sekvenciranje (RNAseq), a sada sve više na jednostanično RNA sekvenciranje (RNA-seq). Također postoji sve veći interes za modifikacije kromatina (prvenstveno acetilacije i metilacije) koje bi mogle biti uključene u epigenetsku kontrolu ekspresije gena.

Zdravlje naspram životnog vijeka

Promjene u prosječnoj, srednjoj, a posebno maksimalnoj dugovječnosti, daju važne i, u većini slučajeva, nepobitne dokaze o učincima genetskih čimbenika, okoliša ili farmakoloških intervencija na proces starenja. Stvarne ili izmišljene mogućnosti produljenja životnog vijeka tražene su tisućljećima i nastavljaju uzbuđivati ​​našu maštu. Međutim, razmišljanje o pitanjima starenja, smrtnosti i dugovječnosti dovodi do spoznaje da u smislu pitanja javnog zdravlja i individualnih nada i težnji, dugovječnost sama po sebi nije ključni parametar ili najvažniji cilj. Umjesto toga, postoji sve veći interes za postizanje "zdravog starenja" ili "uspješnog starenja", pri čemu ovi izrazi predstavljaju produženje zdravstvenog vijeka, razdoblje života bez bolesti i invaliditeta.mikronizirana pročišćena flavonoidna frakcija 1000 mg koristiOvo dovodi do pitanja može li bilo koja od intervencija za koje se pokazalo da produljuju dugovječnost (kao što je restrikcija kalorija, suzbijanje somatotropnog signaliziranja ili liječenje rapamicinom) također povećati apsolutnu ili relativnu duljinu zdravstvenog razdoblja. Čini se da je ovo pitanje vrlo jednostavno, ali nije lako odgovoriti. Puno je posla učinjeno i nastavlja se usmjeravati na razvoj pouzdanih i praktičnih načina procjene zdravstvenog raspona i slabosti kod ljudi i pokusnih životinja [16-21].

Važnost ovog pitanja gotovo je nemoguće precijeniti. To vjerojatno najbolje ilustrira povezanost impresivnog produljenja ljudskog životnog vijeka zbog cijepljenja i drugih javnozdravstvenih mjera te napretka medicine s povećanim brojem oboljelih od Alzheimerove bolesti i drugih demencija. S druge strane, ljudi koji su postigli iznimnu dugovječnost općenito su iskusili skraćeno, a ne produženo razdoblje velikih zdravstvenih problema i ovisnosti [22-27].izgubljeno carstvo cistancheŠtoviše, sve je više dokaza da intervencije protiv starenja mogu produžiti zdravstveno razdoblje pokusnih životinja [3,28-31]. Ova otkrića daju realnu nadu da prehrambene, farmakološke ili ekološke intervencije mogu "kvadrirati krivulju preživljavanja" koja produljuje zdrav život i smanjuje razdoblje slabosti, morbiditeta, nemoći i ovisnosti[32]. Prevođenje rezultata istraživanja s pokusnih životinja na ljude;

Intervencije protiv starenja kao preventivna medicina

Učinci različitih režima ograničenja prehrane prijavljeni prije nekoliko desetljeća pružili su jasne dokaze da smanjenje unosa kalorija ili ograničavanje unosa proteina ili esencijalnih aminokiselina može produžiti dugovječnost i odgoditi pojavu, kao i učestalost, bolesti povezanih sa starenjem u mnogim organizmima. Iznenađujuće, donedavno je ogroman potencijal intervencija protiv starenja kao vjerodostojne preventivne medicine primao malo pozornosti medicinske struke ili javnog zdravstvenog sektora. Relativno nedavno povećanje interesa za ovu temu dovelo je do formulacije koncepta "geroscience" [33], koji predstavlja prepoznavanje biološkog procesa starenja kao promjenjivog čimbenika rizika za kronične bolesti. Kronološka dob dobro je dokumentirana kao ključni faktor rizika za kardiovaskularne bolesti, Alzheimerovu bolest i druge demencije, artritis, dijabetes i rak. Nerazmjeran utjecaj pandemije Covid-19 na starije osobe usmjerio je pozornost na ulogu starenja u osjetljivosti na infekcije i sposobnost oporavka od bolesti.

Obnovljeno uvažavanje odnosa između starenja i bolesti potiče potragu za intervencijama koje bi se mogle preporučiti zdravim pojedincima u nastojanju da produže svoje zdravlje. Lijekovi koji su već dobro karakterizirani i odobreni za ljudsku upotrebu i spojevi koji se prodaju bez recepta su od očitog interesa u tom pogledu. Metformin je lijek koji se široko koristi u liječenju dijabetesa i ima vrlo dobru evidenciju o sigurnosti i učinkovitosti. Već je objavljeno da liječenim pacijentima pruža značajnu razinu zaštite od raka, kardiovaskularnih bolesti i demencija [34-36], a pokazalo se da produljuje dugovječnost miševa u nekim (iako ne svim) studijama[{{1 }}]. Potragu za potencijalnim zdravstvenim dobrobitima metformina kod osoba koje nemaju dijabetes predvodili su Barzilai i njegovi kolege, a studija nazvana "TAME" (Ciljano starenje s metforminom) je u tijeku [43].

Rapamicin inhibira translaciju RNK i sintezu proteina i potiče autofagiju suzbijanjem aktivnosti mTOR kompleksa I te se klinički koristi za sprječavanje odbacivanja transplantiranih organa [44]. Produžuje dugovječnost kod miševa i jednostavnijih organizama ([45-51], a objavljeno je i da sprječava rak [52]. Štoviše, blisko srodan spoj navodno poboljšava odgovore sredovječnih ljudi na cjepivo protiv gripe [ 53]. Utjecaj rapamicina na starenje, s posebnom pozornošću na zdravstveno stanje, testiran je u tekućim studijama na domaćim psima [54] i primatima [55].

Još jedno relativno novo područje biogerontoloških studija bavi se ulogom senescentnih stanica. Dugo se vjerovalo da stanično starenje predstavlja prirodnu obranu od raka uklanjanjem stanica iz dijeleće se (mitotske) populacije [56]. Međutim, kasnije je uočeno da nakupljanje senescentnih stanica paradoksalno dovodi do degradacije tkivnog okoliša, uključujući povećan rizik od razvoja raka [57]. Studije Kirklanda, van Deursena, Campisija, Niedernhofera, Robbinsa i drugih pružile su dokaze da lijekovi koji mogu smanjiti nakupljanje stanica koje stare mogu produljiti dugovječnost, ublažiti brojne učinke starenja i spriječiti bolesti povezane sa starenjem kod miševa [{{3} }]. U tijeku su brojne kliničke studije o učincima ovih lijekova (nazvanih "analitika") u različitim skupinama ljudi, a rezultati dobiveni do danas su ohrabrujući [63-65].

Nove metode, novi pojmovi i novi rječnik

Brzi napredak u poljima molekularne i stanične biologije nastavlja se sve bržim tempom i stvara nove mogućnosti za proučavanje starenja. Rezultirajući pomaci u naglasku uključuju sve veći interes za RNA-Seq i siRNA-seq (kao što je ranije spomenuto u ovom članku) zajedno sa studijama nizvodnih posljedica promjena u ekspresiji gena koje uključuju analizu proteina, metabolita, lipida i markera upale ( proteomika, meta bar-strip, lipidomika, itd.).

Još jedan važan nedavni razvoj bila je demonstracija da su različite mjere metilacije DNA u korelaciji s kronološkom dobi s velikom (često zapanjujućom) preciznošću, čime se osiguravaju "satovi starenja". Čini se da modifikacije DNA i histona povezane sa starenjem mogu osigurati dugi tražili biomarkere starenja.oteflavonoidVažno je da postoji sve više dokaza da je dob procijenjena ovim satovima pod utjecajem čimbenika za koje se zna ili se sumnja da utječu na brzinu starenja kao što su stres, bolest, intervencije protiv starenja i mutacije koje produljuju život [66-70]. To ukazuje na to da satovi starenja mogu pružiti smislenu procjenu biološke starosti. To će se vjerojatno pokazati vrlo korisnim u probiru potencijalnih intervencija protiv starenja i predviđanju rizika od kroničnih bolesti i smrti.

Osim impresivnog metodološkog napretka u proučavanju biologije starenja, također postoje važni pomaci u tumačenju podataka i konceptualnih implikacija akumuliranih informacija. Stoga se sve više shvaća da se starenje ne može objasniti u smislu jednog odredivog uzroka (kao što predlažu razne "teorije starenja" koje su predlagane tijekom godina) jer ono odražava složenu mrežu interakcija između različitih mehanizama koji djeluju više ili manje popratno. Popularan prikaz ovog konceptualnog napretka je grafička slika skupa obilježja ili stupova starenja i njihovih međusobnih veza [71,72]. Iako je strogo oslanjanje na ovaj model mehanizma(a) starenja nedavno dovedeno u pitanje [73], on svakako daje vrlo koristan naglasak na složenost temeljnih fizioloških interakcija i teškoće u razotkrivanju njegovih specifičnih elemenata.

Drugi rjeđe raspravlja o poteškoćama u identificiranju mehanizama starenja, zabrinutosti za razlikovanje mehanizama od učinaka starenja. Ovo je dodatno komplicirano mnogim promjenama povezanim sa starenjem koje predstavljaju učinke starenja (kao što je progresivno opadanje osjetljivosti na inzulin ili termogene aktivnosti smeđeg masnog tkiva) koje su također uzročno povezane s procesom starenja [74-77].

Novi mehanizmi i izgledi za nove intervencije

Novi, često neslućeni mehanizmi, regulacijske petlje i načini međusobnog razgovora između različitih tkiva koji mogu utjecati na dugovječnost identificiraju se s iznenađujućom učestalošću. Relativno nedavno uvažavanje uloge starenja stanica u starenju organizma praćeno identifikacijom spojeva koji iscrpljuju stare stanice spomenuto je ranije u ovom članku.

Ranije ove godine opisano je značajno produženje dugovječnosti u miševa kod kojih je eksperimentalno inducirano povećanje faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) dovelo do očitog vaskularnog pomlađivanja [78]. Ova uzbudljiva otkrića sugeriraju postojanje još jednog potencijalno "lijekovog" mehanizma uključenog u kontrolu starenja.

Studije različitih klasa nekodirajuće RNA [79-84], NLRP3 inflamasoma [85-89] i jetrene proizvodnje sumporovodika [90-92] pružaju druge primjere relativno nedavnih razvoja u potrazi za mehanizme starenja i intervencije protiv starenja. Sve veći naglasak na važnosti genetske pozadine pokusnih životinja u stvaranju podataka koji se potencijalno mogu prenijeti na ljude i na spolne razlike u odgovorima na intervencije protiv starenja

Prednosti korištenja samooplodnih (koje su genetski gotovo identične) pokusnih životinja u biomedicinskim istraživanjima uključuju mnoštvo informacija iz ranijih studija, višestruke komercijalne izvore, dostupnost genetski modificiranih životinja s istom genetskom pozadinom i donekle upitna očekivanja smanjene varijabilnosti.sistancheOvo, u kombinaciji s razumljivom tendencijom korištenja iste vrste životinja koje su korištene u objavljenim studijama, dovelo je do popularnosti C57BL6 miševa u istraživanju starenja. Međutim, povećani naglasak na važnosti "prevodivosti" podataka istraživanja na životinjama na primjenu kod ljudi doveo je do interesa za korištenje životinja s genetskom arhitekturom koja nalikuje normalnoj ljudskoj populaciji, a ne inbredirane i vrlo varijabilne. Kako bi zadovoljio ovu potrebu, Miller je predložio korištenje životinja dobivenih križanjem četiri relativno genetski nepovezana inbred soja, UMHET3 miševa. Naime, miševi UMHET3 trenutno se koriste u Programu testiranja intervencija (ITP) Nacionalnog instituta za starenje. Ovaj program ispituje spojeve za koje se sumnja da djeluju protiv starenja na dugovječnost miševa na tri različite lokacije (u Michiganu, Texasu i Massachusettsu) i izvještava o pozitivnim i negativnim nalazima u recenziranoj literaturi [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Intrigantno, rezultati ITP-a pružili su nove dokaze o utjecaju lokalnih okolišnih čimbenika na ishod studija dugovječnosti. Dugovječnost UMHET3 miševa nije identična na trima istraživačkim lokacijama unatoč iznimnim naporima da se kontrolira ujednačenost prehrane, uvjeta držanja, temperature okoline itd. [94]. Druga vrsta genetski heterogenih (Diversity Outbred; DO) miševa za studije starenja razvijena je u laboratoriju Jackson u Maineu (https://www.jax.org/strain/009376). Raznolikost Outbred miševi razvijeni su nasumičnim parenjem 160 kolaborativnih križanja rekombinantnih samooplodnih linija miševa, a kolonija se održava kontinuiranim nasumičnim parenjem koja izbjegavaju križanja između braće i sestara. Ova strategija održavanja kolonija zadržava najširu moguću genetsku raznolikost u svakom DO mišu.puritanski vitamin cRoditeljske linije DO, kolaborativni križani sojevi, razvijeni su križanjem osam samooplodnih sojeva miševa, nakon čega je uslijedilo naknadno srodstvo kako bi se proizvele nove i jedinstvene rekombinantne početne inbred linije [95]. Zbog zabrinutosti da ženski reproduktivni ciklusi mogu predstavljati dodatni izvor individualne varijabilnosti, većina starijih studija objavljenih u ovom području koristila je samo muškarce. U skladu sa smjernicama Nacionalnog instituta za zdravlje i politikama mnogih biomedicinskih časopisa, noviji radovi često koriste oba spola. To je dovelo do demonstracije da su rezultati dobiveni kod muškaraca i žena rijetko identični i često zapanjujuće različiti. Na primjer, ITP studije identificirale su niz intervencija koje produljuju dugovječnost samo kod jednog spola (17aEstradiol i nordihidrogvajaretinska kiselina) ili imaju puno veći učinak kod žena (rapamicin) ili muškaraca (aspirin, akarboza i Protandim⑧)[96-98 ].

Zaključci

Fokus studija o biologiji starenja postupno se pomaknuo s opisa višestrukih učinaka starenja na potragu za genetskim i staničnim mehanizmima starenja. To je rezultiralo identifikacijom višestrukih mutacija i delecija koje utječu na starenje, polimorfizam jednog nukleotida koji prati dugovječnost i nekoliko staničnih signalnih putova sa izvanredno očuvanom ulogom u starenju u evolucijski vrlo udaljenim organizmima.

Velik dio tekućeg rada usmjeren je na pronalaženje intervencija koje bi mogle imati blagotvoran učinak na starenje ljudi, s posebnim naglaskom na produljenje zdravstvenog razdoblja. Postoji velika nada da će se intervencije vezane uz prehranu, stil života i farmakološke mjere protiv starenja pojaviti kao ključne metode preventivne medicine s potencijalno golemim učinkom na dobrobit pojedinca i javno zdravlje.

Ovaj je članak izvađen iz Pregleda i izvješća o matičnim stanicama (2022.)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9