Neurodegenerativni poremećaji povezani s genima mitohondrija
Jun 28, 2024
Sažetak
Pozadina: Tijekom posljednjeg desetljeća skupni dokazi sugeriraju da postoji uzročna veza između mutacije gena povezanih s mitohondrijskom disfunkcijom i razvojem nekoliko neurodegenerativnih poremećaja.
Odnos između mitohondrija i pamćenja je dobio mnogo pažnje. Mitohondriji su tvornice energije unutar stanica koje su odgovorne za sintezu energije potrebne stanicama. Svaka stanica u ljudskom tijelu sadrži mitohondrije, uključujući živčane stanice i moždane stanice. Odnos između mitohondrija i moždane memorije naširoko je proučavan, a studije su pokazale da postoji bliska i važna veza između to dvoje.
Studije su pokazale da promjene u funkciji mitohondrija mogu utjecati na opskrbu energijom moždanih i neuronskih stanica. Stoga, kada se funkcija mitohondrija smanji, sposobnost mozga i živčanih stanica za obradu informacija također će se smanjiti. To će dovesti do gubitka pamćenja i drugih neuroloških poremećaja.
Međutim, s obzirom na važnost mitohondrija za ljudsko tijelo, mnogi su istraživači počeli razvijati metode za poboljšanje funkcije mitohondrija. Ove se metode temelje na poboljšanju načina života kao što su zdrava prehrana i tjelovježba, za koje se pokazalo da imaju važnu ulogu u sprječavanju ili poništavanju oštećenja mitohondrijske funkcije u ranoj fazi.
Osim toga, neki citokini i antioksidansi također mogu poboljšati funkciju mitohondrija. Na primjer, citokini poput vitamina C, vitamina E, karotenoida itd. mogu imati određenu zaštitnu ulogu na mitohondrije i povećati razinu antioksidansa u mitohondrijima. Oni pomažu spriječiti oštećenje mitohondrija, povećavaju energetske potrebe moždanih stanica i poboljšavaju ljudsko pamćenje.
Ukratko, doista postoji bliska veza između mitohondrija i ljudskog pamćenja. Stoga bismo trebali aktivno poduzimati mjere za poboljšanje funkcije mitohondrija i održavati dobar način života kako bismo poboljšali opskrbu energijom naših moždanih stanica i pamćenje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer može regulirati i ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.
Kliknite znati načine poboljšanja funkcije mozga
Glavni tekst: Nedavne strukturne i funkcionalne studije povezane s mitohondrijskim genima pokazale su da mitohondrijske abnormalnosti mogu dovesti do mitohondrijske disfunkcije. Nekoliko studija na životinjskim modelima neurodegenerativnih bolesti i mitohondrijskih gena pružilo je uvjerljive dokaze da su mitohondriji uključeni u inicijaciju, kao i u napredovanje bolesti kao što su Parkinsonova bolest (PD), Alzheimerova bolest (AD), Huntingtonova bolest (HD) i Friedreichova ataksija ( FA).
Zaključak: U ovom mini-pregledu raspravljali smo o različitim etiološkim i patogenezama povezanim s mitohondrijskom disfunkcijom i relevantnim neurodegenerativnim bolestima koje su u osnovi dominantnog dijela mitohondrijskih gena u razvoju i napredovanju bolesti.
Ključne riječi: Mitohondrijski geni, Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, Huntingtonova bolest, Mutacija, Friedreichova ataksija.
Pozadina
Mitohondriji su se udružili s stvaranjem adenozin trifosfata (ATP) kroz proces oksidativne fosforilacije. Međutim, mitohondriji također sudjeluju u mnogim neophodnim staničnim funkcijama poput homeostaze željeza i kalcija, steroida, pirimidina i biosinteze hema [1, 2]. Mitohondriji imaju i unutarnju i vanjsku membranu, koje su nepropusne za nabijene ione uključujući sve druge molekule.
Proces stvaranja ATP-a odvija se na unutarnjoj membrani mitohondrija donacijom elektrona pomoću ekvivalenata nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) ili flavin adenin dinukleotida (FAD) nastalih ciklusom trikarboksilne kiseline (TCA). Taj se proces naziva sustavom prijenosa elektrona [3, 4]. Mitohondrijska DNA (mtDNA) uključuje kružnu strukturu od 569, 16 parova baza koji su aktivni u sintezi proteina i mitohondrijskih ribonukleinskih kiselina (RNS). Ova mtDNA kodira 13 polipeptida, 22 ribosomske RNA i 22 prijenosne RNA, od kojih su svi važni za stvaranje ATP-a i transport elektrona, a time i za normalnu staničnu fiziologiju.
Postoje mnoge ljudske bolesti koje su usko povezane s mutiranim mitohondrijskim genima [5-8]. Oksidativna oštećenja i posljedična disfunkcija javljaju se u mitohondrijima za koje se zna da su glavno mjesto stvaranja slobodnih radikala u stanicama [9]. Mitohondrijski genom (mtDNA) osjetljiviji je na oksidativna oštećenja u usporedbi s nuklearnom DNA [10]. Zbog pada obrambenih mehanizama u stanici dolazi do oksidativnog stresa koji oštećuje nukleinske kiseline. Ako se oštećena DNK ne popravi, tada se smatra da je vrlo mutagena na replikaciju DNK [11].
Osnove mitohondrijske genetike
Dobro je poznato da mitohondriji pridonose starenju i neurodegeneraciji akumulacijom mutacije mtDNA i stvaranjem reaktivnih kisikovih vrsta (ROS)[12]. Prekomjerna proizvodnja ROS-a stimulira nekoliko signalnih molekula koje upravljaju endogenim mitohondrijskim apoptotskim putem. Slično, disfunkcija mtDNA može biti inducirana mnogim signalnim molekulama koje su regulirane nuklearnim genima i unutarnjim čimbenicima koji su uključeni u metabolizam mitohondrija. Stoga se nagađa da je mtDNA izravno povezana s nuklearnim signalnim putem i stoga može utjecati na proces starenja i povezanu neurodegeneraciju [13, 14]. S obzirom na ovu pozadinu, ovaj pregled sažima neke moguće patofiziologije mitohondrijske disfunkcije povezane s mutacijom gena, kao uzroka Parkinsonove bolesti (PD), Alzheimerove bolesti (AD), Friedreichove ataksije (FRDA) i Huntingtonove bolesti (HD).
Glavni tekst
Mitohondrijski geni u velikim neurodegenerativnim poremećajima
Parkinsonova bolest (PD)
Parkinsonova bolest je jedna od progresivnih i najčešćih neurodegenerativnih bolesti koju karakteriziraju neke zajedničke kliničke značajke kao što su bradikinezija, rigidnost, tremor i neki nemotorički simptomi kao što su depresija, apatija i poremećaji spavanja [15]. Nedavno je nekoliko izvješća pokazalo uključenost mitohondrijskih gena u patogenezu PD-a.
Sinuklein alfa (SNCA)
SNCA kodira za -Synuclein (-Syn), mali polipeptid koji se sastoji od 140 aminokiselina. Iako njegova uloga nije otkrivena, uočeno je da posreduje u otpuštanju neurotransmitera na presinaptičkim završecima i u interakciji s membranama organela, uključujući mitohondrije. Zanimljivo je da je -Syn pokazao utjecaj na strukturu mitohondrija i njegovu funkciju[16]. U početku je -Syn povezivan s PD-om kao važna komponenta Lewyjevih tjelešaca [17].
Povišene razine divljeg tipa (WT) -Syn u većoj mjeri dovode do mutacija povezanih s PD-om kao što su E46K, H50Q i A53T koje induciraju in vivo i in vitro fragmentaciju mitohondrija i stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS). Nadalje, -Syn je ograničen na membrane povezane s mitohondrijima (MAM), posebnu strukturu koja čini sučelje između njihitohondrija i endoplazmatskog retikuluma (ER) i važna je za regulaciju apoptoze i Ca2+ signalizacije. Utvrđeno je da mutant -Syn smanjuje vezanje na MAM i povećava fragmentaciju mitohondrija, što ukazuje na ulogu -Syn u regulaciji morfologije mitohondrija [18, 19]. Mutant -Syn je prijavljen kao razlog odvajanja mitohondrija i ER na MAM, što otežava izmjenu Ca2+ i smanjuje stvaranje ATP-a u mitohondrijima [20].
Osim toga, nedavna studija je objavila da -Synal također utječe na mitohondrijsku biogenezu preko peroksisomeproliferator-aktiviranog receptora gama koaktivatora 1- (PGC1) [21]. Sukladno tome, liječenje dopaminergičkih neurona koji sadrže A53T mitohondrijskim toksinima, kao što je S-nitrozilacija transkripcijskog faktora miocitno-specifičnog faktora 2C (MEF2C), dovodi do smanjene mitohondrijske biogeneze kroz nižu regulaciju PGC1 [22]. -Agregacija sinukleina je patološka karakteristika zajednička PD-u, kao i drugim neurodegenerativnim bolestima, kao što su demencija s Lewyjevim tjelešcima (DLB) i multipla sistemska atrofija (MSA) koje se zajednički nazivaju "sinukleinopatije" [22].
Ponovljena kinaza 2 bogata leucinom (LRRK2)
Kod ljudi, gen LRRK2 kodira ponovljenu kinazu 2 bogatu leucinom (LRRK2) koja se također naziva mandarina, a PARK8 je enzim kinaza [23, 24]. Mutacija u LRRK2 uzrokuje penetrantni autosomno dominantni tip PD-a i najčešći je uzrok obiteljske PD-a. LRRK2 je vrsta protein kinaze koja je multifunkcionalna, a LRRK2 mutanti ispoljavaju svoje patogeno djelovanje povećanjem aktivnosti kinaze. Mutirani LRRK2 može doprinijeti povećanju mitohondrijskih toksina, proizvodnji ROS-a i defektima u dinamici mitohondrija kao što je prikazano na slici 1 [22, 25]. Uz to, uobičajena heterozigotna mutacija, 2877510G→A dovodi do idiopatske PD. Ova heterozigotna mutacija dovodi do stvaranja supstitucije aminokiseline glicina u serin na kodonu 2019 (Gly2019Ser) [22].
Vakuolarni protein povezan s sortiranjem proteina 35 (VPS35)
Odnos između VPS35 i PD-a prvo je primijećen u europskim skupinama PD-a s poviješću autosomnodominantnog nasljeđivanja [26-28]. Ključna uloga VPS35 u mitohondrijima je regulacija mitohondrijske dinamike kroz interakciju s mitohondrijskom fuzijom/fisijskim proteinima. Brojne studije su izvijestile da mutacija u VPS35 može potaknuti fragmentaciju mitohondrija, što dovodi do neurodegeneracije [29, 30]. Osim ovoga, objavljeno je da povećana interakcija proteina sličnog dinaminu (DLP) 1 s mutantom VPS35 podržava promjenu mitohondrijskih DLP1 kompleksa kroz prijenos raznih kompleksa u lizosome radi razgradnje ovisno o vezikulama izvedenim iz mitohondrija. Zanimljivo je da oksidativni stres povisuje interakciju VPS35-DLP1, koja je također opažena da je povećana kod sporadičnih bolesnika s PD-om [30].
Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domena 2 (CHCHD2)
Nedavno je objavljeno da mutacija CHCHD2 uzrokuje autosomno dominantnu PD s kasnim početkom u tri japanske obitelji [31]. Mitohondrijski inter-membranski protein CHCHD2 pokazuje funkcije u jezgri i mitohondrijima. U normalnim uvjetima, CHCHD2 je vezan na mitohondrijski kompleks IV i mutacija CHCHD2 je pokazala smanjenu aktivnost mitohondrijskog kompleksa IV, što rezultira fragmentacijom mitohondrija i povećanjem proizvodnje ROS [32, 33]. Zanimljivo, otkriveno je da se CHCHD2 translocira u jezgri i djeluje kao faktor transkripcije u uvjetima stresa. Nadalje, nekoliko modela ekspresije mutanata povezanih s PD također je pokazalo biokemijske i strukturne mitohondrijske abnormalnosti koje dovode do motoričke disfunkcije i dopaminergičke neurodegeneracije. Mutant CHCHD2 dovodi do oštećenja mitohondrijske funkcije što rezultira progresijom PD [34].
Gen parkin proteina (PARK2)
Protein parkin kod ljudi je kodiran genom PARK2. Mutacije u genu PARK2 uzrokuju Parkinsonovu bolest, osobito autosomno recesivnu juvenilnu Parkinsonovu bolest. Parkin je citosolna E3 ubikvitin ligaza. Parkin ubikvitinira ciljne proteine za proteasomsku razgradnju [35, 36]. Parkin igra ključnu ulogu u održavanju zdravih mitohondrija reguliranjem njihove biogeneze i razgradnje mitofagijom [36]. Uklanjanje oštećenih mitohondrija iz zdravog mitohondrijskog bazena omogućuje njihovu razgradnju lizosomskim putem autofagije procesom mitofagije. Također je poznato da parkin regulira funkcionalnu regulaciju mitohondrijske biogeneze mitohondrija [37]. U normalnim uvjetima, on interponira degradaciju supstrata interakcije parkina (PARIS), što dovodi do transkripcijske aktivacije nuklearne translokacije PGC1 i gena povezanih s mitohondrijima [38]. Sukladno tome, gubitak Parkinove funkcije olakšava PARIS-u akumulaciju i potiskivanje mitohondrijske biogeneze, što rezultira funkcionalnim defektima mitohondrija.
PTEN-inducirana kinaza 1 (PINK1)
Mutacije u PINK1 vrlo su poznati uobičajeni uzroci autosomno recesivne PD s ranim početkom. PINK1, koji ima važnu ulogu u uravnoteženju mitohondrijske homeostaze, narušava nekoliko aspekata mitohondrijske biologije, uključujući morfologiju, degradaciju i trgovinu [39-41]. Uloga PINK1 o kojoj se najviše izvještava je u mitofagiji mitohondrija, potičući uklanjanje oštećenih mitohondrija aktiviranjem i regrutiranjem Parkina [42]. PINK1 aktivira Parkin pomoću dva mehanizma: (1) trans-aktivacijom fosforilacijom ubikvitina na S65 i daljnjim vezanjem na Parkin i (2) izravnom Parkinfosforilacijom na S65. Gubitak PINK1 dovodi do širokog raspona mitohondrijske disfunkcije kod miševa, staničnih modela i Drosophile [41]. To uglavnom rezultira gubitkom mitofagije PINK1. Mutantni PINK1 protein dovodi do razvoja nepravilno savijenih proteina u mitohondrijima. Mutacije u domeni treonin/serin kinaze PINK1 pronađene su u pacijenata s Parkinsonovom bolešću[39, 43]. Nekoliko je studija objavljeno da je PINK1 mitohondrijsko mjesto i to može pokazati zaštitni učinak na stanice koje su zahvaćene mutacijama, što dovodi do povećane osjetljivosti na stanični stres. Ovo ukazuje na izravnu vezu između patogeneze PD-a i mitohondrija [39].
ATP-aza koja prenosi kation 13A2 (ATP13A2)
Enzim koji se nalazi u ljudi, ATPaza 13A2 koja vjerojatno prenosi katione, uglavnom je uključen u transport dvovalentnih kationa prijelaznih metala [44]. MutantATP13A2 uzrokuje Kufor-Rakebov sindrom (KRS). To je anautosomno recesivna PD s juvenilnim početkom [45]. Funkcija mitohondrija ATP13A2 prvi je put prepoznata u mitohondrijskoj disfunkciji u kožnim fibroblastima pacijenata s KRS-om [46]. Nekoliko je studija također izvijestilo da modeli s nedostatkom ATP13A2- pokazuju disfunkciju mitohondrija, smanjenu proizvodnju ATP-a, povećanu proizvodnju ROS-a i povećanu fragmentaciju mitohondrija kao što je prikazano na slici 1. Dodatno, deregulacija metabolizma Zn2+ dovodi do disfunkcije lizosoma, što dalje dovodi do defektne mitofagije. To pokazuje da su povezani putovi uključeni u patogenezu PB [47, 48].
Alzheimerova bolest (AD)
Alzheimerova bolest (AD) vrlo je česta i onesposobljavajuća neurodegenerativna bolest koja je oblik demencije starijih [49]. Njegova učestalost raste zajedno s godinama i stoga predstavlja značajan javnozdravstveni problem. U kasnim stadijima AD opaža se ozbiljan gubitak pamćenja i očita je ozbiljna neurodegeneracija [50].
Prekursor amiloidnog proteina (APP)
Visoko očuvan i drevni protein APP je prekursor, koji proizvodi amiloid beta (A), polipeptid koji sadrži 37 do 49 aminokiselinskih ostataka. U mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću uočen je amiloidni fibrilarni oblik A koji je amiloidni plak [51]. Mutacije u APP genu uzrokuju obiteljsku osjetljivost na Alzheimerovu bolest. Zabilježeno je da duplikacije APP-a ili mutacije APP-a smještene oko mjesta cijepanja dovode do ukupnog povećanja proizvodnje vrste A koja uzrokuje ranu pojavu Alzheimerove bolesti (EOAD) [51].
Presenilin
Presenilin, podkomponenta -sekretaze, odgovoran je za rezanje APP-a. A-sekretaza može presresti APP na više točaka unutar proteina, što dovodi do stvaranja A različitih duljina oko Alzheimerove bolesti; duge 40 i 42 aminokiseline [52, 53]. Zabilježeno je da A 42 ima više šanse za stvaranje plakova u mozgu od A 40. Mutirani presenilin dovodi do povećanja omjera proizvodnje A 42 u usporedbi s A 40. Ova mutacija također rezultira smanjenjem amiloida izvedenog iz proteina prekursora amiloida -generacija peptida [54]. Gubitak funkcije presenilina uzrokuje nepotpunu degradaciju amiloidnog peptida što pridonosi povećanoj ranjivosti mozga i stoga postaje uzrok EOAD [55].
AvaII16390
Ljudski mitohondrijski genom sadrži AvaII u nekodirajućoj regiji. Istraživana je učestalost AvaII16390 u mozgu Alzheimerove bolesti [50]. Analiza sekvence DNA AvaII16390 pokazala je da je glavna promjena u sekvenci bila prijelazna mutacija C u T na poziciji 5 mjesta AvaII [56]. Povećana učestalost AvaII16390 u Alzheimerovom mozgu može pridonijeti stvaranju oksidativnih radikala. Neka istraživanja nisu otkrila značajnu povezanost između dobi osobe i učestalosti AvaII16390 [57].
Citokrom c oksidaza CO1 i CO2
Citokrom c oksidazu (CO) kodiraju isključivo dva mitohondrijska gena, CO1 (podjedinice I) i CO2 (podjedinice II). Utvrđeno je da je aktivnost citokrom c oksidaze smanjena u perifernom tkivu i mozgu, osobito u pacijenata s kasnim početkom AD [58]. Veća učestalost specifičnih missense mutacija u mitohondrijskim genima CO1 i CO2 kod AD pokazala je jaku povezanost između gena i AD. Mutirana mitohondrijska DNK molekula otkrila je smanjenje aktivnosti CO i povećanu proizvodnju ROS [59]. Zabilježeno je da CO defekt može izravno sudjelovati u kaskadi događaja koji rezultiraju AD-om. Ponovno su utvrdili da asimptomatska djeca AD majki imaju veći broj ovih mutacija nego djeca očeva AD. Ove se mutacije nasljeđuju s majke [60].
16S rRNA
Promjena mitohondrijske 16S rRNA u većine bolesnika s AD-om razmatra se kao mogući razlog njezine uključenosti u AD, no potrebna su dodatna istraživanja kako bi se razjasnila moguća uloga mutacija rRNA u patogenezi. Jedna od mogućih uloga genetske mutacije je ometanje normalne aktivnosti zaštite tRNA [61].
Apolipoprotein E (APO E)
APO E sastoji se od tri različite izoforme kao što su apoe2, e3 i e4 koje se razlikuju u 299 lanaca aminokiselina [62]. Prisutnost alela APO E e4 daje značajan rizik za kasni početak AD, koji može biti sporadičan ili obiteljski [63]. Moždani APO E je glavni prijenosnik kolesterola uključen u bolest kolesterolske dishomeostaze [64]. Postojeća istraživanja sugeriraju da povećanje sadržaja kolesterola povećava rizik od razvoja AD [65].
Huntingtonova bolest (HD)
Huntingtonova bolest (HD) je neizlječiva, kasno nastupajuća, sporo progresivna, neurodegenerativna bolest uzrokovana genetskom mutacijom koja dovodi do proširenog poliglutamina (polyQ) za koji trenutno nije dostupna odgovarajuća terapija [66, 67]. HD se identificira ataksijom, korejom i demencijom [68]. Drugi tip peptida koji ima 23 aa poznat kao P42 pokazuje zaštitno djelovanje sprječavanjem agregacije polyQ-hHtt [69]. Neuropatološka klasifikacija HD bolesti uključuje 5 klasa (0–IV). Među svim klasama, klasa IV se smatra težom koja pokazuje povećani gubitak neurona [70].
Huntington (Htt) gen
Htt je protein koji sadrži 3144 aminokiseline i ima molekularnu težinu od oko 350 kDa, uvijek prisutan u mozgu, kao iu perifernim tkivima [71]. Htt se uglavnom nalazi u staničnim organelama poput citoplazme, zajedno s mitohondrijima [72]. Uloga Htt proteina nije dobro utvrđena, ali razne studije pokazuju da on može igrati vitalnu ulogu u razvoju neurona [66, 73]. Huntingtonov protein neophodan je za regulaciju aksonalnog transporta vezikula, uključujući moždani neurotrofni faktor (BDNF) [74].
Mitohondrijski strukturni geni (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 i Opa1)
Različite sile poput fisije i fuzije odgovorne su za promjenu morfologije mitohondrija [75]. Različiti mitohondrijski strukturni geni također su poznati kao proteini za oblikovanje jer su odgovorni za održavanje pravilne morfologije mitohondrija [76]. Slobodni radikali u mitohondrijima aktiviraju protein 1 (Drp1) povezan s Dynaminom i protein mitohondrijske fisije 1 (Fis1) koji su odgovorni za fisiju mitohondrija.
Mitohondrijski fuzijski proteini su Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2) i Opa1 (optička atrofija 1) koji su proteini GTPaze [77]. Povećana ekspresija fisijskih proteina kao i smanjena ekspresija fuzionih proteina mogu biti razlog promjene u mitohondrijskoj dinamici koja dovodi do oštećenja neurona u HD mozgu[78].
Friedreichova ataksija (FA)
Neurodegenerativni poremećaj Friedreichova ataksija (FRDA) je adolescentni autosomno recesivni poremećaj uzrokovan mutacijama u frataksinu, mitohondrijskom proteinu čija je funkcija i dalje kontroverzna [79]. Ima prevalenciju otprilike 1 od 50,000. Dizartrija, progresivna ataksija, skeletni deformiteti, piramidalne značajke, hipertrofična kardiomiopatija i hiporefleksija glavni su klinički znakovi FA [80]. Neka utvrđena izvješća pokazuju da su aktivnosti mitohondrijskih enzima kao što su piruvat glutamat dehidrogenaza, -ketoglutarat dehidrogenaza i dehidrogenaze smanjene u FA stanicama [81-83].
frataksin
Friedreichova ataksija uzrokovana je mutacijom proteina od 210 aminokiselina koji se zove frataksin [84]. Iako točna uloga nije u potpunosti shvaćena, može biti ključna za pravilan rad mitohondrija. Glavni uzrok uključuje ekspanziju tri-nukleotida GAA ponavljanja unutar introna frataksin gena [85]. Prijavljen je povećani sadržaj željeza u mitohondrijima što sugerira da frataksin igra glavnu ulogu u transportu njihovog iona [86]. Mutirani frataksin dovodi do nedostatka akonitaze i mitohondrijskog Fe-S (željezo-sumpor) respiratornog enzima u FA [87].
Zaključak
Postoji nekoliko prijavljenih čimbenika koji uzrokuju neurodegenerativne poremećaje kao što su PD, AD, HD i FRDA. Između svih ovih, mitohondrijska disfunkcija igra važnu ulogu u etiologiji i patogenezi ovih poremećaja. Stoga se ovaj članak uglavnom usredotočuje na odnos uzročnosti između mitohondrijske disfunkcije povezane s genima koja dovodi do razvoja neurodegenerativnih poremećaja kao što je prikazano u tablici 1. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se razjasnila moguća patogena uloga mutacija mtDNA. Brz napredak u ovim vrstama znanja stvorio je neusporedivu i veliku priliku za proučavanje mitohondrijske disfunkcije u neurodegenerativnim poremećajima. Ovo također stvara priliku za istraživanje i razvoj lijekova ili terapija koje ciljaju mitohondrijske gene, čija mutacija dovodi do stvaranja neurodegenerativnih poremećaja.
Kratice
ATP: Adenozin trifosfat; NAD: nikotinamid adenin dinukleotid; FAD: flavin adenin dinukleotid; TCA: trikarboksilna kiselina; RNA: ribonukleinske kiseline; PD: Parkinsonova bolest; AD: Alzheimerova bolest; HD: Huntingtonova bolest; FRDA: Friedreichova ataksija; -Syn: -sinuklein; WT: Divlji tip; ROS: Reaktivne vrste kisika; MAM: membrane povezane s mitohondrijima; ER: endoplazmatski retikulum; MSA : višestruka sistemska atrofija; DLB: Demencija s Lewyjevim tjelešcima; DLP: Dynamin-like protein; PGC1 : Proliferator-aktivirani receptor gama koaktivator 1-; MEF2C: Faktor2C pojačivača specifičnog za miocite; LRRK2: ponovljena kinaza 2 bogata leucinom; VPS35: Vakuolarni protein povezan s razvrstavanjem proteina 35; CHCHD2: Coil-helix-coiled-coil-helix domena 2; PARK2: Parkin 2; PARIZ: Parkin interakcijski supstrat; RUŽIČASTI1: PTEN-inducirana kinaza 1; ATP13A2: ATPaza 13A2; APP: Prekursor amiloidnog proteina; A: Amiloid beta; CO: Citokrom c oksidaza; rRNA: ribosomska ribonukleinska kiselina; APOE: Apolipoprotein E; PolyO: Poliglutamin; Htt : Huntington; Drp1: protein 1 povezan s Dynaminom; Fis1: Fisija 1; Mfn1: Mitofusin 1; Opa1: Optrička atrofija 1; Tomm40: translokaza vanjske membrane 40; CypD: ciklofilin D; GAA: gvanin-adenin-adenin.
A PriznanjaNije primjenjivo
Prilozi autora
VM je doprinio pripremi primarnog sadržaja. Proveo je opsežno istraživanje literature i sastavio sadržaj. NW je doprinio pripremi slika i tablica. PT je pridonio provjeri rukopisa i ispravljanju gramatičkih pogrešaka. MU je doprinio pripremi figure. AU je pridonio finalizaciji rukopisa i njegovom ispravljanju. MK je doprinio finalizaciji sadržaja, izradi konkretnog rukopisa i shematskom prikazu sadržaja. BT je pridonio provjeri rukopisa i ispravljanju gramatičkih pogrešaka. Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis.
Financiranje
Nije primjenjivo
Dostupnost podataka i materijala
Nije primjenjivo
Deklaracije
Etičko odobrenje i pristanak za sudjelovanje
Nije primjenjivo
Suglasnost za objavu
Nije primjenjivo
Suprotstavljeni interesi
Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljenih interesa.
Podaci o autoru
Nacionalni institut za farmaceutsko obrazovanje i istraživanje, Hyderabad, Telangana 500037, Indija. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, Indija. 3Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, Indija. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, Indija.5Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Indija.
Reference
1. Lin MT, Beal MF (2006) Mitohondrijska disfunkcija i oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima. Nature 443(7113):787-795
2. Beal MF (1995) Starenje, energija i oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Mitohondrijske bolesti respiratornog lanca. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010.) Je li multipla skleroza mitohondrijska bolest? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNA mutacije u starenju i apoptozi. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) Varijacija mtDNA, klimatska prilagodba, degenerativne bolesti i dugovječnost. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Mitohondrijska bolest: mutacije i mehanizmi. Neurochem Res 29(3):589-600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Slobodni radikali kisika i ljudske bolesti. JR Soc Health 111:172-177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Mitohondrijsko starenje i disfunkcija u Alzheimerovoj bolesti. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Genetska osnova Alzheimerove demencije: uloga mutacija mtDNA. Geni Ponašanje mozga5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Mitohondrijski kvarovi kod Alzheimerove bolesti. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015.) Uloga mitohondrijske DNK mutacije na neurodegenerativne bolesti. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
