Neuroprotektivni potencijal krizina: mehanički uvidi i terapeutski potencijal za neurološke poremećaje

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche ima vrlo dobar neuroprotektivni učinak

1 Odjel za farmakologiju i toksikologiju, Nacionalni institut za farmaceutsko obrazovanje i

Istraživanje (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Indija

2Odjel za farmakologiju, Fakultet farmaceutskih znanosti, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, Indija; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Odjel za nuklearnu medicinu, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, Indija; pragya.mishra640@gmail.com

4Odjel za biološku kemiju, Medicinski fakultet, Nacionalno i Kapodistrian sveučilište u Ateni,

1152 Atena, Grčka; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Sveučilište Monash Malezija, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malezija; yam.paudel@monash.edu Dopisivanje: awanish1985@gmail.com; Tel.: plus 91-972-155-4158 ili plus 91-829-976-4600

Sažetak: Chrysin, biljna bioaktivna molekula, ispoljava mnoštvo farmakoloških učinaka, uključujući antioksidativno, protuupalno,neuroprotektivni, i protiv raka. Sve veći broj dokaza ukazuje na rastuću ulogu krizina u raznimneurološkiporemećaja, uključujući Alzheimerovu i Parkinsonovu bolest, epilepsiju, multiplu sklerozu, ishemijski moždani udar, traumatsku ozljedu mozga i tumore mozga. Na temelju rezultata nedavnih pretkliničkih studija i dokaza iz studija na ljudima, ovaj je pregled usredotočen na molekularne mehanizme koji leže u osnovineuroprotektivniučinci krizina u različitimneurološkibolesti. Osim toga, kritički se raspravlja o potencijalnim izazovima i mogućnostima uključivanja chrysina u neuroterapijski repertoar.

Ključne riječi: krizin; antioksidans;neuroprotektivniagenti;neurološkiporemećaji; epilepsija; neurodegenerativne bolesti

1. Uvod

Studija Globalnog tereta bolesti (GBD) i izvori Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) izvješćuju da ukupni zdravstveni učincineurološkiporemećaji su podcijenjeni. Uz stalno povećanje globalne starosti stanovništva, povećano globalno opterećenjeneurološkiporemećaja predstavlja značajan izazov za održavanje sustava zdravstvene zaštite u zemljama u razvoju i razvijenim zemljama. Dostupne su ograničene informacije koje se odnose na prevalenciju, incidenciju i opterećenje bolešću povezanom sneurološkiporemećaja u Indiji [1]. Tijekom prošlog desetljeća, povećana učestalostneurološkiporemećaja nepovoljno je utjecalo na kvalitetu života, s teškim socioekonomskim posljedicama. Zbog povećanog doprinosa povezanih s ozljedama i nezaraznihneurološkiporemećaja, istraživanja su usmjerena na razvoj odgovarajućih strategija upravljanja. Najčešćineurološkiporemećaji uključuju moždani udar, epilepsiju, Alzheimerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD), multiplu sklerozu (MS), cerebralnu paralizu, tumor mozga i traumatsku ozljedu mozga (TBI), što je odgovorno za velike invaliditete diljem svijeta [1-5 . Većina trenutno dostupnih farmakoterapijskih pristupa pruža samo simptomatsko olakšanje. Štoviše, nuspojave povezane s lijekovima često kompliciraju liječenje i dodatno pogoršavaju kvalitetu života ovih pacijenata. Stoga je u posljednjem desetljeću većina istraživačkog rada bila usmjerena na pronalaženje prikladnih alternativa s boljim sigurnosnim profilima. U tom smislu, funkcionalna hrana biljnog podrijetla sa širokim spektrom terapeutskih i sigurnosnih svojstava privlači sve veću pozornost među istraživačima. Općenito,

sekundarni metaboliti biljaka, uključujući alkaloide, flavonoide, saponine, terpene itd., imaju terapeutski potencijal. Flavonoidi su bioaktivne molekule, dobivene iz različitih biljnih i životinjskih izvora. Prijavljeno je da tisuće flavonoida imaju širok spektar zdravstvenih dobrobiti [3,4,6].

U ljudskoj prehrani flavonoidi predstavljaju najveću skupinu polifenolnih tvari biljnog podrijetla. U prosjeku, prehrambeni unos flavonoida je oko 50-800 mg/dan. Kao što je već opširno razmatrano drugdje, flavonoidi imaju korisnu ulogu na zdravlje zbog svojih antioksidativnih, protuupalnih, antivirusnih i antikarcinogenih svojstava putem nekoliko staničnih signalnih putova [7]. Namirnice bogate flavonoidima, poput zelenog čaja, kakaa i borovnica, imaju korisne učinke putem interakcija flavonoida s nekoliko molekularnih ciljeva. Na primjer, dokazano je da epigalokatehin galat (EGCG), izdvojen u crnom vinu, čokoladi i zelenom čaju, inhibira A-induciranu neuronalnu apoptozu i aktivnost kaspaze, promičući preživljavanje neurona u hipokampusu [8]. Osim toga, prehrana s dodatkom kupina, koja je obogaćena polifenolima, povezana je s poboljšanom motoričkom i kognitivnom izvedbom kod modela starijih štakora [9]. Među članovima obitelji krizin se čini obećavajućim prirodnim flavonoidom, koji pokazuje niz neuroprotektivnih učinaka ublažavanjem oksidativnog stresa, neuroinflamacije i apoptoze [3,6,7]. Krizin, također poznat kao krizinska kiselina, pripada klasi flavona. Uglavnom se dobiva iz meda, propolisa, voća i povrća, prvenstveno iz biljke Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, močvarne kape i Oroxylem indicum. Posjeduje različita farmakološka svojstva, uključujući antiinflamatorna, antitumorska, antiastmatična, antihiperlipidemijska, kardioprotektivna,neuroprotektivno,i renoprotektivno [3,8].

Iako postoji nekoliko recenzija o ulogama flavonoida u zdravlju i bolesti, ovdje se uglavnom bavimoneuroprotektivniučinci krizina, posebno uneurološkiporemećaja, na temelju gomilanja pretkliničkih dokaza, i raspravljati o njegovom rastućem terapijskom potencijalu kao io ograničenjima koja je potrebno prevladati za njegovu učinkovitu kliničku upotrebu.

cistanchena hindskom uneuroprotektivni

2. Kemija i farmakokinetika krizina

Krizin se sastoji od dva spojena prstena (A i C) spojena fenilnim prstenom (B) na drugom položaju C prstena. Osim toga, na položajima 5 i 7 prstena A, vezana je hidroksilna skupina (slika 1) [3]. Polifenoli se teško apsorbiraju, osobito u obliku estera, glikozida i polimera. Zbog niske apsorpcije i visoke brzine metabolizma i eliminacije, posjeduju slabu intrinzičnu aktivnost. Polifenoli se razgrađuju u aglikone i razne aromatske kiseline nakon njihove hidrolizacije crijevnim enzimima. Aglikoni su srčani glikozidi, smatraju se najjačim glikozidima. Flavonoidi koji se pojavljuju u prirodi metaboliziraju se reakcijama faze I i faze II (konjugacija s metilacijom, sulfatacijom i glukuronidacijom) i eliminiraju se iz tijela.

Kako bismo se pozabavili farmakološkim prednostima i bioraspoloživošću krizina, potrebno je razumjeti ulogu prijenosnika efluksa i sudbinu njegovih metabolita. Postoje tri glavna prijenosnika za konjugate krizina: (a) protein povezan s rezistencijom na više lijekova (MRP2), (b) protein otpornosti na rak dojke (BCRP) i (c) ATP vezna kazeta (ABC). MRP2, također poznat kao ABCC2, je prijenosnik efluksa nakon povlačenja koji isporučuje anione, uključujući konjugate lijekova i konjugirani bilirubin. Uglavnom se izražava u jetri, bubrezima i placenti. Metaboliti krizina transportiraju se u Caco-2 stanicama kroz MRP2 [10]. Ti se konjugati mogu hidrolizirati sulfatazama i glukuronidima u krizin nakon njihovog efluksa u tanko crijevo. Studije koje su koristile stanične linije Caco-2 pokazale su da krizin posjeduje povoljna svojstva transporta kroz membranu [10]. Međutim, velika količina nepromijenjenog krizina u uzorcima stolice ukazuje na njegovu slabu crijevnu apsorpciju. BCRP (također poznat kao ABCG2), važan prijenosnik efluksa ABC obitelji proteina za metabolite faze 2 (konjugate krizina), nalazi se na apikalnoj membrani enterocita i hepatocita.

Prijavljeno je da anionski inhibitor, MK-571, smanjuje eliminaciju metabolita krizina (glukuronida i sulfatnih konjugata) u Caco-2 stanicama, što sugerira da MRP2 može inhibirati istjecanje krizin glukuronida i sulfatnih konjugata do 71 posto [11]. Letalna doza krizina oralnim putem je 4350 mg/kg [12].

Slika 1. Kemijska struktura krizina i važnih farmakofora za protuupalno i antioksidativno djelovanje.

Glavno ograničenje krizina je njegova slaba bioraspoloživost, uglavnom zbog njegovog visokog metabolizma. Opsežno ga metaboliziraju crijeva, jetra i nekoliko ciljnih stanica putem konjugacije, biotransformacije i proizvodnje glukuronida i derivata sulfata. Chrysin pokazuje vrlo nizak volumen distribucije, a njegova oralna bioraspoloživost je oko {{0}}.003–0.02 posto. Razine metabolita krizina - sulfonata i glukuronida - u urinu i plazmi su vrlo niske, dok žuč sadrži najveće koncentracije [13]. Međutim, trenutno se ulažu značajni napori u prevladavanje ovog ograničenja, a o njima se govori u nastavku.

3. Potencijalni neuroprotektivni mehanizmi krizina

Prijavljeno je da Chrysin djelujeneuroprotektivnidjeluje kroz različite mehanizme, uključujući antioksidativne, protuupalne i antiapoptotičke funkcije, MAO inhibiciju i GABA mimetička svojstva. TheneuroprotektivniMehanizmi krizina ilustrirani su na slikama 2 i 3.

3.1. Chrysin kao antioksidans

Krizin je flavonoid koji posjeduje kosturni sustav difenil propan (C6C3C6). U studijama odnosa strukture i aktivnosti pokazalo se da su kostur difenil propana (C6C3C6) i položaj hidroksilnih (-OH) supstituenata vrlo važni za krizinovo antioksidativno i protuupalno djelovanje (Slika 1). Daljnja supstitucija ovih hidroksilnih skupina s metoksi ili etoksi skupinama uzrokuje smanjenje antioksidativnih i protuupalnih aktivnosti krizina, dok je C=C (između položaja 2 i 3) također važan za ove aktivnosti. Važni farmakofori krizina i odgovarajuće biološke aktivnosti ilustrirane su na slici 1 [14].

Nuklearni čimbenik eritroidni 2-faktor 2 (Nrf2), važan transkripcijski čimbenik za posredovanje u antioksidativnim učincima, pojačan je krizinom [15]. Nakon aktivacije, Nrf2 se odvaja od Keap1 i migrira u jezgru, gdje se veže za element antioksidativnog odgovora (ARE) i aktivira nizvodnu obradu hem oksigenaze-1 (HO-1) i NAD( P)H kinon oksidoreduktaza 1 (NQO-1) (Slika 3). Nizvodno signaliziranje Nrf2 stimulira proizvodnju antioksidativnih čimbenika (SOD, GSH i GST) i tako sprječava oštećenje stanica izazvano oksidativnim stresom [15].

Glavni medijatori oksidativnog stresa uključuju različite vrste reaktivnih kisikovih spojeva (ROS) [16]. Tijekom oksidativnog stresa, fina ravnoteža između proizvodnje i uklanjanja ROS-a je poremećena, što dovodi do nakupljanja ROS-a unutar stanice [16,17]. Povećana ekspresija ROS-a unutar stanice dovodi do neurodegeneracije putem povećane peroksidacije lipida, mitohondrijske disfunkcije i aktivacije apoptotičke stanične smrti [18]. Chrysin ulaže svojeneuroprotektivniučinak uglavnom smanjenjem razine prooksidansa (ROS i lipidna peroksidacija) i povećanjem antioksidativnih obrambenih čimbenika (Slika 3) [19-23].

Slika 2. Učinci krizina u signalnim mrežama povezanim s više neuropatoloških stanja.

Krizin također može neizravno utjecati na oksidativni stres unutar stanice inducirajući ekspresiju različitih ključnih antioksidativnih enzima (Slika 2), uključujući superoksid dismutazu (SOD), katalazu (CAT) i glutation peroksidazu (GPx) [22,24-26] . Među tri izoforme SOD prisutne u našem tijelu, SOD1 i SOD3 igraju najvažnije uloge u antioksidativnom obrambenom mehanizmu [27,28]. SOD, CAT i GPx pokazuju antioksidativne funkcije katalizirajući dismutaciju visoko reaktivnog superoksida u manje reaktivni vodikov peroksid (H2O2), stvarajući vodu i molekulu kisika iz H2O2, dok inhibiraju peroksidaciju lipida [25,28-30]. Glutation (GSH), tripeptid koji se nalazi u izobilju u citosolu i staničnim organelama, oksidira se u glutation disulfid (GSSG), a brza interkonverzija GSH-GSSG-GSH održava staničnu redoks ravnotežu [31]. Pokazalo se da krizin inducira ekspresiju GSH, čime se smanjuje oksidativni stres [32].

Slika 3. Modulacija puta NRF-2 i NF-KB pomoću krizina. ROS/RNS posreduju u promjeni NRF-2 signalizacije i povezuju se s NF-KB signalnim putem. NRF-2 signalizacija aktivira ekspresiju antioksidativnih proteina, naime, hem oksigenaze-1 (HO-1), NAD(P)H kinon oksidoreduktaze 1 (NQO-1) i glutamata - katalitička podjedinica cistein ligaze (GCLC, enzim koji ograničava brzinu sinteze glutationa). Razgradnjom hema nastaje ugljikov monoksid (CO), koji potiskuje aktivaciju NF-KB osjetljivu na redoks. Ilustrirana su vjerojatna mjesta djelovanja krizina.

3.2. Chrysin kao protuupalno sredstvo

Upala je prirodna reakcija tijela na ozljedu, infekciju ili traumu. Nakon indukcije, dovodi do kaskade reakcija koje u konačnici uklanjaju napadajuće patogene i započinju proces zacjeljivanja rana zajedno s angiogenezom [33]. Prvi ključni korak u neuroinflamaciji je aktivacija mikroglijalnih stanica [34]. Aktivacija mikroglije događa se uglavnom aktivacijom c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i nuklearnog faktora kapa lakog lanca pojačivača signalnog puta aktiviranih B stanica (NF-KB) [35]. Signalizacija NF-KB može biti pogoršana molekulama molekularnog uzorka povezanog s patogenom (PAMP)/molekulskog uzorka povezanog s oštećenjem (DAMP) preko Toll-sličnih receptora (TLR) i receptora za napredne glikirane krajnje proizvode (RAGE) [36]. Nizvodni efektorski putevi NF-KB uključuju iNOS, ciklooksigenazu-2 (COX-2) i razne proinflamatorne citokine [37,38]. Pokazalo se da povećane razine proinflamatornih citokina (IL-1, TNF- i prostaglandini) oštećuju krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​i induciraju apoptozu u neuronskim stanicama [39,40]. Detekcija DAMP-a i PAMP-a pomoću receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR-a) kao što je NLRP inducira stvaranje proteinskih agregata, što na kraju dovodi do stvaranja inflamosoma (Slika 2) [41]. Inflamosomi dalje potiču izlučivanje proupalnih citokina, kao što su IL-1, IL-18 i piroptoza, što dovodi do ozbiljnog inflamatornog odgovora stanica [42,43].

Protuupalno djelovanje krizina pokazalo se korisnimneuroprotektivninakon cerebralne ishemije putem modulacije estrogenskih receptora [44]. Također je objavljeno da Chrysin modulira ekspresiju JNK i NF-KB i tako ograničava napredovanje neuroinflamacije [35,45-47]. Dokazano je da modulira ekspresiju NF-KB putem puteva PI3K/AKT/mTOR i NLRP3 i ukida neuroinflamaciju [45,48-50]. Krizin također može inhibirati neuroinflamaciju putem ublažavanja stvaranja inflamamosoma slabljenjem NLRP3 signalnog puta [48,49]. S druge strane, krizin izravno ublažava proinflamatorne citokine (IL-1, TNF- i prostaglandine) i djelujeneuroprotektivniučinci [46,47,51].

3.3. Krizin kao antiapoptotski agens

Apoptoza je prirodni proces stanične smrti, posredovan s dva mehanizma, tj. vanjskim i unutarnjim putem (Elmore, 2007). Ekstrinzični put počinje nakon vezanja liganada, kao što su Fas i TNF-, na receptore smrti FasR odnosno TNFR (Slika 2) [52]. To inducira signale smrti unutar stanice, što dovodi do aktivacije kaspaze-8, koja dalje inducira aktivaciju kaspaze-3. Zauzvrat, kaspaza -3 pokreće niz reakcija, poznatih kao put izvršenja, koji u konačnici dovodi do apoptoze [52-55]. S druge strane, intrinzični put počinje djelovanjem različitih vanjskih podražaja, uključujući zračenje, toksine, hipoksiju i oksidativni stres, na stanicu. Oni povećavaju propusnost mitohondrijske membrane i otpuštanje proapoptotskih proteina u citosol [56,57]. Ti događaji dalje dovode do aktivacije kaspaze-9, koja u konačnici aktivira kaspazu-3, čime se aktivira put izvršenja [52,58]. Pokazalo se da liječenje krizinom smanjuje neurodegeneraciju inhibicijom vanjskih, unutarnjih i izvršnih putova apoptoze i slabljenjem ekspresije TNF-a, kaspaze-3/8 i oksidativnog stresa (Slika 2) [47,59-61] .

Porodica proteina BCL2 ima ključnu ulogu u kontroli i regulaciji procesa apoptoze. Tijekom apoptoze, ekspresija anti-apoptotskih proteina (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) je smanjena i ekspresija pro-apoptotskih proteina (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik i Blk) je povećan [52]. Uočeno je da je primjena krizina popraćena povećanom ekspresijom anti-apoptotskih proteina i smanjenom ekspresijom pro-apoptotskih proteina [59-63]. Pokazalo se da krizin koji djeluje na disregulirani stadij proteina povezanih s apoptozom inhibira neuronsku smrt granularnih neurona malog mozga u miševa [61].

3.4. Chrysin kao MAO inhibitor

Dopamin (DA) jedan je od najvažnijih neurotransmitera prisutnih u mozgu. Snižene razine DA opažene su u striatumu i hipokampusu moždanih regija pacijenata s PD-om. Biosinteza dopamina počinje hidroksilacijom tirozina pomoću tirozin hidroksilaze, te se putem nekoliko reakcija sintetizira i pohranjuje unutar sinaptičkih vezikula dopaminergičkih neurona [64]. Pokazalo se da Chrysin smanjuje gubitak dopamina i štiti od neurodegeneracije dopaminergičkih neurona mozga [61,65]. Također je primijećeno da liječenje krizinom može značajno potaknuti oporavak razine dopamina u hipokampusu i prefrontalnom korteksu mozga [66].

Nakon izlučivanja iz neurona, dopamin se metabolizira uz pomoć enzima MAO i COMT (u DOPAC i HVA), a donekle i pomoću alkohol/aldehid dehidrogenaze [64]. Krizin inhibira aktivnost MAO-A i MAO-B [61,67] i održava razinu dopamina u mozgu. Osim toga, njegova primjena štiti od promjena u razinama dopamina, DOPAC-a i HVA u mozgu životinja izazvanih PD-om [65,68], podupirući terapijski potencijal krizina u PD-u.

3.5. Neuroprotektivna uloga krizina preko GABA mimetičkog djelovanja

GABA je najvažniji inhibitorni neurotransmiter u mozgu. Izlaže aneuroprotektivniučinak inhibicijom ozljeda mozga, oštećenja neurona, autofagije (preko povećanja omjera Bcl-2/Bax i aktiviranja AKT, GSK-3 i ERK signalnih molekula) kao i smrti neuronskih stanica [69]. Na taj način GABA pokazuje terapijski potencijal u raznimneurološkiporemećaji [69,70]. Većina flavonoida, uključujući krizin, ima GABA mimetički učinak [71]. Pokazalo se da krizin modulira GABAA receptor i tako ukida anksioznost i ponašanje slično depresiji [72-74]. Stoga, može djelovatineuroprotektivniputem modulacije GABAergičke inervacije.

4. Uloga Chrysina u različitim neurološkim poremećajima

Theneuroprotektivnipotencijal krizina naširoko je istražen u nekolikoneurološkiporemećaji. Opsežan popis studija koje podupiru ulogu krizina u različitimneurološkiporemećaja dat je u tablici 1.

Tablica 1. Eksperimentalni dokazi podupiruneuroprotektivniuloga krizina u raznimneurološkiporemećaji.

4.1. Chrysin u AD

AD je jedan od najčešćih progresivnih neurodegenerativnih poremećaja, karakteriziran demencijom, dok se oligomerizacija amiloid-beta (A) i hiperfosforilacija tau proteina smatraju važnim patološkim obilježjima. Ovi abnormalni proteinski agregati pokreću razne stanične reakcije (neuroupala, mitohondrijska disfunkcija, epigenetske promjene i promjene BBB) i na kraju dovode do smrti neurona [108].

Studije su pokazale da krizin može imati korisne učinke u modelima AD bolesti. Liječenje životinja s magnetskim PEGiliranim nanosferama silicijevog dioksida napunjenim krizinom smanjilo je oštećenje pamćenja izazvano A, vjerojatno kroz smanjenje razine peroksidacije lipida u hipokampusu i povećanjem antioksidativnih molekula (GSH, GPX, katalaza, SOD, GSH), omogućujući neuroprotekciju [ 22,83,109]. U drugoj studiji, slobodni krizin, kao i CN-SLN, pokazali su da poništavaju oštećenje učenja, zajedno sa smanjenjem neuroinflamacije izazvane A, smanjenjem ekspresije IL-1, IL{{8} } i TNF- u mozgu [82]. Kod hipotireoze izazvane MTZ-om i povezane demencije, pokazalo se da liječenje krizinom poništava gubitak pamćenja poništavanjem smanjene razine glutamata i aktivnosti Na plus /K plus -ATPaze [110].

4.2. Chrysin u PD

PB je drugi najčešći neurodegenerativni poremećaj, karakteriziran motoričkim (bradikinezija, rigidnost, tremor) i nemotoričkim manifestacijama (bol, poremećaji mjehura i crijeva, depresija). Kronično stanje često onesposobljava pacijenta tegobnim hodom, nepravilnom ravnotežom i kognitivnim oštećenjem [5,81].

Pokazalo se da Chrysin pokazuje korisne učinke u različitim eksperimentalnim modelima PD-a. U eksperimentalnom modelu PD-a izazvanom 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinom (MPTP), liječenje krizinom smanjilo je gubitak dopaminergičkih neurona, vjerojatno ublažavanjem apoptoze putem modulacije AKT/GSK3 puta i uspostavljanjem neravnoteže u proteinima obitelji BCL2 [61]. Liječenje krizinom također je uzrokovalo smanjenje gubitka dopaminergičkih neurona izazvanih 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) u dopaminergičkim neuronima substantia nigra pars compacta, ublažavanjem oksidativnog stresa aktivacijom NRF2/HO{{14 }} put i neuroinflamacija [65,78]. Krizin je obnovio gubitak dopaminergičkih neurona strijatuma i poboljšao promet dopamina u strijatumu [77], podržavajući zaštitni učinak krizina na motoričke funkcije [76].

4.3. Chrysin u epilepsiji

Epilepsija je pogubnaneurološkiporemećaj karakteriziran neprovociranim ponavljajućim napadajima, koji se mogu pripisati nenormalnoj neuronskoj aktivnosti. Patomehanizam epilepsije još nije u potpunosti razjašnjen. Međutim, neravnoteža u ekscitatornoj i inhibicijskoj neurotransmisiji u mozgu vjerojatno doprinosi stvaranju i širenju napadaja. Osim toga, promjene u ekspresiji ionskih kanala u mozgu smatraju se vjerojatnim temeljnim uzrokom [111-113].

Hidroetanolni ekstrakt Passiflora incarnata L., njen vodeni oblik (PIAE), kao i hidroetanolni (PIHE) ekstrakt Passiflora incarnata sadrže krizin kao aktivni sastojak. Pokazalo se da njihova primjena smanjuje vrijeme početka napadaja izazvanog pentilentetrazolom (PTZ), zajedno s težinom i razdobljem nepokretnosti [86,87]. Primjena etanolnog ekstrakta plodova Pyrus pashia (koji sadrži krizin kao aktivni sastojak) pokazala je antikonvulzivne učinke u konvulzijama izazvanim PTZ-om, zajedno s antioksidativnim učincima [85].

što je acistanchezaParkinsonova bolest

4.4. Chrysin u MS-u

MS je relativno česta bolest središnjeg živčanog sustava koju karakterizira upalna demijelinizacija. Mijelinska ovojnica neophodna je za zaštitu neuronskih aksona u mozgu i leđnoj moždini, a MS se smatra autoimunom bolešću. Životinjski model koji se koristi za oponašanje patogeneze MS-a i proučavanje terapijskih intervencija je eksperimentalni model autoimunog encefalomijelitisa (EAE). Pokazalo se da primjena krizina u modelima MS životinjskih bolesti poboljšava kliničke rezultate. Štoviše, inhibitori histonske deacetilaze (HDACi) predloženi su kao potencijalno učinkoviti agensi u neuroinflamatornim bolestima, uključujući MS, zbog njihoveneuroprotektivnii imunosupresivne učinke. Krizin može blokirati ekspresiju HDAC i smanjiti neuroinflamaciju u EAE modelu [114]. Također uzrokuje gubitak tjelesne težine, smanjujući citotoksičnost kod životinja, što sugerira da bi inhibicija HDAC krizinom mogla biti korisna u EAE modelu glodavaca [93].

Chrysin također može imati značajne učinke na ljudske DC (dendritičke stanice). Može dodatno eliminirati monocite u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) in vitro i inhibirati upalnu proizvodnju citokina, zajedno s metaboličkom aktivnošću PBMC stimuliranom lipopolisaharidom (LPS). Nadalje je pokazano da krizin izaziva fenotipske i funkcionalne promjene u DC [94]. Zajedno, ovi nalazi sugeriraju da m-DCs tretirani krizinom mogu imati potencijal za smanjenje kostimulacijskih molekula HLA-DR i inducirati proliferaciju T stanica. Stoga je predloženo da inhibitorni učinci krizina na prezentaciju antigena mogu igrati vitalnu ulogu u patogenezi EAE i MS [109]. Dodatno, zabilježeno je da krizin inhibira ekspresiju molekule adhezije vaskularnih stanica- 1 putem inhibicije NF-KB/MAPK signalizacije, što je također značajno uključeno u patogenezu MS [46].

4.5. Chrysin kod traumatske i ishemijske ozljede mozga

TBI se smatra jednom od uobičajenih etiologijaneurološkiporemećaji. Postoje različite kliničke značajke TBI-a, uključujući smanjenu budnost, pozornost, gubitak pamćenja, oštećenje vida, slabost mišića, itd. Liječenje krizinom pokazalo se da smanjuje okulomotornu disfunkciju i oštećenje pamćenja izazvanu TBI-om inhibicijom neuroinflamacije i apoptoze preko regulacije Obitelj Bcl-2 i smanjenje Bax proteina [62,89]. U drugoj studiji, chrysin je podržao ublažavanje tjeskobe i ponašanja nalik depresiji povezanog s TBI. Nadalje, pokazalo se da liječenje krizinom (10 i 20 mg/kg) smanjuje edem mozga nakon ishemijskog moždanog udara [89]. Chrysin je dodatno smanjio postishemijsku ozljedu ublažavanjem ekspresije proinflamatornih citokina (TNF- i IL-10), kao i smanjenjem proapoptotičke (Bax) i povećanjem antiapoptotičke (Bcl2) ekspresije proteina, tako naprežući seneuroprotektivniučinci [45,89].

4.6. Chrysin u Gliomasu

Gliomi su najčešći tumori mozga uzrokovani nenormalnom proliferacijom glija stanica, a javljaju se iu mozgu i u leđnoj moždini. Glija stanice, uključujući astrocite, oligodendrocite i mikrogliju, podržavaju funkciju neurona. Pokazalo se da spojevi pronađeni u propolisu, kao što su CAPE i krizin, mogu inhibirati NF-KB signalni put, ključnu signalnu osovinu u razvoju i napredovanju glioma [115]. Štoviše, uočeno je da etanolni ekstrakt propolisa stupa u interakciju s kompleksom TMZ i može inhibirati progresiju glioblastoma [115].

Liječenje krizinom zaustavlja ciklus stanica glioma u G1 fazi povećanjem proteina P21(waf1/cip1) i aktiviranjem P38-MAPK [100]. Krizin u kombinaciji s ekstraktima borovih iglica može regulirati supresiju O-6-metilgvanin-DNA metiltransferaze (MGMT) i AKT signalizaciju, koji igraju ključnu ulogu u gliomagenezi [99]. Krizin je pokazao veću aktivnost protiv glioblastoma u usporedbi s drugim spojevima (PWE, pinocembrin, tilirozid) u stanicama GBM8901. Bio je povezan sa smanjenim rastom u rasponu od 25 do 100 uM na vremenski ovisan način u stanicama GBM8901 [99]. Međutim, za razliku od drugih spojeva, krizin nije uzrokovao oštećenje drugih glija staničnih linija (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 i miješanih glijalnih stanica štakora), što sugerira da potencijalno može pokazati specifična svojstva protiv glioblastoma bez utjecaja na normalne stanice [ 99]. Cijepanje kaspaze-3 i poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP) dodatno je otkriveno nakon tretmana krizinom i pokazalo se da smanjuje proliferaciju i inducira apoptozu pri visokim koncentracijama [98].

4.7. Moguća ograničenja Chrysina i strategije za ublažavanje

Pretklinički dokazi podupiruneuroprotektivniuloga krizina; međutim, kliničke studije su ograničene zbog slabe bioraspoloživosti spoja [116,117]. Niska bioraspoloživost (manje od 1 posto) uglavnom se pripisuje njegovoj slaboj topivosti u vodi, kao i opsežnom presistemskom metabolizmu i metabolizmu prvog prolaska [118,119]. Glavnina primijenjenog krizina ostaje neapsorbirana i izlučuje se fecesom, što dokazuje njegovu slabu bioraspoloživost [118,120-122]. Stoga treba dati prednost različitim pristupima poboljšanju bioraspoloživosti krizina. Kemijski, osnovna skela krizina mogla bi se promijeniti kako bi se postigla bolja bioraspoloživost i metabolička stabilnost, zadržavajući njegovuneuroprotektivnimehanizmima. Pristupi koji se temelje na formulaciji za poboljšanje bioraspoloživosti mozga čine se prikladnima uz zadržavanje njegovih neuroprotektivnih mehanizama.

Posljednjih godina studije su bile usmjerene na razvoj nekoliko formulacija za poboljšanje učinkovitosti krizina prevladavanjem problema niske bioraspoloživosti. Pristupi nanoformulacije poboljšali su bioraspoloživost mozga. Pokazalo se da nanoemulzije na bazi natrijevog oleata pune krizina inhibiraju glukuronidnu konjugaciju krizina prvog prolaza i dovele su do 4-strukog povećanja vršne koncentracije u plazmi [119]. Formulacija nanočestica PLGA-PEG puna krizina pojačala je staničnu apsorpciju krizina u staničnim linijama T47D i MCF7 [123]. Nadalje, ko-kristali krizina razvijeni su s citozinom i tiamin hidrokloridom kako bi se 3-4-struko povećale stope otapanja i topljivosti, pa je tako otkriveno da je apsorpcija krizina poboljšana in vivo i in vitro studijama [124]. Razvoj čvrstih lipidnih nanočestica napunjenih krizinom rezultirao je poboljšanom oralnom bioraspoloživošću i sličnimneuroprotektivniučinaka pri nižim dozama [125]. Nedavno je razvoj nanostrukturiranih lipidnih nosača (NLC) napunjenih krizinom konjugiranih s biotinom uspješno povećao vršnu koncentraciju krizina u plazmi za 5–8- puta [126]. Sveukupno, pristup nanoformulacije poboljšao je bioraspoloživost i metaboličku stabilnost, dok je zadržao neuroprotektivni učinak. Nadalje, prikladnost ovog pristupa za poboljšanje bioraspoloživosti krizina tek treba biti uspostavljena u kliničkom okruženju.

biljka cistanča

4.8. Zaključci i buduće perspektive

Pretklinički dokazi koji se pojavljuju ukazuju na to da flavonoidi predstavljaju okosnicu koja obećava za budući razvoj lijekova koji se odnose na liječenjeneurološkibolesti. Krizin se pokazao kao učinkovit flavonoid i privukao je veliku pažnju istraživanja. TheneuroprotektivniUčinak krizina dokazan je njegovim antioksidativnim, protuupalnim, antiapoptotičkim i MAO inhibitornim potencijalom. Unatoč nekoliko pretkliničkih studija koje naglašavaju vjerojatnu ulogu krizina u raznimneurološkiporemećaja, trenutno nedostaju klinički dokazi, uglavnom zbog njegove niske bioraspoloživosti i metaboličke stabilnosti. Razvoj sintetskih analoga krizina i nanoformulacija mogu biti obećavajuće strategije za prevladavanje farmakokinetičkih izazova povezanih s krizinom. Daljnji razvoj specifičnih nanoformulacija koje ciljaju mozak i intranazalna isporuka krizina mogu imati dodatne prednosti u poboljšanju bioraspoloživosti mozga, zaobilaženju učinka prvog prolaza i izgradnji temelja za buduća klinička istraživanja.

Autorski doprinosi: Konceptualizacija, AM i EA; metodologija, RB, PSM, AM; formalna analiza, AM, NK; istraga, RB, AM; sredstva, RB, PSM; čuvanje podataka, AM, RB; pisanje—priprema izvornog nacrta, AM, RB, PSM; pisanje—pregled i uređivanje, CP, YNP, EA; vizualizacija, AM; nadzor, AM, EA, CP Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovaj rad nije dobio vanjska sredstva.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: U ovoj studiji nisu stvoreni niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka nije primjenjivo na ovaj članak.

Priznanja: Autor (AM) želi zahvaliti Odjelu za farmaceutske proizvode, Ministarstvu kemikalija i gnojiva, Govt. Indije i Nacionalni institut za farmaceutsko obrazovanje i istraživanje (NIPER), Guwahati, za potrebnu infrastrukturu i objekte. Slike su "Created with BioRender.com".

Sukob interesa: Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa u vezi s ovim radom.