Nefrotoksičnost inhibitora imunološke kontrolne točke: analiza nerazmjernosti od 2013. do 2020.
Feb 20, 2024
Nefrotoksičnostpovremeno se javlja tijekom liječenja sinhibitori imunoloških kontrolnih točaka(ICI). Nekoliko povezanih studija uspoređuje razlike između ovih lijekova. Ova studija imala je za cilj karakteriziratinefrotoksičnostnakon inicijacije ICI sustavno. Podaci su izvučeni iz baze podataka US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Analiza disproporcionalnosti, uključujući informacijske komponente (IC) i omjere izgleda (ROR), provedena je kako bi se odredila potencijalna bubrežna toksičnost ICI. U bazi podataka FAERS identificirano je ukupno 7204 izvješća o bubrežnim nuspojavama (AE). bili su najčešće prijavljeni za nivolumab (46,84%). Snažni signali otkriveni su kod muških pacijenata u kombinaciji s ICI. U kliničkoj primjeni ICI treba obratiti pozornost na bolesnike, osobito muške bolesnike, sakutna ozljeda bubrega, nefritis, autoimuni nefritisi druge nefrotoksične nuspojave. Korištenje ICI vjerojatno će pogoršati njihovo stanje.
Ključne riječi:neželjeni događaji; Sustav prijavljivanja nuspojava; analiza nerazmjernosti;inhibitori imunoloških kontrolnih točaka; nefrotoksičnost
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Uvod
Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka (ICI) su nova klasa lijekova u liječenju raka. Brzo su stekli popularnost zbog svog uspjeha u poboljšanju kliničkih ishoda kod velikog broja vrsta raka (Wrangle et al. 2018). Imunološke kontrolne točke programirale su stazu stanične smrti proteina 1 (PD-1/PD-L1) i citotoksičnog proteina 4 povezanog s T-limfocitima (CTLA-4) koji su djelovali kao "kočnica" u imunološkoj funkciji i sugerirali da inhibicija imunološke kontrolne točke može reaktivirati T stanice i učinkovito eliminirati stanice raka (Ljunggren et al. 2018).
Prikupljeni dokazi pokazuju da inhibicija PD-1 potiče učinkovit imunološki odgovor protiv stanica raka (Messenheimer et al. 2017.). Osim toga, razvoj inhibitora kontrolne točke PD-L1 promijenio je krajolik terapije raka pluća nemalih stanica (NSCLC), s 2 odobrenja američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) za inhibitore PD-1 za terapija druge linije (Sacher i Gandhi 2016). Što se tiče kliničkih manifestacija CTLA-4, liječenje prve linije nivolumabom plus ipilimumabom rezultiralo je duljim trajanjem ukupnog preživljenja od kemoterapije u bolesnika s NSCLC-om, neovisno o razini ekspresije PD-L1 (Hellmann et al. 2019. ).
Međutim, rizik od nuspojava (AE) ICI privukao je pozornost u kliničkoj praksi.Nefrotoksičnostje jedan sveprisutni AE. Može uzrokovati ozbiljne i smrtonosne događaje ako ga liječnici ne prepoznaju i odmah ne liječe. Nuspojave povezane s bubrežnim imunološkim sustavom rijetke su, s procijenjenom incidencijom od 2% s anti-PD-1/PD-L1 i 5% s kombiniranom terapijom u pregledu objavljenih ispitivanja faze 2 i 3, ali novije studije sugerirali su da je učestalostakutna ozljeda bubregaje veći od onog prvobitno objavljenog (Li et al. 2021).
U ovoj je studiji provedena analiza disproporcionalnosti kako bi se karakterizirala i procijenila nefrotoksičnost povezana s ICI režimima korištenjem podataka o neželjenim događajima u bazi podataka FDA Sustava za prijavu nuspojava (FAERS). Iako podacima u bazi podataka FAERS možda nedostaju detaljne kliničke informacije, ovaj pristup može pomoći u otkrivanju potencijalnih povezanosti toksičnosti lijekova.
Materijali i metode
Dizajn studije i izvori podataka
Ova retrospektivna farmakovigilancijska studija je analiza disproporcionalnosti koja se temelji na bazi podataka FAERS, zbirci izvješća o nuspojavama potrošača, pružatelja zdravstvenih usluga, proizvođača lijekova i drugih. Omogućuje detekciju signala i kvantifikaciju povezanosti između lijekova i izvješća o nuspojavama (Min et al. 2018). Ulazni podaci za ovu studiju preuzeti su iz javne objave baze podataka FAERS, koja pokriva razdoblje od prvog kvartala 2013. do drugog kvartala 2020. godine.
Postupak
Proučavani lijekovi uključivali suprotutijelaciljano na PD-1 (nivolumab i pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab i durvalumab) i CTLA-4 (ipilimumab i tremelimumab). Generička imena i nazivi robnih marki korišteni su za identifikaciju zapisa povezanih s ICI jer ne postoji jedinstveni sustav kodiranja za lijekove.
Ova studija uključila je sve bubrežne poremećaje (isključujući nefropatije) (Medicinski rječnik za regulatorne aktivnosti (MedDRA) kod 10038430) i sve nefropatije (MedDRA kod 10029149) prema MedDRA verziji 23.0. U bazi podataka FAERS svako je izvješće kodirano korištenjem preferiranih izraza (PTs) iz MedDRA, međunarodne medicinske terminologije koju je razvilo Međunarodno vijeće za usklađivanje tehničkih zahtjeva za registraciju lijekova za ljudsku upotrebu.
Statistička analiza
Disproporcionalnost se pojavljuje kada je lijek povezan s određenim nuspojavama u farmakovigilancijskim studijama. Tablice nepredviđenih slučajeva dva puta dva korištene su za brojanje prijava nuspojava za sumnjive lijekove i druge lijekove (Tablica 1). Za izračun disproporcionalnosti korištene su dvije metode rudarenja podataka, izvješćivanje omjera izgleda (ROR) i Bayesove neuronske mreže propagacije povjerenja (BCPNN) informacijskih komponenti (IC).
ROR se može izraziti kao (Stricker i Tijssen 1992.)
Standardna pogreška ln (ROR) i 95% interval pouzdanosti mogu se izračunati pomoću
BCPNN i njegova varijanca mogu se izračunati kao (Weinstein et al. 2009.)
i ij {{0}}, i=1,=2, j=1, i=2; C je ukupan broj prijava u bazi podataka, Cij je broj kombinacija između ICI lijekova (i) i reakcije nefrotoksičnosti (j), Ci je ukupan broj prijava o ICI lijekovima (i) u bazi podataka i Cj je ukupan broj izvješća o reakciji nefrotoksičnosti (j) u bazi podataka. Signal se smatrao značajnim ako je donja granica 95% intervala pouzdanosti (ROR025) bila viša od 1 ili ako je donja granica 95% intervala pouzdanosti informacijske komponente (IC025) bila veća od 0. Sve analize su provedene sa SAS verzijom 9.4 i R verzijom 3.6.3. Etičko odobrenje i pristanak za sudjelovanje nisu primjenjivi.
Rezultati
Deskriptivna analiza
Ukupno 52 583 692 zapisa iz baze podataka FAERS bilo je uključeno u ovu studiju, a 7 204 izvješća bila su nuspojave nefrotoksičnosti nakon liječenja ICI. Kliničke karakteristike bolesnika stoksičnost bubrega using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bio je veći od onih koji nisu stariji (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity
Tablica 2 prikazuje kliničke karakteristike bolesnika s toksičnim djelovanjem na bubrege koji koriste ICI i bilo koje druge lijekove. Prikazuje se broj i postotak. *Nedostaje vrijednost u FAERS bazi podataka. AE, nuspojave; IC025, donja granica 95% intervala pouzdanosti IC; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a; Prazne ćelije; nema dovoljno podataka za izračunavanje.
Međutim, razlike u različitim specifičnim nefrotoksičnim nuspojavama primijećene su u svim ICI režimima. Među svim izvješćima o nuspojavama nefrotoksičnosti, akutna ozljeda bubrega (2404, 33,37%), zatajenje bubrega (1128, 15,66%), oštećenje bubrega (778, 10,8%), tubulointersticijski nefritis (617, 8,56%), nefritis (350, 4.86%) i poremećaj bubrega (299, 4,15%) najčešće su prijavljeni (Tablica 5). Ove prijave čine 77,47% svih prijava. Ostala izvješća o nuspojavama nefrotoksičnosti smatraju se rijetkima.
Spektar nuspojava nefrotoksičnosti razlikuje se u režimima imunoterapije
Općenito, ICI su teško povezani s bubrežnim nuspojavama. Kada je obavljena daljnja analiza, postojala je značajna razlika između nuspojava povezanih s nefrotoksičnošću i atezolizumabom ukupno (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ali ne i drugi ICI (Tablica 6). Jedanaest preferiranih termina (PT) bilo je značajno povezano s liječenjem atezolizumabom, u rasponu od pijelonefritisa (ROR025=1.20, IC025=0.07) do kroničnog glomerulonefritisa (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab je imao najširi spektar bubrežnih nuspojava s 26 PT-ova otkrivenih kao signali, u rasponu od anurije (ROR025=1.02, IC025=-0.03) do autoimunog nefritisa (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dvadeset i jedan PT bio je značajno povezan s liječenjem pembrolizumabom, u rasponu od bubrežne tubularne nekroze (ROR025=1.06, IC025=0.04) do imunološki posredovanog bubrežnog poremećaja (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Devet PT-ova bilo je značajno povezano s liječenjem ipilimumabom, u rasponu od nefrotskog sindroma (ROR025=1.08, IC025=-0.04) do autoimunog nefritisa (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Za durvalumab je otkriveno 7 signala disproporcionalnosti, u rasponu od biotičke mikroangiopatije (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do autoimunog nefritisa (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Prijavljen je mali broj drugih signala. Ali pronađeni su neki vrlo jaki signali. Avelumab je mnogo jače povezan s pijelonefritisom (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab je mnogo jače povezan s autoimunim nefritisom (ROR025=375.35, IC025=0.83) i odbacivanjem presađenog bubrega (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab je bio mnogo jače povezan s nefritisom (ROR025=27.90, IC025=2.83), itd. (Slike 1 i 2).
