Nefrotoksičnost inhibitora imunološke kontrolne točke: analiza nerazmjernosti od 2013. do 2020.

Rezultati

Deskriptivna analiza

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bio je veći od onih koji nisu stariji (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoksičnost povezana s ICI.

Tablica 2 prikazuje kliničke karakteristike bolesnika stoksičnost bubregakorištenje ICI-a i bilo kojih drugih lijekova. Prikazuje se broj i postotak. *Nedostaje vrijednost u FAERS bazi podataka. AE, nuspojave; IC025, donja granica 95% intervala pouzdanosti IC; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a; Prazne ćelije; nema dovoljno podataka za izračunavanje.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Međutim, razlike u različitim specifičnim nefrotoksičnim nuspojavama primijećene su u svim ICI režimima. Među svim izvješćima o nuspojavama nefrotoksičnosti, akutna ozljeda bubrega (2404, 33,37%), zatajenje bubrega (1128, 15,66%), oštećenje bubrega (778, 10,8%), tubulointersticijski nefritis (617, 8,56%), nefritis (350, 4.86%) i poremećaj bubrega (299, 4,15%) najčešće su prijavljeni (Tablica 5). Ove prijave čine 77,47% svih prijava. Ostala izvješća o nuspojavama nefrotoksičnosti smatraju se rijetkima.

Spektar nefrotoksičnih nuspojava razlikuje se u režimima imunoterapije. Općenito, ICI su teško povezani s bubrežnim nuspojavama.

Kada je obavljena daljnja analiza, postojala je značajna razlika između nuspojava povezanih s nefrotoksičnošću i atezolizumabom ukupno (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ali ne i drugi ICI (Tablica 6). Jedanaest preferiranih termina (PT) bilo je značajno povezano s liječenjem atezolizumabom, u rasponu od fonefrenitisa (ROR025=1.20, IC025=0.07) do kroničnog glomerulonefritisa (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab je imao najširi spektar bubrežnih nuspojava s 26 PT-ova otkrivenih kao signali, u rasponu od anurije (ROR025=1.02, IC025=-0.03) do autoimunog nefritisa (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dvadeset i jedan PT bio je značajno povezan s liječenjem pembrolizumabom, u rasponu od bubrežne tubularne nekroze (ROR025=1.06, IC025=0.04) do imunološki posredovanog bubrežnog poremećaja (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Devet PT-ova bilo je značajno povezano s liječenjem ipilimumabom, u rasponu od nefrotskog sindroma (ROR025=1.08, IC025=-0.04) do autoimunog nefritisa (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Za durvalumab je otkriveno 7 signala nerazmjernosti, u rasponu od biotičke mikroangiopatije (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do autoimunog nefritisa (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Prijavljen je mali broj drugih signala. Ali pronađeni su neki vrlo jaki signali. Avelumab je mnogo jače povezan s pijelonefritisom (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab je mnogo jače povezan s autoimunim nefritisom (ROR025=375.35, IC025=0.83) i odbacivanjem presađenog bubrega (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab je bio mnogo jače povezan s nefritisom (ROR025=27.90, IC025=2.83), itd. (Slike 1 i 2).

Rasprava

Statističke analize su korisni alati

Tablica 6 prikazuje informacije o ukupnom i specifičnom broju ICI u 2*2 tablicama nepredviđenosti i rezultate izračuna analizom nerazmjernosti. Font će biti podebljan ako je ROR025 veći od 1 ili je IC025 veći od 0. (a) Broj zapisa s bubrežnim nuspojavama prijavljenim za ICI. (b) Broj zapisa s bilo kojim drugim štetnim događajima prijavljenim za ICI. (c) Broj zapisa s bilo kojim štetnim događajima bubrega za druge lijekove. (d) Broj zapisa o drugim nuspojavama za druge lijekove. ROR, izvješćivanje omjera izgleda; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a; IC, informacijska komponenta; IC025, donja granica 95% intervala pouzdanosti IC.

u pomaganju detekcije signala u sustavima spontanog izvješćivanja. U prethodnoj studiji ROR je odabran kao neprikladni algoritam analize nacionalnosti za karakterizaciju spektra, učestalosti i kliničkih značajki nuspojava povezanih s ICI (Raschi et al. 2019.). Međutim, niti jedan individualni pristup detektiranju signala nije adekvatan i bitna je istodobna uporaba drugih metoda (van Puijenbroek et al. 2002). Stoga su u ovom istraživanju korištene dvije metode, ROR i BCPNN. Treba obratiti pozornost na odabir vremenskih intervala. U prethodnoj studiji, disproporcionalnost i Bayesova analiza korištene su u rudarenju podataka za provjeru sumnjivih štetnih učinaka na bubrege nakon primjene različitih ICI, na temelju FAERS-a od siječnja 2004. do rujna 2019. (Chen et al. 2020.). Međutim, ICI-jevo relativno veće tržište, ipilimumab, uvršteno je 2011. Suvišni podaci povećavaju rezultate analize u pogreškama vjerojatnosti. Naša je studija farmakovigilancijska studija toksičnosti nefa povezanih s ICI-jem koja se temelji na više od 50 milijuna zapisa u odgovarajućem razdoblju. To čini naš zaključak stabilnijim u usporedbi s onima iz drugih studija.

Većina kliničkih ispitivanja ICI-a procijenila je kliničke učinke osim nuspojava i dan im je samo kratak kratki opis ovih teških ili čak fatalnih nuspojava. Koliko nam je poznato, ova je studija donedavno najopsežnija i najopsežnija zbirka za usporedbu povezanosti bubrežnih štetnih učinaka nakon različitih ICI-a u stvarnoj praksi na temelju FAERS baze podataka o farmakovigilaciji. Prethodna istraživanja pokazuju da ICI mogu povećati rizik od toksičnosti organskih sustava kao što su endokrina, hematološka toksičnost, toksičnost za uho i labirint (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksičnost je rijetka. Čini 2,47% među svim ICI zapisima s najnovijim podacima od 1. siječnja 2013. do 30. lipnja 2020.

Nefrotoksičnost na temelju spola

Značajno, u usporedbi s muškim pacijentima, nefrotoksični neželjeni efekti prijavljeni su više od onih prijavljenih među pacijenticama (63,66% naspram 29,96%). Rezultat pokazuje da su muškarci visokorizična populacija za nefrotoksične nuspojave nakon liječenja ICI lijekovima. Prethodna istraživanja također su to potvrdila (Chen et al. 2020). Razlog razlike u učestalosti pojave nefrotoksičnosti između muškaraca i žena može biti povezan s razinom spolnih hormona. Muški hormoni imaju štetan učinak u smislu povećanja oksidativnog stresa, aktiviranja sustava renin-angiotenzin i pogoršanja fibroze unutar oštećenog bubrega, ali ženski hormoni imaju renoprotektivni učinak (Valdivielso et al. 2019). Stoga bi klinička primjena ICI lijekova trebala biti usmjerena na pojavu nefrotoksičnosti u muških bolesnika.

Povezanost ukupne nefrotoksičnosti s ukupnom uporabom ICI

Bubreg je vitalni organ za proizvodnju urina, regulaciju elektrolita i vode te homeostazu hranjivih tvari i metabolita u tijelu (Liu et al. 2019). Lijekovi su relativno čest uzrok oštećenja bubrega (Markowitz i Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino i sur. 2007; Izzedine i sur. 2009; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i sur. 2015). Nefrotoksičnost izazvana lijekovima češća je u hospitaliziranih pacijenata, osobito pacijenata na odjelima intenzivne njege (Mehta i sur. 2004; Uchino i sur. 2007; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i sur. 2015), a utječe na inherentni nefrotoksični potencijal lijek, temeljne karakteristike bolesnika koje povećavaju rizik od ozljede bubrega te metabolizam i izlučivanje potencijalno uzročnika putem bubrega (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz i Perazella 2005). Kontrolna skupina može izraziti veći udio bubrežne toksičnosti. Također, ICI zapisi mogu izraziti previše drugih toksičnosti za organske sustave, što može dovesti do toga da nema značajne povezanosti između bubrežnih AE i ICI.

Nefrotoksičnost i atezolizumab

Bubreg se sastoji od glomerula i tubula. U skupini koja je primala atezolizumab nije vidljiva tendencija toksičnosti svakog dijela (tablica 7), što bi se moglo pripisati mehanizmu ovog lijeka. Atezolizumab je proizvedeno humanizirano monoklonsko IgG1 protutijelo koje se selektivno veže za PD-L1 i sprječava njegovu interakciju s PD-1 i B7.1 dok štedi interakciju između PD-L2 i PD-1. Do određenog stupnja, atezolizumab može imati veću sposobnost PD-L1 receptora koji su raspršeni po bubrezima, što bi trebalo potvrditi više empirijskih studija.

Dokazana nefrotoksičnost i ICI

Rezultati pokazuju da akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku s parcijalnim ICI, a neki od ovih signala bili su jači od drugih (slika 2). To može biti povezano s mehanizmom ICI-a. CTLA-4 je dio B7:CD28 obitelji imunoglobulina koji se nalazi na površini T-stanica i prenosi inhibicijski signal na T-stanicu. PD-1 se eksprimira na T-stanicama i veže se na svoje ligande PD-L1 i PD-L2 koji se eksprimiraju u stanicama raka i drugim imunološkim stanicama. Protutijela protiv PD-1, kao što su nivolumab, pembrolizumab i palivizumab, ili PD-L1, kao što su MEDI4736 i MPDL3280A, povećavaju antitumorski T-stanični odgovor blokiranjem interakcije PD1 i PD-L1 kako bi spriječili T -stanična inaktivacija (Curran i sur. 2010). Akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis složene su bolesti s mnogo podtipova, a postoji mnogo uzroka bolesti (Cortazar i sur. 2016.; Mamlouk i sur. 2019.). Dosadašnja istraživanja nisu bila u mogućnosti razraditi patološki mehanizam. No, ono što je sigurno jest da će promjene u imunološkom sustavu utjecati i na druga tkiva, što je u skladu s karakteristikama ljudskog organizma

Autoimuni nefritis i ICI

Rezultati pokazuju da su autoimuni nefritis i različiti lijekovi povezani, uključujući atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) i pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nije spomenut u prethodnim studijama. Autoimuni nefritis je bolest uzrokovana oštećenjem autoimunog sustava. Gore spomenuti medicinski mehanizam ICI-a vrlo je relevantan za autoimuni nefritis. Stoga medicinsko osoblje mora obratiti pozornost na fizičko stanje takvih pacijenata u kliničkoj uporabi.

Zaključak

Ova je studija sveobuhvatno procijenila povezanost ICI-a i potencijalne nefrotoksičnosti iz prakse u stvarnom svijetu. Općenito, nije otkrivena značajna povezanost između ICI i bubrežnih nuspojava, dok je postojala značajna razlika između nuspojava povezanih s nefrotoksičnošću i ukupnim atezolizumabom. A nefrotoksičnost specifična za klasu otkrivena je u nekoliko strategija ICI imunoterapije. Djelomični rezultati bili su u skladu s prethodnom literaturom. Rezultati pokazuju da akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku s parcijalnim ICI. U isto vrijeme pojavila su se i otkrića. Autoimuni nefritis i različiti lijekovi povezani su, uključujući atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab i pembrolizumab. U kliničkoj primjeni ICI treba obratiti pozornost na bolesnike, osobito muške bolesnike i starije bolesnike, sakutna ozljeda bubrega, nefritis, autoimuni nefritis, idrugi nefrotoksičniAEs. Kliničari moraju podsjetiti na povezane nuspojave nefrotoksičnosti.

PriznanjaOvu su studiju financirale Nacionalna zaklada za prirodne znanosti Kine (81303315) i Zaklada za prirodne znanosti provincije Liaoning (20180550342).

Sukob interesaAutori izjavljuju da nema sukoba interesa

Reference

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. i Li, X. (2020.) Renalni štetni učinci nakon uporabe različitih režima inhibitora imunoloških kontrolnih točaka: farmakoepidemiologija u stvarnom svijetu proučavanje podataka o postmarketinškom nadzoru.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Kliničko-patološke značajke akutne ozljede bubrega povezane s inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka.Bubreg Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010.) Kombinirana blokada PD-1 i CTLA-4 proširuje infiltrirajuće T stanice i smanjuje regulatorne T i mijeloidne stanice unutar B16 melanomskih tumora .Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab u uznapredovalom karcinomu pluća nemalih stanica.N. engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologija akutne ozljede bubrega u kritično bolesnih bolesnika: multinacionalna studija AKI-EPI.

Intenzivna njega Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. i He, J. ( 2020) Toksičnost uha i labirinta izazvana inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka: analiza nerazmjera od 2014. do 2019.Imunoterapija, 12, 531-540.