Dizajn nano-lijekova temeljen na fiziološkim svojstvima glutationa Ⅱ

Nano-lijek s -SMono tioeterskom vezom (-S-) kao vezivom naširoko se primjenjuje uprotutumorskii dizajn sustava za isporuku nano-lijekova. Cong i sur. [73] uspješno je razvio novi nanosustav prolijekova koji reagira na dvostruki redoks (PTX-S-OA/TPGS NPs) sastavljen od hidrofobnih prolijekova malih molekula. PTX-S-OA/TPGS NP bili su znatno bolji od disulfidnog konjugata (PTX-2S-OA) u smislu dvostrukog oslobađanja lijeka osjetljivog na redoks i in vivoantitumorska učinkovitost. PTX-S-OA/TPGS NP imaju impresivno visoko opterećenje lijekom i učinkoviti su u selektivnom otpuštanju lijekova na mjestu tumora, kao što je prikazano na slici5A. Meng i sur. [74] sintetizirali su novi predlijek DTX-S-LA, koji je koristio mono tioetersku vezu kao poveznicu za premošćivanje linolne kiseline (LA) i docetaksela (DTX). DTX-S-LA se sam sastavio s DEPEG-PEG u nanočestice s kapacitetom punjenja lijeka od 53,4 posto. Ove nanočestice imale su karakteristike ujednačene veličine čestica, visoke stabilnosti u krvi i brzog oslobađanja lijeka u tumorskim stanicama i imale su veće stope inhibicije tumora in vivo u usporedbi sa slobodnim DTX-om, kao što je prikazano na slici5B. Zhang i sur. [75] sintetizirao je neku vrstu CUR-S-CUR predlijeka spajanjem dviju CUR molekula s mono-tioeterskim vezama za isporuku lijeka koja reagira na GSH, kao što je prikazano na slici5C. Ovi CUR-S-CUR NP-ovi pokazali su dobru koloidnu stabilnost, učinkovitiji unos u stanicu i unutarstaničnu/nuklearnu dostavu lijeka u usporedbi sa slobodnim CUR-om.

Slika 5. Shematski dizajn različitih GSH-odzivnihlijekovi protiv rakasa -S-. (A) Shematski prikaz pripreme PEGiliranih NP-ova prolijeka PTX-S-OA i cijepanja pomoću GSH ili ROS [73]; (B) shematski prikaz DTX-S-LA samosastavljanja u vodi i cijepanja s GSH u tumorskim stanicama [61]; (C) shematski prikaz samosastavljanja predlijeka CUR-S-CUR i njegovog unosa u tumorske stanice [75].

Nano-lijek s Pt-O

Veza Pt-O može se reducirati i odcijepiti pomoću GSH kako bi se oslobodio aktivni metabolit Pt(II). Na temelju ove teorije, Ling i sur. [76] dizajnirali su nanočestice prolijeka Pt(IV) osjetljive na GSH za učinkovitu isporuku lijekova i terapiju raka. Pt(IV) nano-lijekovi mogli bi se oduprijeti detoksikaciji posredovanoj tiolima kroz smanjenje GSH. Nakon što se nanočestice Pt(IV) reduciraju pomoću GSH, Pt-O se razgradi i oslobodi dovoljno aktivnih metabolita Pt(II), koji se kovalentno vežu s ciljnom DNA i induciraju apoptozu (Slika 6A). Huang i sur. [77] otkrili su da Pt(IV)NP-cRGD pokazuje jake ehogene signale i izvrsnu postojanost odjeka pod ultrazvučnom slikom. Nadalje, sustav za isporuku lijeka osjetljiv na GSH ne samo da je maksimizirao terapijski učinak, već je također smanjio toksičnost kemoterapije. Pt(IV)NP-cRGD, zajedno s ultrazvučnom slikom, smanjio je GSH i povećao razine ROS-a, što je dovelo do apoptoze posredovane mitohondrijima (Slika 6B).

Slika 6. Samoskupljene Pt (IV) nanočestice za specifičnu dostavu Pt lijekova. (A) Pt (IV) je reducirana s GSH u Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD reduciran je s GSH u Pt (II) [77].

Nano-lijek sa Se-Se diselenidom konjugiranom vezom (Se-Se) ima jedinstvenu dvostruku redoks osjetljivost. Visoka ekspresija GSH u tumorima ili stvaranje ROS-a oksidativnim stresom, kao što je H2O2, može prekinuti diselenid-konjugiranu vezu kako bi se dovršio redoks odgovor. Manjare i sur. [78] sintetizirali su novu fluorescentnu sondu (A) aktiviranu redukcijom GSH spajanjem dviju molekula BODIPY-Se vezom konjugiranom s diselenidom, koja se može koristiti za otkrivanje GSH ili H2O2 u stanicama raka. Diselenidom konjugirana veza fluorescentne sonde (A) je pocijepana pomoću GSH, zatim je reagirala s ROS da emitira fluorescenciju. Han i sur. [79] pripremili su fluorescentne molekule diselenid SeDSA nanočestice koje sadrže 9, 10-distirilantracen (DSA) derivat (SeDSA) s emisijom induciranom agregacijom (AIE). SeDSA bi se mogla skupiti s antitumorskim predlijekom i paklitakselom koji sadrži diselenid (SePTX), kako bi se formirao SeDSA-SePTX Co-NP (Co-NP). SeDSA-SePTX Co-NP brzo se raspadaju i otpuštaju AIE boju i PTX pod redukcijskim okruženjem, što je imalo ulogu snimanja tumora i terapije tumora. Zhao i sur. [80] dizajnirali su polimerne gelove umrežene diselenidom (SeSey-PAA-TPEx) kopolimerizacijom slobodnih radikala. Diselenidni poprečni povezivač u gelovima mogao bi se fragmentirati u prisutnosti H2O2 ili GSH zbog svog redoks-odzivnog svojstva za dijagnozu tumora.

Kliknite ovdje da biste dobili Cistanche Herbs za anti-Rak

Nano-lijek sa Se-N

Konjugirana veza Se-N je nova dualna redoks-osjetljiva veza, koja ne samo da reagira s GSH da formira Se-H, već također reagira i s H2O2 da nastane Se-N, postižući dvostruki redoks-osjetljivi učinak. Xu i sur. [81] razvili su novu dvostruku redoks-osjetljivu fluorescentnu sondu (Cy-O-Eb) temeljenu na ovoj teoriji, koja je mogla dinamički pratiti promjene H2O2 i GSH u živim stanicama i izravno pratiti redoks status stanica. Proces apoptoze HepG2 tumora uspješno je promatran pomoću Cy-O-Eb. U ovom izvješću, prekid i stvaranje Se-N veze u strukturi uzrokuju promjenu fluorescencije u fluorescentnoj sondi u dva različita okruženja. Pod djelovanjem GSH, Se-N veza se prekida i stvara Se-H strukturu, a intenzitet fluorescencije se znatno smanjuje. Naprotiv, Se-N veza je regenerirana i fluorescencija je obnovljena pod djelovanjem H2O2, kao što je prikazano na slici 7.

Slika 7. Dvostruka reakcija sonde (Cy-O-Eb) s GSH/H2O2 [81]. Se-N veza (jaka fluorescencija) u Cy-O-Eb reducirana je s GSH da bi nastala Se-H veza (slaba fluorescencija). Se-N je regeneriran i fluorescencija je obnovljena pod djelovanjem H2O2.

Nano-lijek s -Se Mono selenskom vezom (-Se-) je veza koja reagira na oksidacijske podražaje, a koju uglavnom oksidira ROS, kao što je H2O2, i kida se kako bi se oslobodili nano-lijekovi. Wang i sur. [82] pripremili su polimerne nanočestice napunjene lijekom kopolimera s umetnutim selenom (I/D Se-NP). I/D-Se-NP-ovi brzo disociraju u nekoliko minuta posredovano ROS-om i potiču kontinuirano oslobađanje antitumorskih lijekova. Štoviše, Jiang et al. [83] razvili su dvostruki sustav micela koji reagira na podražaje i crvolik (C11-Se-C11) koristeći promjenjivi surfaktant koji sadrži selen. Zhang i sur. [84] dizajnirali su viskoelastičnu micelarnu otopinu sličnu crvu koja se temelji na novom površinski aktivnom sredstvu koje reagira na redoks, naime natrijevom dodecilselanilpropil sulfatu (SDSePS). Gore navedena veza selena u nanočesticama može se oksidirati pomoću H2O2 u obliku Se=O koji igra relativnu aktivnost.

5.3.4. Fotodinamička terapija koja reagira na glutation

Fototerapija se može podijeliti na fototermalnu terapiju (PTT) i fotodinamičku terapiju (PDT). PTT je metoda liječenja za ubijanje tumora ubrizgavanjem fototermalnih materijala u tijelo i njihovim zračenjem svjetlom bliskim infracrvenom (750~1400 nm). Zagrijavanjem tumorskih tkiva/stanica na 40–45 ◦C dolazi do oštećenja staničnih membrana i nukleinskih kiselina ili dolazi do disfunkcije mitohondrija u procesu hipertermije. Dugotrajna izloženost visokoj toplini na kraju dovodi do smrti tumorskog tkiva/stanica. Tijekom PTT-a tumorsko tkivo/stanice imaju manju toleranciju na toplinu od normalnog tkiva/stanica. Stoga je moguće selektivno ubiti tumorska tkiva/stanice korištenjem sposobnosti lokalnog zagrijavanja tumora, a da se ne oštećuju normalna tkiva/stanice [85].

PDT se pojavio kao tehnika za liječenje bolesti koja zahtijeva tri bitne komponente: fotosenzibilizatore (PS), specifične valne duljine svjetlosti (ultraljubičasto svjetlo, vidljivo i blisko infracrveno svjetlo) i kisik. Svjetlosna ekscitacija na određenom mjestu pokreće fotokemijsku reakciju u PS-u koja rezultira proizvodnjom reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), što kasnije dovodi do oštećenja tkiva/stanica i smrti. PDT može dati točan podražaj koji pokreće proizvodnju ROS-a u određeno vrijeme i na određenom mjestu, što rezultira značajnim smanjenjem neciljanih učinaka na zdrava tkiva [86,87].

Koncentracija intracelularnih ROS izravno određuje učinak fotodinamičke terapije. Stoga, pad GSH može povećati razinu ROS-a i pospješiti apoptozu stanica, što predstavlja primarnu teoriju za fotodinamičku terapiju. Ruan i sur. [88] su konstruirali nanosustav, nanočestice Cu-triptona (Cu-Try NPs), koji su promicali fotodinamičku terapiju kroz konzumaciju GSH. Pokazalo je da Cu-Try NP mogu iscrpiti GSH kako bi povećali unutarstanični ROS i poboljšali fotodinamičku terapiju. Chen i sur. [89] razvili su neku vrstu polimera polidisulfid amida (Cys-PDSA) na bazi hidrofobnog cisteina i upotrijebili ih kao nanonosač kvantnih točaka crnog fosfora. Paclitaxel (PTX) je napunjen u nanočestice kako bi se postigla kombinacija kemoterapije i fototermalne terapije za rak kroz smanjenje GSH posredovano disulfidnom vezom. Yang i sur. [90] pripremili su novu vrstu pH/GSH nanočestica kitozana s višestrukim odgovorom (SA-CS-NAC) i fotosenzibilizatora ICG napunjenog SA-CS NAC za formiranje amfoternih nanočestica merkapto hitozana (SA-CS-NAC@ICG NPs) samomontažom. SA-CS-NAC@ICG NPS uspješno je postigao višestruki odgovor za oslobađanje ICG u mikrookruženju s niskim pH i visokim GSH u tumorskim stanicama. U isto vrijeme, in vitro pokusi na stanicama potvrdili su da SA-CS-NAC@ICG NPS ima snažnu sposobnost unosa stanica, nisku biotoksičnost i dobru inhibiciju tumora.

6. Dizajn nano-lijekova temeljen na ulozi GSH u neurološkim bolestima

GSH je sudjelovao u neurodegenerativnim promjenamaParkinsonova bolest, uglavnom protiv proizvodnje unutarstaničnih ROS tijekom oksidativnog stresa. Koncentracija GSH u substanciji nigri u bolesnika s Parkinsonovom bolešću dramatično se smanjila, što ukazuje na blisku vezu između GSH, oksidativnog stresa i Parkinsonove bolesti. Na temelju gornje teorije, Ma et al. [91] pripremili su srebrne nanoklastere Ag44(SR)30 s ligandom 5-merkapto-2-nitrobenzojeve kiseline i dovršili visokopreciznu detekciju GSH, koja omogućuje točniju i sveobuhvatniju dijagnozu i procjenu Parkinsonove bolesti. Zabilježeno je da su poremećaji iz spektra autizma (ASD) također povezani s GSH [92-95]. Istraživanje je pokazalo da su i smanjene razine GSH i ukupne razine GSH bile niže u skupini s ASD-om nego u kontrolnoj skupini [96]. Osim toga, neke su studije otkrile da liječenje GSH-om može učinkovito zaštititi epitelne stanice bubrežnih tubula, smanjiti pojavu akutnog oštećenja bubrega ili čak akutnog zatajenja bubrega i poboljšati stopu preživljavanja pacijenata s cerebralnim krvarenjem [97]. Iako je GSH izravno ili neizravno uključen u patogenezu neuroloških bolesti, dizajn nano-lijekova temeljen na ulozi GSH u oksidativnom stresu nije prijavljen. Ovo je slabost i slijepo područje u istraživanju nanoznanosti, možemo u potpunosti iskoristiti prednosti nanotehnologije, kombinirajući karakteristike bolesti živčanog sustava za razvoj novih ciljanih nano-lijekova.

7. Dizajn fluorescentne nano-sonde temeljen na fiziološkim svojstvima GSH

Tradicionalne metode za vizualno kvantitativno određivanje intracelularnog ROS i GSH uglavnom su instrumentalne analize. Međutim, postupak prethodne obrade uzorka je kompliciran, određivanje je dugotrajno, a GSH i ROS in vivo se ne mogu pratiti u stvarnom vremenu. Nasuprot tome, tehnologija fluorescentne sonde ima prednosti visoke osjetljivosti, dobre selektivnosti i dobrih performansi u stvarnom vremenu, što pokazuje izvanredne karakteristike za praćenje GSH i ROS in vivo i in vitro [98-100]. Slijedi uvod u dizajn fluorescentnih nano-sondi temeljen na fiziološkim svojstvima GSH, u nadi da će kroz sažetak ovog rada pružiti neke reference za kliničku primjenu nano-sondi.

Liu i sur. [101] sintetizirali su novu dvofotonsku fluorescentnu sondu MT-1 za detekciju bioloških merkaptana, uglavnom GSH u mitohondrijima. 4-dinitrobenzen sulfonilna skupina (DNBS) u fluorescentnoj sondi, koja je djelovala kao odgovorna skupina GSH. Fluorescencija sonde bi se ugasila zbog djelovanja DNBS-a na apsorpciju elektrona. Ali kada je sonda reagirala s GSH u mitohondrijima, DNBS je eliminiran, a fluorescencija sonde je obnovljena kako bi se izravno promatrao biološki merkaptan u živim stanicama i tkivima, koji su korišteni za otkrivanje i promatranje stanja stanica. Chen i sur. [102] pripremili su fluorescentnu sondu za detekciju GSH u vodenoj otopini i živim stanicama uvođenjem dinitrofenil etera u 2-(20 -hidroksi-30 -etoksifenil) benzotiazol. Fluorescencija sonde je ugašena zbog jake apsorpcije elektrona nitro grupe, ali kada je sonda reducirana GSH, fluorofor je otpušten da emitira jaku fluorescenciju na 485 nm. Oba gornja dizajna uvode snažnu skupinu koja apsorbira elektrone u strukturu sonde, a fluorescencija sonde se gasi ili oživljava nakon regulacije GSH. Postoje i neke reference za primjenu ovog dizajna [103-109].

Sve gore navedeno su male molekularne fluorescentne sonde, a njihova slaba sposobnost ciljanja tumora i topljivost ograničila je njihovu primjenu in vivo. Kako bi učinkovito prodrli u tumore, posebice one s gustom stromom, Niko i sur. [110] dizajnirali su fluorescentnu sondu koja reagira na GSH u kojoj je amfifilni fluorescentni materijal NR12D bio sam sastavljen i presvučen polimerom DSP koji sadrži disulfidne veze. Li et al. [111] pripremili su micele kovalentnim povezivanjem NIR fluorescentne boje dimetil-4H-piran (DCM) s lijekom protiv tumora gemcitabinom koristeći disulfidnu vezu kao most za postizanje ciljanog pozicioniranja i terapeutskog učinka nanoprobe. Zhang i sur. [112] sintetizirali su sondu koja reagira na GSH koristeći fluorescentni materijal amantadin-naftalimid i lijek protiv raka kamptotecin kako bi postigli aktivno fluorescentno oslikavanje stanica raka. Lu i sur. [113] koristili su šuplji mezoporozni ugljik (HMC) obložen doksorubicinom i cijepljenom redukcijski osjetljivom bliskom infracrvenom bojom (HMC SS-CDPEI) za pripremu nanosonde za praćenje otpuštanja doksorubicina. Choi i sur. [114] dizajnirali su i sintetizirali fluorescentnu ugljičnu nanosondu koja reagira na GSH. Sve te sonde se raspadaju pod djelovanjem GSH, a emisija fluorescencije može pratiti otpuštanje lijeka u stvarnom vremenu.

8. Nano-imaging dizajn temeljen na fiziološkim svojstvima GSH

Tehnologija nanoslikanja je dizajniranje nanočestica koje reagiraju na GSH u kojima su materijali za nanoslikavanje inkapsulirani u nanočesticama za dvojno snimanje i kombiniranu terapiju. Li et al. [115] izvijestili su da su lijek paklitaksel (PTX) i hidroksietil škrob povezani disulfidnim vezama, a zatim je fluorofor DiR inkapsuliran u jezgru nanočestice tijekom samosastavljanja, tijekom kojega je fluorescencija DiR ugašena. Kada su tumorske stanice endocitozirale nanočestice, disulfidne veze su pocijepane prekomjernim GSH, što je rezultiralo simultanim otpuštanjem DiR i PTX u nanočesticama. Oporavila se fluorescencija DiR-a i mogla se primijeniti u fotoakustičkom snimanju. Yang i sur. [116] sintetizirali su nanočestice kopolimera hijaluronske kiseline (HA) i poli (ε-kaprolaktona) koje reagiraju na GSH inkapsulirane s DOX-om i superparamagnetskim željeznim oksidom (SPIO). Pod djelovanjem visokih razina GSH, disulfidne veze ovih nanočestica su pukle, oslobađajući unutarnji DOX i SPIO. SPIO se može koristiti u magnetskoj rezonanciji, dok se DOX koristi u kemoterapiji, omogućujući kombinaciju snimanja i kemoterapije. Yang i sur. [117] izvijestili su da su amfifilni derivati ​​dekstrana razvijeni iz disulfidno vezanog dekstran-g-poli-(N-3-karbobenziloksi-L-lizin) cijepljenog polimera (Dex-g-SS-PZLL) i korišteni kao teranostički nanonosači za kemoterapije i magnetske rezonancije. Posljedično, ove nanočestice osjetljive na smanjenje obećavaju teranostički nanonosači za magnetsku rezonanciju i kemoterapiju.

9. Primjena nanorazmjernog GSH u području hrane

Dizajn dvoslojno modificiranih GSH nanoliposoma natrijevog alginata i hitozana izvijestili su Wei i sur. [118]. Rezultati stabilnosti pri skladištenju i gastrointestinalne stabilnosti pokazali su da dvoslojno modificirani liposomi natrijevog alginata i kitozana ne samo da povećavaju stabilnost GSH, već i značajno smanjuju brzinu otpuštanja GSH u gastrointestinalnom traktu. Stoga, u složenom sustavu za preradu hrane, upotreba dvoslojno modificiranih liposoma natrijevog alginata i kitozana može izbjeći brzo otpuštanje GSH, povećati stabilnost GSH i tako pospješiti apsorpciju GSH u gastrointestinalnim stanicama i poboljšati nutricionizam vrijednost hrane. Ova studija pruža referentnu osnovu i podršku podacima za primjenu GSH nanoliposoma modificiranih natrijevim alginatom i hitozanom u prehrambenoj industriji.

10. Sažetak i perspektive

GSH tablete i GSH injekcije naširoko se koriste u klinikama. GSH je vrsta polipeptida koji ne postoji stabilno tijekom transporta i čuvanja, što donosi neke poteškoće zaklinička očuvanost, prijevoz i primjena. Stoga je vrlo važno razvijati senano-lijekovii tehnologije temeljene napatološke karakteristike GSHtako da GSH može igrati mnogo veću ulogu u kliničkoj praksi. Međutim, nanočestice GSH ograničene su na osnovne eksperimente i nisu široko korištene u kliničkoj praksi. S obzirom na probleme s kojima se nanotehnologija suočava u kliničkim bolestima, potrebno je dizajnirati inteligentne nanočestice uz pomoć interdisciplinarne integracije. Nanočestice prilagođavaju svoje kemijske i biološke funkcijepoticanje odgovarajućih strukturnih promjena, kako bi se realizirale inteligentne biomedicinske aplikacije, što je novi interdisciplinarni smjer istraživanja.

GSH i razviti izvrsne metode dizajna nano-lijekova, koje daju važan znanstveni značaj i primjenjivu vrijednost za istraživanje povezanih bolesti u kojima GSH sudjeluje.

Financiranje: Autori zahvaljuju Harbinskom medicinskom sveučilištu Daqing Campus Yu Weihan Outstanding Youth Fund (DQYWH201603) i običnom dodiplomskom programu za obuku mladih u provinciji Heilongjiang (UNPYSCT-2015036). Nacionalna zaklada za prirodne znanosti Kine (82173153).

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Nove regulatorne paradigme u metabolizmu glutationa. Adv. Cancer Res. 2014, 122, 69–101.

2. Harington, CR; Mead, TH Sinteza glutationa. Biochem. J. 1935, 29, 1602–1611. [CrossRef]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolizam i funkcije glutationa u mikroorganizmima. Adv. Microb. Physiol. 1993, 34, 239–301.

4. Bachhawat, AK; Yadav, S. Glutationski ciklus: Metabolizam glutationa izvan gama-glutamilnog ciklusa. IUBMB Život 2018, 70, 585–592. [CrossRef]

5. Bachhawat, AK; Kaur, A. Razgradnja glutationa. Antioksid. Redox. Signal. 2017, 27, 1200–1216. [CrossRef] [PubMed]

7. Jana, A.; Josip, MM; Munan, S.; Sharma, K.; Maiti, KK; Samanta, A. Jedna benzenska fluorescentna sonda za učinkovito detektiranje formaldehida u živim stanicama pomoću glutationa kao pojačivača. J. Photochem. Photobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Šuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. Uloga fluorida u stvaranju slobodnih radikala i oksidativnom stresu u stanicama mikroglije BV-2. Medit. Inflflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Glutation, askorbat i stanična zaštita. Cancer Res. 1994, 54, 1969–1975.

9. Rodrigues, C.; Percival, SS Imunomodulacijski učinci glutationa, derivata češnjaka i vodikovog sulfida. Nutrients 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Pjesma, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Balance GSH Involve in Cdmium Stres Response in Blood Clam Tegillarca granola. Ispred. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Procjena učinkovitosti glavnog antioksidansa glutationa protiv starenja. Int. J. Sci. Osnovna prim. Res. 2017, 33, 257–265.