Monoklonska protutijela kao neurološka terapija 5. dio

7.2. Anafilaktičke reakcije

Prave anafilaktičke reakcije zahtijevaju razvoj anti-mAb protutijela IgEizotipa.

Svi znamo da alergijske reakcije mogu uzrokovati neugodne simptome, kao što su glavobolja, začepljenost nosa i svrbež. No jeste li znali da alergijske reakcije također mogu utjecati na naše pamćenje? Kada je tijelo pogođeno alergijskom reakcijom, kemijske reakcije koje proizvodi utječu na mozak, što može uzrokovati niz negativnih učinaka, uključujući probleme s pamćenjem.

Međutim, postoje neki koraci koje možemo poduzeti kako bismo smanjili utjecaj alergijskih reakcija na naše pamćenje. Prvo, možemo smanjiti utjecaj alergijskih reakcija usvajanjem nekih zdravih stilova života, kao što je redovito vježbanje, održavanje zdrave prehrane i dovoljno sna. Ove mjere mogu poboljšati naš imunološki sustav, čime se smanjuje opseg alergijskih reakcija i tako smanjuje njihov utjecaj na naše pamćenje.

Drugo, također možemo potražiti pomoć liječnika za ublažavanje simptoma alergijskih reakcija. Liječnik može preporučiti neke lijekove za ublažavanje simptoma, kao što su antipruritici, antihistaminici i steroidi. Ovi lijekovi mogu smanjiti odgovor tijela na alergene, čime se smanjuje odgovor mozga na kemijske reakcije, čime se poboljšava naše pamćenje.

Ukratko, iako alergijske reakcije mogu oštetiti naše pamćenje, postoje neki pozitivni koraci koje možemo poduzeti kako bismo smanjili njihove učinke. Usvajanjem zdravog načina života i traženjem pomoći liječnika možemo poboljšati zdravlje svog tijela i mozga, a time i pamćenje. Ostavimo svoje brige po strani, suočimo se s njima pozitivno, zadržimo sretno raspoloženje i živimo zdravo i sretno. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati naše pamćenje jer Cistanche je tradicionalni kineski lijek s brojnim jedinstvenim učincima, a jedan od njih je i poboljšanje pamćenja. Učinak Cistanche proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Prema Joint Task Force on Practice Parameters, anafilaksija se definira kao "neposredna sustavna reakcija koja se javlja kada je prethodno senzibilizirana osoba ponovno izložena alergenu (2010.) [232].

S obzirom da je za proizvodnju IgE potrebno početno izlaganje antigenu, ne očekuju se anafilaktičke reakcije tijekom prve infuzije mAb, osim u rijetkom slučaju križne reakcije već postojećih IgE s infundiranim mAb [233].

Anti-mAb IgE tipično posreduju kod dispneje, stezanja u prsima, hipotenzije, bronhospazma i urtikarije. Čak i potpuno ljudska mAb mogu uzrokovati alergijske reakcije zbog prisutnosti ugljikohidratnih dijelova u njihovom teškom lancu [233].

Anafilaktoidne reakcije ili nealergijska anafilaksija definiraju se kao one reakcije koje sliče kliničkoj slici anafilaksije, ali nisu posredovane IgE. Radije se javljaju kroz izravnu neimnoimunu medijadazu medijatora iz mastocita i/ili bazofila ili su rezultat izravne aktivacije komplementa [234,235].

Pseudoalergija povezana s aktivacijom komplementa (CARPA) oblik je anafilaktoidne reakcije koja nastaje kao posljedica aktivacije sustava komplementa i otpuštanja anafilatoksina C3a, C5a i C5b-9, koji pokreću degranulaciju mastocita i bazofila. Rituksimab i infliksimab su među mAb koji mogu uzrokovati CARPA [236,237].

7.3. Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

Sindrom oslobađanja citokina (CRS) sustavni je upalni odgovor povezan s određenim infekcijama i lijekovima. Za razliku od imunološki posredovanih reakcija preosjetljivosti, razvoj sindroma otpuštanja citokina (CRS) uvelike ovisi o staničnom opterećenju i tipu stanice na koju cilja mAb, a ne o njegovim alergenim svojstvima [238].

MAbs koji aktiviraju T-stanice najvjerojatnije će uzrokovati CRS, koji se događa kada velike količine proupalnih citokina otpuštaju aktivirane bijele krvne stanice, uključujući B-stanice, T-stanice, prirodne stanice ubojice, makrofage, dendritične stanice i monocite [239].

Može imati vrlo raznoliku prezentaciju u rasponu od blagih simptoma sličnih gripi do teške po život opasne prekomjerne upalne reakcije s cirkulacijskim šokom, vaskularnim curenjem, diseminiranom intravaskularnom koagulacijom, sindromom kapilarnog curenja, sindromom sličnim hemofagocitnoj limfohistiocitozi i zatajenjem višeorganskih sustava [239]. ].

Teški CRS može biti povezan s citopenijama, povišenim kreatininom i jetrenim enzimima, poremećenom koagulacijom i upalnim parametrima kao što su povišena brzina sedimentacije eritrocita (SRE) i C-reaktivni protein (CRP) [240].

U mnogim aspektima, CRS se može smatrati ekstremnim oblikom reakcije na infuziju iako CRS može biti odgođen danima ili čak tjednima nakon infuzije. Opisani su teški po život opasni CRS za mAbs koji se koriste za liječenje hematoloških zloćudnih bolesti kao što su rituksimab i alemtuzumab, koji su također indicirani kao DMT za multiplu sklerozu [241].

Protokoli profilaktičke infuzije kao u slučaju rituksimaba, okrelizumaba i alemtuzumaba uključuju kortikosteroide čiji je cilj spriječiti ili minimizirati CRS.

7.4. MAb imunogenost i neutralizacija

Mab se ponekad prepoznaje kao alogena i protiv njih se stvaraju protutijela protiv lijekova (ADA). Stvaranje ADA može dovesti do neutralizacije mAb, brze eliminacije i gubitka učinkovitosti, alergijskih reakcija i povećanja troškova liječenja.

Što su mAbs imunogenija, to je vjerojatnije stvaranje ADA, što objašnjava zašto je vjerojatnije da će se ADA formirati protiv himernih nego ljudskih mAbs, uključujući infliksimab i adalimumab [242].

Unatoč većoj sličnosti humaniziranih mAbs s homolognim mAbs, ti proteini zadržavaju potencijalnu imunogenost, posebno kada se koriste kao monoterapija.

U slučaju anti-CD49d mAb natalizumaba, ADA su identificirani u do 9% bolesnika s MS-om od kojih je u 6% prisutnost ADA bila trajna [58].

Bolesnici s ADA-ima često dožive hitne relapse, slobodni natalizumab se više ne može otkriti, a njegov ciljni antigen (CD49d) postaje reguliran [59,60].

Dokazi sugeriraju da su visoki titri ADA protiv natalizumaba vrlo indikativni za trajnu antinatalizumabimunizaciju, dok su niske razine prolazne [37,38,61,62].

S druge strane, u slučaju alemtuzumaba, 29% bolesnika u CARE-MS I/II razvilo je antitijela protiv alemtuzumabseruma nakon 1 godine, bez dokaza o gubitku učinkovitosti [11,12].

Slično tome, u kliničkim ispitivanjima erenumaba, ljudskog anti-CGRP receptorskog mAb-a, 2-8% pacijenata razvilo je ADA-e, ali je samo mali postotak pacijenata prijavljeno da ima neutralizirajuća anti-erenumab protutijela i njihova prisutnost nije bila povezana sa smanjenom učinkovitošću ili povećanom incidencijom nuspojava [35,37–39].

Isto tako, u kliničkim ispitivanjima antiCGRP peptida mAb galcanezumab ADA su otkriveni u 2,6-12,4% pacijenata i njihov titar nije utjecao na koncentracije galcanezumaba, koncentracije peptida povezanih s genom kalcitonina ili učinkovitost galcanezumaba [48].

Neurolozi bi trebali biti svjesni mogućnosti razvoja ADA, što u nekim slučajevima može objasniti neuspjeh liječenja ili proboj bolesti.

7.5. Oportunističke infekcije

MAbs koji utječu na imunološku funkciju smanjenjem stanične populacije (npr. alemtuzumab, rituksimab, ocrelizumab) ili blokiranjem migracije imunoloških stanica kroz endotelne barijere (npr. natalizumab) povezani su s pojavom oportunističkih infekcija.

Razvoj progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zbog infekcije JCV-om kod 3 bolesnika s multiplom sklerozom u ispitivanju faze III natalizumaba doveo je do njegovog povlačenja s tržišta, da bi se ponovno lansirao u lipnju 2006. uz upozorenje da će se koristiti kao monoterapija u bolničkim bolnicama s recidivirajućim oblicima MS [56,243].

Čini se da ukupni rizik od razvoja PML-a raste s prisutnošću anti-JCV protutijela, trajanjem terapije (osobito preko 2 godine) i prethodnom upotrebom imunosupresiva i kreće se od 0,07 na 1000 slučajeva kod JCV-a (-) bolesnika na 10 na 1000 u JCV (+) bolesnika koji su bili izloženi natalizumabu dulje od 61 mjeseca [244].

Produljeni interval doziranja natalizumaba na otprilike svakih 6 tjedana umjesto odobrenog svaka 4 tjedna može biti strategija smanjenja rizika za koju se pokazalo da smanjuje rizik od PML-a, uz dokaze održavanja kliničke učinkovitosti [63].

PML je također prijavljen s drugim mAbs, uključujući rituksimab i okrelizumab [70,245]. Liječenje natalizumabom također je povezano s kriptokoknim meningitisom i reaktivacijom latentne tuberkuloze [64,65].

Slučajevi reaktivacije latentne tuberkuloze također su prijavljeni s liječenjem alemtuzumabom u bolesnika s multiplom sklerozom i stoga se probir na tuberkulozu preporučuje prije liječenja [48].

Osim toga, infekcije Pasteurelom, infekcije spirohetama, kandidijaza jednjaka, cerebralna nokardioza, Listeria meningitis, Pneumocystis pneumonija i reaktivacija virusa varicella-zoster (VZV) također su prijavljene kod pacijenata s MS-om s alemtuzumabinom [246-250].

I alemtuzumab i ocrelizumab bili su povezani sa statistički značajnim povećanjem ukupnog rizika od infekcije, uglavnom blage ili umjerene težine, dok infekcije nisu bile povećane do statistički značajnog stupnja u kliničkim ispitivanjima natalizumaba [56,66].

7.6. Zloćudne bolesti

Ključna uloga adaptivnog imunološkog odgovora je suzbijanje razvoja raka. Unatoč tome, učinak mAbs s imunokompromitirajućim ili imunosupresivnim djelovanjem na vjerojatnost razvoja malignih bolesti nije jasan.

U svom ispitivanju faze III u primarnoprogresivnoj MS ocrelizumabu, anti-CD20, mAb koje uništava B stanice, zabilježilo je 11 slučajeva zloćudnosti u kraku aktivnog liječenja od kojih su četiri bili adenokarcinomi dojke [69].

Iako brojke ne podupiru statistički povećanu incidenciju raka dojke, sažetak opisa svojstava lijeka (SPC) priznaje da se ta mogućnost ne može zanemariti te se savjetuje da žene koje uzimaju ocrelizumab slijede standardni pregled raka dojke prema lokalnim smjernicama [71]. Zanimljivo, u opservacijskoj otvorenoj studiji rituksimaba, drugih anti-CD20 mAb u bolesnika s reumatoidnim artritisom praćenih 9,5 godina nije bilo povećane incidencije raka [106].

Unatoč nesigurnostima u pogledu potencijalnog rizika od karcinogenosti povezanog s imunokompromitirajućim mAbs koji se koriste u neurologiji, što zahtijeva daljnju procjenu, ukupna omjera koristi i rizika u odobrenoj indikaciji vjerojatno nije značajno pogođena.

7.7. Sekundarna autoimunost

Mabovi koji ciljaju epitope povezane s imunološkim sustavom također su povezani s pojavom različitih autoimunih poremećaja. SeconA sekundarna imunološka bolest usmjerena prvenstveno protiv središnjeg živčanog sustava, jetre i kože rezultirala je povlačenjem daclizumaba 2018.

Oni su uglavnom bili u obliku ekcematoznih kožnih lezija, ali i osipa povezanih s eozinofilijom i zahvaćenošću organa (DRESS sindrom), fulminantnog hepatitisa, autoimunevaskulitisa i encefalitisa s anti-NMDA i anti-GFAP autoprotutijelima [24-26].

Pokušava se povezati ciljanje CD25 receptora prisutnog i na CD4+CD25+FoxP3+ regulatornim T stanicama i njihovo posljedično smanjenje s pojavom gore navedenih autoimunih stanja tijekom liječenja daklizumabom [27,251 ].

Ipak, među mAb-ima koji se koriste u neurologiji, sekundarna autoimunost se najčešće susreće kod alemtuzumaba. Tijekom praćenja do 10 godina, gotovo polovica MS pacijenata liječenih ofalemtuzumabom razvila je neko autoimuno stanje [252,253].

Najčešće zahvaćeni organ bila je štitnjača, s do 29% pacijenata koji su razvili tireoiditis [254], a zatim idiopatska trombopenijska purpura (ITP) [255] i Goodpastureov sindrom s autoantitijelima protiv glomerularne bazalne membrane [256].

Prijavljena su mnoga druga autoimuna stanja s alemtuzumabom uključujući, ali ne ograničavajući se na imunološki posredovanu neutropeniju i autoimunu hemolitičku anemiju [257], dijabetes melitus tipa 1 [258], Stillovu bolest [259], miozitis [260] i alopeciju areatauniversalis [261].

Iako je većina autoimunih stanja povezanih s alemtuzumabom posredovana autoantitijelima, neka druga, poput vitiliga povezanog s alemtuzumabom, posredovana su T-stanicama [262]. Ostaje nejasno kako alemtuzumab izaziva autoimune bolesti.

Nakon početnog smanjenja, CD52+ T i B limfociti različitih klonskih specifičnosti postupno rekonstituiraju adaptivni imunološki sustav, s B limfocitima koji pokazuju bržu rekonstituciju i prekomjerni odgovor, što može objasniti autoimunost posredovanu auto-protutijelima.

Nadalje, postoje dokazi o ulozi interleukina IL-21 u pokretanju proliferacije kronično aktiviranih, oligoklonalnih, efektorskih memorijskih T stanica u autoimunosti nakon bevacizumaba [263].

Osim toga, utvrđeno je da infliksimab pogoršava multiplu sklerozu u ispitivanju faze II što je dovelo do zaustavljanja kliničkog razvoja MS-a [182], a CNS-demijelinizirajuća bolest prepoznata je kao potencijalna komplikacija upotrebe anti-TNF sredstava za liječenje reumatskih i upalnih bolesti crijeva. [264,265].

7.8. Sažetak o sigurnosti

Nuspojave povezane s MAb-om mogu se u određenoj mjeri predvidjeti svojom ciljanom specifičnošću i mehanizmom djelovanja, ali u mnogim slučajevima nuspojave povezane s mAb-om ostaju nepredvidive (npr. natalizumab povezan s hepatotoksičnošću) [67].

Pojava štetnih događaja vremenski i/ili mehanički povezanih s primjenom liječenja i njihov razvoj nakon prekida liječenja trebali bi pobuditi sumnju na moguću nuspojavu lijeka.

Program kliničkog razvoja i farmakovigilancijski nadzor nakon stavljanja lijeka u promet jedini su jamac sigurnosti. Zajamčena je stručnost neurologa u korištenju i provedbi strategija za smanjenje rizika mAbs i budnost.

8. Zaključni komentari

Primjena mAbs u neurološkoj terapiji brzo se širi. Mnogo više mAb je u različitim fazama razvoja, što sugerira da će se njihova upotreba vjerojatno još više proširiti u nadolazećim godinama. Napredak u dešifriranju molekularnih mehanizama neuroloških bolesti potiče identifikaciju novih mogućih terapijskih ciljeva.

MAbs karakterizira izuzetna ciljana specifičnost uz mnoštvo mogućnosti različitih mehanizama djelovanja koje pružaju suvremene tehnologije molekularnog inženjeringa.

Ove značajke čine mAbs preciznim alatima neograničenog potencijala za djelovanje na identificirane ključne patogenetske ciljeve. Neurološke indikacije mAbs više nisu ograničene na imunološke ciljeve.

MAbs sada imaju primarnu ulogu u profilaktičkom liječenju migrene i razvijaju se kao tretmani za modificiranje bolesti za neurodegenerativna stanja kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.

Postaje imperativ da neurolozi steknu duboko znanje o svojim indikacijama, mogućim nuspojavama i strategijama za smanjenje rizika povezanih s Ab.

Doprinosi autora: Svi su autori pridonijeli koncepciji i dizajnu rukopisa.

PG: Pretraživanje literature i priprema izvornog nacrta. MP: pretraživanje literature, priprema slika i tablica, revizija rukopisa i redakcija. VS: pretraživanje literature, revizija rukopisa i redakcija. DDM: revizija i uređivanje rukopisa.

DP: pretraživanje literature, pisanje rukopisa, revizija i redakcija. Svi su autori komentirali prethodne verzije rukopisa. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva. Nijedan izvor financiranja nije imao nikakvu ulogu u odabiru teme, pripremi, pisanju ili objavljivanju ovog članka.

Sukob interesa: Autori potvrđuju da sadržaj ovog članka nema sukoba interesa. PG i MP izvješćuju da nema otkrivanja. VS je zaposlenik tvrtke Sanofi, Francuska.

Međutim, posao je obavljen tijekom mog prethodnog zaposlenja kao neovisnog konzultanta.

Svako izraženo mišljenje ne predstavlja SanofSanofi'sion. DM je primio naknade za savjetovanje, govore i potpore za putovanja od Allergana, Amgena, Bayera, Biogena, Cefalyja, Genesis Pharme, GlaxoSmithKlinea, ElectroCorea, Eli Lillyja, Merck-Seronoa, Merza, Mylana, Novartisa, Rochea, Sanofi-Genzymea, Specifara i Teva.

DP je primio naknade za savjetovanje, govore i putovanja od Bayera, Genesis Pharme, Mercka, Mylana, Novartisa, Rochea, Sanofi-Aventisa, Specifara i Teve.

Reference

1. Köhler, G.; Milstein, C. Kontinuirane kulture spojenih stanica koje luče protutijela unaprijed definirane specifičnosti. Nature 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Monoklonska protutijela koja definiraju karakteristične površinske antigene ljudskih T stanica. Science 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Kimerne molekule ljudskih protutijela: mišje domene vezanja antigena s domenama ljudske konstantne regije. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; White, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S.; et al. Rituximab: Prvo monoklonsko protutijelo odobreno za liječenje limfoma. Curr. Pharm. biotehnologija. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Poštovani, PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Zamjena regija koje određuju komplementarnost u ljudskom protutijelu s onima iz mišja. Nature 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Razvoj terapijskih protutijela za liječenje bolesti. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Upotreba alemtuzumaba u recidiviranoj i refraktornoj kroničnoj limfocitnoj leukemiji: povijest i rasprava o budućoj racionalnoj uporabi. Ther. Adv. Hematol. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

9. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab u liječenju ne-Hodgkinovih limfoma. Mišljenje stručnjaka. Biol. Ther. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab u reumatoidnom artritisu: učinkovitost, sigurnost i njegovo mjesto u terapiji. Ther. Adv. Kronična dis. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; jezero, SL; Moran, S.; Margolin, DH; jezero, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al. Alemtuzumab u odnosu na interferon beta-1a u ranoj multiploj sklerozi. N. engl. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher,E.; et al. Alemtuzumab naspram interferona beta 1a kao prve linije liječenja za bolesnike s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom: randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 3. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; et al. Alemtuzumab za bolesnike s relapsirajućom multiplom sklerozom nakon terapije koja modificira bolest: randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 3. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com