Neuroprotektivne aktivnosti kurkumina u Parkinsonovoj bolesti: pregled literature

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Department of Pharmacology, Dubai Medical College, Dubai 20170, Ujedinjeni Arapski Emirati; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: plus 971-4212-0556

Sažetak: Parkinsonova bolestbolest (PD) je sporo progresivni multisistemski poremećaj koji zahvaća dopaminergičke neurone substantia nigra pars compacta (SNpc), a karakterizira ga smanjenje dopamina (DA) u njihovim strijatalnim završecima. Liječenje PD s levodopom ili agonistima DA receptora zamjenjuje funkciju osiromašenog DA u striatumu. Dugotrajno liječenje ovim sredstvima često ima različite terapijske učinke i dovodi do razvoja nepoželjne diskinezije. Posljedično, ključna nezadovoljena potražnja u upravljanjuParkinsonova bolestbolest je otkriće novih pristupa koji bi mogli usporiti, zaustaviti ili preokrenuti proces neurodegeneracije. Novi potencijalni tretmani koji uključuju prirodne tvari saneuroprotektivniaktivnosti se razvijaju. Kurkumin je polifenolni spoj izoliran iz rizoma Curcuma longa (kurkuma). Dokazano je da ima snažne protuupalne, antioksidativne učinke, hvata slobodne radikale, štiti mitohondrije i kelira željezo, te se smatra obećavajućim terapijskim i nutricijskim sredstvom za liječenje PD-a. Međutim, molekularni i stanični mehanizmi koji posreduju u farmakološkom djelovanju kurkumina ostaju uglavnom nepoznati. Utvrđeno je da stimulacija nikotinskih receptora i, točnije, selektivnih 7 nikotinskih acetilkolinskih receptora (7-nAChR), igra ulogu: Nebrisi, EENeuroprotektivnoDjelovanje kurkumina uParkinsonova bolestBolest: pregled literature. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Akademski urednik: Botond Penke veliku modulatornu ulogu u imunološkom sustavu putem "kolinergičkog protuupalnog puta". Nedavno je 7-nAChR predložen kao potencijalni terapijski pristup u PD-u. U ovom pregledu, detaljni mehanizmineuroprotektivniaktivnosti kurkumina kao potencijalnog terapeutskog sredstva za pomoćParkinsonova bolestpacijenti se detaljno raspravljaju i razrađuju.

Ključne riječi: kurkumin; Parkinsonova bolest; neuroprotekcija; protuupalno; antioksidans; 7-nAChR

Cistanche herba ima vrlo dobro neuroprotektivno djelovanje

1. Uvod

Parkinsonova bolestbolest (PD) je druga najčešća neurodegenerativna bolest nakonAlzheimerova bolestbolest (AD), koju je prvi opisao engleski liječnik i kirurg JamesParkinson, koji je 1817. napisao svoj Esej o drhtavoj paralizi, a kasnije je nazvanParkinsonova bolestbolest Jean-Marie Charcot [1]. PD je sporo progresivni multisistemski poremećaj, a ne samo bolest, koja uključuje masivnu neuropatološku degeneraciju dopaminergičkih neurona SNpc i njihovih završetaka u striatumu.

Patološki, bolest se razlikuje po fosforilaciji proteina alfa-sinukleina i stvaranju proteinskih inkluzija, Lewyjevih tjelešaca (LB) u neuronima i Lewyjevih neurita (LN) u aksonima i dendritima, kao i dopaminergičkom nigrostrijatalnom neuronskom degeneracijom [2]. Mehanički gledano, nekoliko je čimbenika uključeno u dopaminergičku neuronsku degeneraciju: (1) Genetska mutacija uzrokuje pogrešno savijanje proteina i oksidativni stres. (2) Izloženost toksinima rezultira disfunkcijom mitohondrija i povećanjem reaktivnih kisikovih vrsta (ROS). (3) Neuroinflamacija i kronična aktivacija mikroglije, oboje uzrokuju degeneraciju neurona otpuštanjem proinflamatornih medijatora i mijenjanjem drugih molekularnih i staničnih funkcija [3-5].

PB je poremećaj vezan uz dob, gdje prevalencija bolesti raste s odmakom u dobi. U industrijaliziranim zemljama, prevalencija je oko 1 posto za osobe starije od 6 godina 0 i 0,3 posto za osobe svih dobnih skupina [6]. Iako je velika većina slučajeva sporadična, oko 10-15 posto pacijenata ima pozitivnu obiteljsku povijest PD-a. Uvrede iz okoline, između ostalih čimbenika, pridonose degenerativnim promjenama koje se vide kod PD-a, uključujući disfunkciju mitohondrija, oksidativni stres, promjene u rukovanju proteinima, prilagodbe imunološkog modulatora i promjene drugih molekularnih i staničnih funkcija [3,7].

Do danas nijedan lijek ne liječi ili zaustavlja napredovanje PD-a. Budući da je uglavnom disfunkcionalan u dopaminergičkom sustavu u mozgu, Levodopa ili L-dopa (L-3,4-dihidroksifenilalanin) predstavljeni su 1960-ih kao predlijek dopamina (DA) koji povećava intracerebralnu koncentraciju DA. Otkako je odobrena od strane FDA 1970., L-dopa je zlatni standard za liječenje PD-a. Međutim, nakon nekoliko mjeseci do godina liječenja L-dopom, pacijenti razvijaju štetne učinke kao što su diskinezije [8,9], koje su poznate kao diskinezije izazvane L-dopom (LID). Uz ograničenje upotrebe L-dope, primijenjene su druge strategije za povećanje otpuštanja dopamina, kao što su DA agonist, inhibitori monoaminooksidaze tipa B (MAO-B), inhibitori katehol-O-metil transferaze (COMTI), antikolinergici, beta- blokator, antipsihotik i amantadin [10]. Kirurška intervencija postaje opcija s dubokom moždanom stimulacijom (DBS) kao izravnim učinkom u odabranih bolesnika s PD [11,12]. Obično su svi dostupni lijekovi dizajnirani da zamijene funkciju osiromašenog DA u striatumu bez ikakvogneuroprotektivniaktivnost. Međutim, produljeno liječenje ovim sredstvima često ima različite terapijske učinke i dovodi do razvoja neželjenih nuspojava. S vremenom, učinkovitost liječenja počinje opadati, a simptomi i invaliditet pacijenata se pogoršavaju, utječući na kvalitetu života s potrebom za kućnom njegom i čestim hospitalizacijama [13,14]. Na temelju nekoliko studija, očekivani životni vijek bolesnika s PB-om, nakon pojave bolesti, kreće se od 6,9 do 14,3 godine [15].

Kao što je prethodno navedeno, mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres i modifikacije u rukovanju proteinima tri su glavna patofiziološka poremećaja u PD-u koji utječu na stanične funkcije [2,3,5]. Stoga, kako bi se osiguralo manje nuspojava i ciljalo na različite unutarstanične signalne putove, potreban je multidisciplinarni pristup koji koristi nekoliko lijekova ili spojeva u minimalno učinkovitim dozama. Prirodni polifenolni spojevi dobiveni iz biljaka, poput kurkumina, imaju mnoga povoljna biološka svojstva. Kurkumin se pojavljuje kao obećavajući kandidat za korištenje inovativnih strategija prirodnih molekula sneuroprotektivnisvojstva kao adjuvantna terapija uParkinsonova bolestbolest.

U tom kontekstu, ovaj pregled se fokusira naneuroprotektivniaktivnosti kurkumina u PD-u i raznim uključenim mehanizmima. Obrađuju se farmakokinetika, farmakodinamika, biološka, ​​stanična i molekularna svojstva kurkumina. Poseban naglasak stavljen je na kurkuminneuroprotektivniaktivnosti putem 7-nAChR-posredovanog mehanizma, sigurnosni profil, trenutna i nadolazeća klinička ispitivanja za kliničku primjenu.

citrusni bioflavonoidni spoj kapsule 100 mg

2. Kurkumin kao potencijalni neuroprotektivni agens

Kurkumin je dobio ime po Vogelu i Pelletieru, prvima koji su 1815. (kurkuma) izolirali "materijal žute boje" iz rizoma Curcuma longa. Kasnije, 1842., otkrili su da je kurkuma složena mješavina sastojaka i bili su uspješni u izdvajanje čistog kurkuminog ulja. Godine 1910. Milobedeska i Lampe okarakterizirali su njegovu strukturu kao diferuloilmetan ili 1,6-heptadien-3,5-dion-1,7-bis ({{10} }hidroksi-3-metoksifenil) (Slika 1), a tri godine kasnije sintetizirali su kurkumin [16].

2.1. Kemijska i fizikalna svojstva kurkumina

Kurkumin je simetrična molekula sastavljena od tri glavna kemijska entiteta: dva aromatska prstenasta sustava koji sadrže O-metoksi fenolne skupine povezane poveznicom od sedam ugljika koja sadrži -nezasićeni diketonski dio (Slika 2). Kurkuminoid (pripravak kurkume sa žutim pigmentom) čini 3-5 posto kurkume i prvenstveno se sastoji od tri derivata: kurkumin (diferuloilmetan, kurkumin I ~77 posto), dimetoksikurkumin (DMC, kurkumin II), bisdemetoksikurkumin (BDMC, kurkumin III) i ciklokurkumin [17,18]. Sva tri derivata smatraju se prirodnim analozima kurkume. Kurkumin pokazuje keto-enolni tautomerizam, pri čemu enolni oblici prevladavaju u alkalnim medijima, a keto oblici prevladavaju u kiselim ili neutralnim medijima [17]. Kurkumin je hidrofobni spoj koji je netopljiv u polarnim ili neutralnim otapalima poput vode. Može se otopiti u organskim ili hidrofobnim otapalima kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), etanol i aceton [19]. tetrahidrokurkumin (THC), dimetil kurkumin, di-dimetil kurkumin, vanililidenaceton, di-(tert-butil-dimetilsilil) kurkumin, O-tert-butil-dimetilsilil kurkumin i kurkumin-d6 komercijalno su dostupni metaboliti kurkumina.

2.2. Farmakokinetika i farmakodinamika kurkumina

Studije farmakokinetike kurkumina na ljudima dale su rezultate koji su bili slični onima dobivenim iz studija na životinjama. Zbog svoje slabe apsorpcije, kurkumin ima nisku bioraspoloživost u plazmi i tkivima, brz metabolizam u jetri, kao i brzu sustavnu eliminaciju kroz crijeva s vršnom razinom ljudske plazme od 0.41–1,75 umol/L nakon oralne primjene primjena 4-8 g kurkumina [20,21]. Mnoga su istraživanja pokazala da se kurkumin prvenstveno metabolizira u jetri, gdje se podvrgava opsežnoj redukciji putem alkoholne dehidrogenaze, nakon čega slijedi konjugacija glukuronata i sulfata [8,21]. Nadalje, Perkins i kolege izvijestili su da je ljudima potrebna dnevna doza od 1,6 g kurkumina kako bi se postigli željeni rezultati [22].

Gotovo sve studije su potvrdile da neformulirani kurkumin ima nisku bioraspoloživost kod životinja i ljudi [23,24]. Razvijene su različite formulacije za poboljšanje bioraspoloživosti kurkumina. Nano kurkumin, na primjer, razvijen je za poboljšanje topljivosti kurkumina u vodenoj otopini. Cheng i sur. generirao je oblik nanočestica kurkumina koji je rezultirao višom koncentracijom u plazmi i šesterostruko većim AUC-om s duljim prosječnim vremenom zadržavanja u mozgu miševa. [25]. Polilaktična ko-glikolna kiselina (PLGA) i liposomski formulirani kurkumini poboljšali su topljivost spoja u vodi [26-28]. Što se tiče propusnosti kurkumina, kurkumin inkapsuliran u ciklodekstrin (CD) poboljšao je propusnost kurkumina u usporedbi s neformuliranim kurkuminom [29]. Istodobna primjena piperina s kurkuminom značajno je smanjila eliminaciju i klirens poluživota kurkumina [23,24]. Nanočestice alginata i kurkumina (Alg-NP-Cur) [30], nanočestice gliceril monooleata pune piperina i kurkumina (GMO-NP-Pip/Cur) [31], nanočestice laktoferina pune kurkumina (Lf-NP-Cur) [32], i nanočestice (NP) s modificiranim keratomom 80- napunjenim kurkuminom [33], različiti su pripravci razvijeni za maksimiziranje bioraspoloživosti kurkumina.

2.3. Biološka svojstva kurkumina

Kurkumin, višestruko ciljani spoj, tradicionalno se koristio kao dijetetski začin i ljekovita biljka u azijskim zemljama za razne patologije zbog svojih protuupalnih svojstava [34] i antioksidativnih svojstava [35,36]. Štoviše, kurkumin ima antibakterijsko [37], antivirusno [38], antifungalno [39], antiartritično [40], hepatoprotektivno [41], antitrombotičko djelovanje [42], kardioprotektivno [43], hipoglikemijsko [44], antialergijska [45,46], zacjeljivanje rana [47] te kemopreventivna i antikancerogena svojstva [48-50]. Protuupalni i antioksidativni učinci kurkumina, između ostalog, čine osnovu kritične važnosti kurkuminaneuroprotektivniučinci kod raznih neuroloških bolesti koje pogađaju i središnji i periferni živčani sustav. Identificirano je nekoliko molekularnih meta kurkumina na temelju opsežnih dokaza iz in vitro i in vivo studija.

2.4. Molekularni i stanični neuroprotektivni mehanizmi kurkumina u PD-u

Ovaj pregled usredotočen je na nedavna dostignuća i mehanizme na kojima se temelji širok raspon bioloških učinaka kurkumina protiv neurodegenerativnih bolesti, posebnoParkinsonova bolestbolest. Sposobnost kurkumina da modulira funkcije višestrukih putova prijenosa signala povezana je sa smanjenjem progresije bolesti. Kurkumin stupa u interakciju s transkripcijskim faktorima kao što su z transkripcijski (STAT) proteini [51], faktori rasta i njihovi receptori, npr. receptori epidermalnog faktora rasta i HER2 [52,53], citokini, npr. interleukin 1b (IL-1 b), interleukin 6 (IL-6) [54], enzimi, npr. hex (HO-1) [55], te geni koji reguliraju staničnu proliferaciju i apoptozu [56]. Sposobnost kurkumina da modulira i stupa u interakciju s višestrukim staničnim signalnim putovima i proteinima snažno ukazuje da je ovaj polifenol učinkovit višeciljani spoj [57-59]. Ovaj zaključak je u skladu s nekoliko nedavno objavljenih izvješća koja identificiraju kurkumin kao snažan epigenetski regulator [60,61]. Zanimljivo je da je inhibicijski učinak kurkumina na enzim MOA-B [62], koji bi doveo do povećanja razine i dostupnosti DA u mozgu, privukao veliku pažnju posljednjih godina, kao što je objašnjeno u nastavku.

Kritična nezadovoljena potreba u liječenju PD-a je otkrivanje novih pristupa koji bi mogli usporiti, zaustaviti ili idealno preokrenuti proces neurodegeneracije. Kurkuminaneuroprotektivnipotencijal je demonstriran u nekoliko nedavnih studija korištenjem različitih životinjskih modelaParkinsonova bolestbolest [63-70]. Na primjer, Zbarsky je opisao zaštitne učinke kurkumina na broj TH-pozitivnih neurona kao i na razinu strijatalnog DA i njegovih metabolita; dihidroksifeniloctena kiselina (DOPAC) i homofilna kiselina (HVA) u odnosu na 6-hidroksi dopamin (6-OHDA) induciranu neurodegeneraciju u životinjskim modelima PD [71]. Prednost kurkumina u odnosu na druge derivate, kao što su demetoksikurkumin (DMC) i bisdemetoksikurkumin (BDMC), prijavljena je na aktivnosti vezanja DA receptora (D2) i na broj TH plus ve neurona [72]. Yang i sur. opisao je zaštitne učinke kurkumina na ozlijeđeni hipokampus u 6-OHDA modelu PD-a, uključujući značajno poboljšanje mentalnog statusa, povećanja tjelesne težine, neuroponašanja, učenja i pamćenja, razine dopamina i norepinefrina, neuralne regeneracije u tkivu hipokampusa i signalni putovi povezani s preživljavanjem stanica kao što su BDNF, TrkB i PI3K [73]. Štoviše, moždani neurotrofni faktor (BDNF), član obitelji faktora rasta neurotrofina, koji je uključen u različite neurološke funkcije, zahvaćen je PD-om [74]. Kurkumin obnavlja neuronsku regeneraciju stimulirajući Trk/PI3K signalnu staničnu kaskadu, smanjujući razine čimbenika tumorske nekroze (TNF-) i aktivnosti kaspaze, čime se povećavaju razine BDNF-a u 6-OHDA modelu PD [73,75]. Nedavno smo istraživali neuroprotektivne učinke kurkumina na 6-OHDA životinjskom modelu PD [70]. Rezultati su pokazali da kurkumin povećava preživljavanje strijatalnih TH vlakana i SNpc neurona, smanjuje abnormalno ponašanje okretanja i djelujeneuroprotektivnisvojstva barem djelomično putem mehanizma posredovanog 7- nAChR-om. Ova otkrića daju dokaze da bi 7-nAChRs mogli biti potencijalni terapeutski cilj, a kurkumin bi bio prvi prirodni agens za koji se izvješćuje da modulira nikotinske receptore u PD-u.

2.4.1. Protuupalni učinci kurkumina

Upala je adaptivni fiziološki proces kojim se naša tijela bore protiv ozljeda ili infekcija i pokreću imunološki odgovor domaćina. Upala igra glavnu ulogu u nekoliko patoloških stanja uključujući neurodegenerativne (PD i AD), autoimune, kardiovaskularne, endokrine i neoplastične poremećaje [76,77]. To je složena interakcija koja ima za cilj uklanjanje napadača ili oštećenog tkiva aktivacijom različitih medijatora upale. Pretjerana aktivacija imunološkog sustava i upalni odgovori mogu uzrokovati daljnje oštećenje tkiva [78,79]. Neuroupala je povezana s neurodegenerativnim bolestima, uključujući PB, ali ostaje kontroverzno je li neuroupala okidač ili rezultat gubitka neurona [78,79]. Trenutačni napredak u molekularnoj biologiji pruža dokaze da neuroinflamacija igra važnu ulogu u patogenezi PD [80,81]. Imunološke reakcije u obliku glijalne aktivacije i upalnih procesa također mogu sudjelovati u kaskadi događaja, što dovodi do neuronske degeneracije u PD-u. Aktivirana mikroglija eksprimira različite receptore na površini stanice, što dovodi do povećanih razina citokina kao što su TNF-, interleukin-1 (IL-1) i interferon-y u supstanci nigri pacijenata s PD [82]. Oni potiču kroničnu upalu mozga, neuronsku disfunkciju i neurodegenerativni gubitak kod PB [79,82]. Zanimljivo, kurkumin pokazuje protuupalno djelovanje inhibicijom upalnih citokina, interleukina (IL), kemokina, kao i upalnih enzima, cikloksigenaze -2 (COX-2), razine GFAP-a i ciklina D1 [83, 84]. Dodatno, kurkumin potiskuje ekspresiju inducibilnog proteina dušikovog oksida (ekspresija mRNA iNOS), proizvodnju TNF-a, IL-1, IL-6 izazvanu LPS-om i fosforilaciju JNK, kolektivno inhibirajući stanični apoptotski put i povećavajući preživljavanje [85,86]. Interakcija s kurkuminom i modulacija učinaka različitih medijatora upale potvrđuju njegova protuupalna svojstva [16,65].

2.4.2. Antioksidativni učinci kurkumina

Oksidativni stres ima veliku ulogu u akutnim, kroničnim i degenerativnim bolestima. Oksidativni stres proizlazi iz neravnoteže između stvaranja i neutralizacije reaktivnih vrsta kisika u našim tijelima, što dovodi do stvaranja slobodnih radikala i gubitka energije [87]. Progresivna dopaminergička neurotoksičnost u SNpc izravno je povezana s oksidativnim stresom kao glavnim elementom u degenerativnoj kaskadi koja je u podlozi neuronske degeneracije u PD-u. ROS oksidativni stres je eksplicitno povezan s disfunkcijom mitohondrijskih enzima respiratornog lanca, točnije kompleksa I, koji rezultira većinom štetne neuronske degeneracije u PD [5,65]. Dodatno, obilje višestruko nezasićenih masnih kiselina u mozgu, koji je podvrgnut peroksidaciji lipida u oksidativnom stresu, oslobađa više toksičnih nusproizvoda. Osim toga, prijavljeni su štetni učinci reaktivnih dušikovih vrsta kao što su dušikov oksid (NO) i peroksinitrit na nekoliko koraka sinteze dopamina, mitohondrijske disfunkcije i posljedično starenje i smrt dopaminergičkih stanica u PD [88,89]. Snažna aktivnost kurkumina protiv prooksidansa kao što su superoksidni radikali, vodikov peroksid i radikali dušikovog oksida, kao i jačanje antioksidativnih enzima kao što su katalaza, superoksid dismutaza (SOD), glutation peroksidaza (GPx) i hem oksigenaza{ {8}} (OH-1), rezultira smanjenjem peroksidacije lipida i oštećenjem organa [90-92]. Kroz svoje antioksidativne učinke, Song et al. izvijestili su da kurkumin ima restorativne učinke na degenerirane neurone u substantia nigra, i proizvodi izrazito poboljšanje motoričkih, staničnih i biokemijskih promjena u PD štakora [93]. Isto tako, Khawaja je pružio opsežne dokaze o snažnom djelovanju kurkumina protiv prooksidansa kao što su superoksidni radikali i radikali vodikovog peroksida, kao i za jačanje antioksidativnih enzima kao što su katalaza, superoksid dismutaza (SOD) i glutation peroksidaza (GPx), koji rezultiraju u smanjenju peroksidacije lipida i posljedično oštećenju neurona u SNpc u 6-OHDA modelu PD [94]. Slična otkrića antioksidansaneuroprotektivnisvojstva kurkumina i, u manjoj mjeri, drugih kurkuminoidnih derivata kao što su demetoksikurkumin i bisdemetoksikurkumin, kasnije su potvrđena [72]. Nadalje, antioksidativna aktivnost kurkumina obnovila je razine dopamina, kao i razine tirozin hidroksilaze u MPTP modelu PD [95]. Jedan od glavnih elemenata u razvoju živčanog sustava i regulaciji neurogeneze mozga je aktivacija Wnt/-katenin signalnog puta [96]. Pokazalo se da kurkumin štiti od neurodegeneracije izazvane oksidativnim stresom u 6-OHDA PD stimulacijom Wnt/-katenin puta, što posljedično dovodi do poboljšanja vitalnosti stanica, preživljavanja i smanjenja apoptoze neurona [97]. Modifikacija nizvodnih staničnih medijatora, kao što su c-Myc i ciklin D1 u Wnt signalnoj kaskadi, također bi mogla igrati značajnu ulogu uneuroprotektivniaktivnosti kurkumina [98]. Smatra se da su metoksi i fenolne skupine na benzenskim prstenovima i -diketonski dio u strukturi kurkumina (Slika 2) bitni za njegova antioksidativna svojstva [17,99]. Zanimljivo je da kurkumin pokazuje snažnije antioksidativno djelovanje čak i u usporedbi s vitaminom C i E [92].

2.4.3. Aktivnosti uklanjanja slobodnih radikala kurkumina

Kisik je pokretačka snaga za većinu ireverzibilnih staničnih ozljeda i neurodegenerativnih promjena koje se javljaju kod PD-a. Iako je kisik vrlo temeljan za bilo koji živi sustav, on je u isto vrijeme inherentno štetan, što je fenomen poznat kao "paradoks kisika" [100,101]. Preliminarni dokazi o ulozi paradoksa kisika u PD-u snažno su potkrijepljeni post-mortem analizom mozga pacijenata s PD-om koja pokazuje visoke razine oksidirane DNA, proteina i lipida [102,103]. Teorija iza paradoksa kisika oslanja se na pogoršanje stanične aktivnosti čišćenja, s konačnom karbonilacijom proteina, stvaranjem nitrotirozina i naknadnom agregacijom proteina [104,105]. U prilog tome, patološki proteinski agregati kao što su -sinuklein, ubikvitin-proteasomski sustav (UPS) i šaperoni prijavljeni su u PD [106]. Kurkumin se sastoji od nekoliko funkcionalnih skupina odgovornih za njegovo antioksidativno djelovanje. Osim toga, kurkumin može izravno očistiti reaktivne molekule i prekinuti oksidacijski lanac [107]. Liječenje kurkuminom značajno smanjuje karbonilirane proteine ​​i proteine ​​modificirane nitrotirozinom u modelu PD-a izazvanom rotenonom [104]. ROS se sastoji od slobodnih radikalnih oksidanata i neradikalskih molekularnih oksidanata. Oksidanti slobodnih radikala sudjeluju u reakcijama prijenosa jednog elektrona i apstrakcije atoma vodika. Tri aktivna mjesta, metoksi i fenolne skupine na benzenskim prstenovima i -diketonski dio kurkumina, mogu se podvrgnuti oksidaciji prijenosom elektrona i apstrakcijom vodika, i tako formirati stabilizirane fenoksilne radikale. Kurkumin je izvrstan čistač većine ROS-a na način ovisan o koncentraciji ili dozi [92]. Zanimljivo je da kurkumin inhibira oligomerizaciju -sinukleina, agregaciju proteina i posljedično neuralnu toksičnost [65,108], te proizvodi potencijalne inhibicijske učinke na astrocitnu aktivaciju, kao i NADPH oksidazni sustav [65]. Regeneracija oksidativnog statusa kurkumina može se postići antioksidansom koji prekida lanac ili antioksidansom donorom vodika, poput vitamina E ili askorbinske kiseline (Slika 3).

2.4.4. Zaštita mitohondrija

Mitohondriji imaju središnju ulogu u održavanju stanične homeostaze [100]. Neuronske stanice jako ovise o proizvodnji mitohondrijske energije [109,110]. Opsežni podaci iz staničnih, genetskih studija na životinjama induciranih toksinima i postmortalnog ljudskog mozga pokazuju mitohondrijsku disfunkciju u PD-u u obliku inhibiranog kompleksa I i naknadne inhibicije mitohondrijskog lanca elektrona, zatajenja energije, oksidativnog stresa i dopaminergičke stanične smrti u PD-u [3,109,111– 113]. Kurkumin je višeciljani spoj koji može poslužiti kaoneuroprotektivniagent. Oralna primjena kurkumina štiti švicarske albino miševe od rotenonom izazvane disfunkcije u mitohondrijskom respiratornom lancu i čuva kompleks mitohondrijskih enzima, što se odražava u poboljšanju motoričkog ponašanja životinja nakon tri tjedna primjene kurkumina [114]. Osim toga, kurkumin povoljno modulira kvar mitohondrija i nezrelo starenje [115,116]. Učinkovito poboljšava aktivnosti kompleksa mitohondrijskih enzima u modelu PD-a izazvanog rotenonom [114]. Nadalje, u PTEN-induciranoj pretpostavljenoj kinazi 1 (PINK1), genetski mutiranom modelu PD-a u miševa, prethodni tretman kurkuminom poboljšava održivost stanica, poboljšava potencijal mitohondrijske membrane i smanjuje apoptozu u stanicama neuroblastoma SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Svojstva keliranja željeza kurkumina

Željezo je potrebno za nekoliko temeljnih funkcija u mozgu. Upravljanje homeostazom željeza podrazumijeva kontrolu priljeva, efluksa i skladištenja željeza. Metali poput željeza (Fe), cinka (Zn) i bakra (Cu) nakupljaju se u mozgu kako starimo [118]. S porastom dobi dolazi do povećanja koncentracije i taloženja željeza u mozgu kao rezultat lošeg upravljanja željezom, što dovodi do oksidativne ozljede i neuronske degeneracije [119]. Željezo je pohranjeno u lizosomima ili vezano za neuromelanin i feritin u neuronskim stanicama. Potonji je bio-vitalni kelator koji reguliraju mitohondriji [120,121]. Taloženje željeza u neuronskim stanicama također se smatra jednim od glavnih nalaza u postmortem PD mozgovima, uključujući substantia nigra [122,123]. Posebno je prethodno opisano djelovanje kurkumina na keliranje željeza [124]. Du et al. uspješno demonstrirao smanjenje broja stanica pozitivnih na željezo nakon liječenja kurkuminom u 6-OHDA induciranom modelu PD-a [125]. Potporni dokazi o kombiniranom liječenju kurkuminom i desferioksaminom, snažnim sredstvom za keliranje željeza, odražavaju zaštitni učinak kurkumina na gubitak dopaminergičkih neurona u PD modelu [126]. Upotreba deferoksamina u kombinaciji s novim sustavom isporuke; kurkuminom opterećeni nanonosač u modelu Parkinsonove bolesti izazvane rotenonom nedavno je podržan, takva kombinacija pruža jasnu zaštitu za dopaminergičke neurone od taloženja željeza [127]. Sharma i kolege dobili su slične rezultate kada su inhibirali taloženje željeza u dopaminergičkim neuronima [65].

gdje mogu kupiti koru cistanche

3. Neuroprotektivni mehanizmi kurkumina preko nikotinskih acetilkolinskih receptora

Smatra se da je farmakološko djelovanje kurkumina posredovano nizom ionskih kanala i receptora upravljanih ligandima [128]. Nedavna studija o učincima prirodnog polifenolnog spoja pruža dokaze da kurkumin ima snažan učinakneuroprotektivniučinak jer čuva integritet nigrostrijatalnog dopaminergičkog sustava. To se jasno očituje u poboljšanoj motoričkoj ponašanju kod životinja liječenih kurkuminom putem mehanizma posredovanog 7-nAChRs [70]. Ova studija nadovezuje se na prethodne in vitro studije koje pokazuju da kurkumin pojačava učinke acetilkolina (ACh) kroz funkciju 7-nAChRs na način ovisan o koncentraciji [129]. Osim toga, rezultati druge in vitro studije naglašavaju značajnu ulogu kurkumina u modulaciji tokova kalcijevih (Ca2 plus) iona putem 7-nAChRs [130]. Na temelju prethodnih otkrića da kurkumin djeluje kao PAM tipa II 7-nAChR-a i potencira funkciju receptora značajnim smanjenjem desenzibilizacije [129], razumno je zaključiti da kurkuminovo PAM djelovanje na 7-nAChR-e ima blagotvoran učinak u posredovanjuneuroprotektivniučinci [131,132]. Sigurnost kurkumina provjerena vremenom,neuroprotektivniučinkovitost i preliminarni klinički uspjeh sredstava koja ciljaju nikotinske receptore u PD-u čine ga privlačnim prirodnim kandidatom za daljnja istraživanja i razvoj u potrazi za terapijom PD-a.

Naši in vitro, in silico i in vivo nalazi sugeriraju da povećanje Ca2 plus influksa može imatineuroprotektivnimehanizam u neuronskim i ne-neuronskim stanicama preko različitih unutarstaničnih mehanizama, kao što je prikazano na slici 4 [70,129,130]. Stimulacija presinaptičkog 7-nAChR-a stimulira oslobađanje vezikularnog DA putem mehanizma facilitacije ovisnog o Ca2 plus [133-135]. Aktivacija protein kinaze aktivirane izvanstaničnim signalom (ERK/MAPK) može biti potaknuta protein kinazom A (PKA) i/ili protein kinazom ovisnom o kalciju-kalmodulinu (CaMK) [136]. Porast unutarstaničnih razina Ca2 plus smatra se čimbenikom okidača obje signalne kaskade. Aktivacija (ERK/MAPK) ključni je signalni događaj u putu preživljavanja stanice preko regulacije staničnog transkripcijskog faktora; vezivanje cAMP odgovora na element (CREB), povećava ekspresiju gena tirozin hidroksilaze i pojačava oslobađanje DA [137,138]. 7-nAChR se također izražava na mikrogliji i astrocitima i igra glavnu ulogu u imunološkom odgovoru putem "kolinergičkog protuupalnog puta". Aktivacija 7-nAChR rezultira povećanjem intracelularne koncentracije Ca2 plus, te posljedično modulira Janus kinazu 2 (JAK2) i/ili pretvarač signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3), što završava regulacijom protein kinaze B (PKB), što dovodi do inhibicije nuklearnog faktora-kB (NF KB) [139]. Lipidna signalna kaskada koju pokreće protein kinaza C (PKC), putem fosforilacije fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K/Akt), akreditirana je za moduliranje aktivnostineuroprotektivnii apoptotičkih čimbenika, kao što su Bcl-2 i kaspaze [140-142]. Nedavni podaci pokazuju da se regulacija neuroinflamatornih reakcija pomoću kurkumina odvija kroz modulaciju mikroglijalnog JAK/STAT signalnog puta [143]. Zajedno, svi ili neki od ovih čimbenika rezultiraju smanjenom apoptozom, povećavaju preživljavanje neurona, modificiraju imunološki odgovor i proizvode promjenu u sinaptičkoj plastičnosti [144].

Slika 4. Hipotetski model mehanizma preživljavanja stanica ovisnog o Ca2 plus. Kurkumin modulira 7-nAChR alosterički dopuštajući više Ca2 plus ulazak u stanicu kao što je prikazano u elektrofiziološkom zapisu. Povećanje intracelularne koncentracije Ca2 plus dovest će do kaskade događaja u dopaminergičkim neuronima (s lijeva na desno): Olakšavanje otpuštanja dopamina iz sinaptičkih vezikula. Aktivacija ERK pomoću PKA i/ili CaMK, pojačava CREB protein, povećava aktivnost tirozin hidroksilaze i aktivira otpuštanje dopamina. JAK2/STAT3 signalni put dovodi do inhibicije NF-kB translokacije preko PKB aktivacije. Povećanje IC Ca2 plus smanjuje upalni odgovor u imunološkim stanicama aktivirajući protein kinazu C, čini se da PKC aktivira nizvodne signalne puteve PI3K/AKT koji promiču translokaciju Nrf-2 što rezultira modulacijom proteina za preživljavanje stanica; Bcl-2 i kaspaza.

4. Ažuriranje i trenutne perspektive o kurkuminu

7-Smatra se da je nAChR potencijalni nutraceutik za različite neurološke poremećaje, uključujućiParkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, i shizofrenija. Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja brojnih 7-nAChR agonista i modulatora [145]. Zanimljivo je da su 7-nAChR-pozitivni alosterički modulatori (PAM) pokazali vrlo pozitivne i obećavajuće rezultate. Kurkumin, tip II PAM-a [129], prirodni je spoj s visokim sigurnosnim profilom i nema prijavljene toksičnosti od in vitro do in vivo i kliničkih ispitivanja [20,146-150] ako se primjenjuje u preporučenoj dozi [22,151]. Kurkumin je prošao nekoliko kliničkih ispitivanja za liječenje neurodegenerativnih poremećaja i pokazao je prokognitivni učinak kod glodavaca i primata [152-161].

Sveukupno, trenutačni nalazi kliničkog ispitivanja nikotinskih receptora i PD-a ili kurkumina i neurodegenerativnih poremećaja kao što je PD vrlo su obećavajući, ali potrebno je više pretkliničkih studija i kliničkih ispitivanja kako bi se poboljšala bioraspoloživost kurkumina i definirale njegove skrivene mete.

cistanche tubulosa

5. Zaključne napomene

Kurkumin je aneuroprotektivnisredstvo s antioksidativnim [35,36], protuupalnim [86], hvatanjem slobodnih radikala [107], zaštitom mitohondrija [62] i svojstvima keliranja željeza [125], koji povećavaju razine DA u mozgu [ 62]. Interakcija kurkumina s 7-nACh receptorima pruža dodatne dokaze za potencijalneuroprotektivniuloga kurkumina u PD-u. Dodatno, kurkumin i derivati ​​pokazuju visok sigurnosni profil s minimalnom prijavljenom toksičnošću kao što je pokazano u in vitro i in vivo studijama na PD modelima. Stoga, stjecanje boljeg razumijevanjaneuroprotektivniSvojstva kurkumina mogu imati značajne terapeutske implikacije. Pregledani dokazi podupiru snažne molekularne i stanične učinke kurkumina u neurodegenerativnim poremećajima kao privlačnu strategiju za poboljšanje liječenja i prognoze PD-a.

Financiranje: Ovaj rad podupire istraživački centar u DMC-u.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Priznanja: Autor se zahvaljuje Safi Shehabu (Koledž medicine i zdravstvenih znanosti, Sveučilište Ujedinjenih Arapskih Emirata, Al-Ain, UAE) na njegovim vrijednim smjernicama i srdačno zahvaljuje Hafezu Abdelu Fattahu Ahmedu (Dubai Medical College, Dubai, UAE) na njegovom vrijednom pomoć u reviziji rukopisa.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.