Molekularni mehanizmi astaksantina kao potencijalnog neuroterapeutskog sredstva 1. dio

Sažetak

Neurološki poremećaji su bolesti središnjeg i perifernog živčanog sustava od kojih boluju milijuni ljudi, a njihov broj postupno raste. U patogenezi neurodegenerativnih bolesti razjašnjene su uloge mnogih signalnih putova; međutim, točna patofiziologija neuroloških poremećaja i mogući učinkoviti terapeutici još nisu točno utvrđeni. To zahtijeva razvoj višeciljnih tretmana, koji bi istovremeno modulirali neuroinflamaciju, apoptozu i oksidativni stres. Ovaj pregled ima za cilj istražiti potencijalnu terapijsku upotrebu astaksantina (ASX) u neurološkim i neuroupalnim bolestima. ASX, član skupine ksantofila, pokazao se kao obećavajući terapeutski protuupalni agens za mnoge neurološke poremećaje, uključujući cerebralnu ishemiju, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, autizam i neuropatsku bol. Trebalo bi razviti učinkovit sustav za isporuku lijeka ASX i dalje testirati odgovarajućim kliničkim ispitivanjima.

ključne riječi

astaksantin; neuroprotektivno sredstvo; oksidativni stres; neuroinflamacija; neurološke bolesti;Cistancheovi učinci.

Kliknite ovdje da biste saznalidobrobiti Cistanche

Uvod

Morski karotenoidi su vrlo antioksidativni, reparativni, antiproliferativni i protuupalni i mogu se primijeniti kao foto-zaštitna koža za inhibiciju štetnih učinaka ultraljubičastog zračenja [1,2]. Nefotosintetičke morske vrste ne mogu proizvoditi karotenoide de novo, osim morskih autotrofnih organizama [3]. Nekoliko je studija već objavilo da morske životinje mogu akumulirati karotenoide izravno iz hrane ili ih djelomično modificirati putem metaboličkih putova [4,5]. Posljedično, karotenoidi dobiveni iz nekoliko morskih vrsta djeluju na različite načine, uključujući pretvorbu metalnih derivata u bezopasne molekule, pretvaranje hidroperoksida u stabilnije spojeve, djelujući kao gasitelji singletnog molekularnog kisika i sprječavajući stvaranje slobodnih radikala kroz blok slobodnih reakcije oksidacije radikala i inhibicija lančane reakcije autooksidacije [3,6,7].

Astaksantin (ASX) je jedan od morskih karotenoida, koji su izvorno izolirali Kuhn i Sorensen iz jastoga [8]. ASX postoji posvuda u prirodi; međutim, posebno se pojavljuje kao crveno-narančasti pigment u nekoliko morskih životinja, uključujući salmonide, račiće i rakove [9,10]. Dok biljke, mikrobi i mikroalge također mogu proizvoditi ASX, poznato je da klorofitne alge Haematococcus pluvialis imaju najveći potencijal nakupljanja ASX [11-14]. Danas postoji mnogo sintetičkih ASX; usprkos tome, pojavili su se zdravstveni problemi u vezi s upotrebom sintetičkog ASX-a u medicinske svrhe. ASX je blisko povezan s drugim karotenoidima, uključujući zeaksantin, lutein i karoten; stoga dijeli mnoge slične biološke funkcije [3,15,16]. Prethodno je objavljeno da je ASX biološki aktivniji od gore navedenih karotenoida [17-19]. Prethodno je objavljeno da ASX ima terapeutsko antikancerogeno, antidijabetičko, protuupalno i antioksidativno djelovanje te neuro-, kardiovaskularne, okularne i zaštitne učinke na kožu [20].

Što se tiče neuroloških zaštitnih učinaka, mnoge su studije spomenule ulogu ASX-a u neurološkim poremećajima, uključujući cerebralnu ishemiju, Parkinsonovu bolest (PD), Alzheimerovu bolest (AD), autizam i neuropatsku bol, o čemu ćemo raspravljati u sljedećim odjeljcima [ 21–23]. U ovom pregledu, cilj nam je bio istražiti potencijalnu terapijsku upotrebu ASX-a u neurološkim i neuroupalnim bolestima.

Cistanche pilule

Bioraspoloživost i farmakokinetika astaksantina

Primjena ASX-a s prehrambenim uljima, posebice ribljim uljem, može pospješiti apsorpciju ASX-a i povećati fagocitnu aktivnost neutrofila [19,24]. Studije su pokazale poboljšanu bioraspoloživost i antioksidativne učinke ASX-a kada se davao uz maslinovo ulje kod štakora [25,26]. Štoviše, Otton i njegovi kolege [27] izvijestili su da je primjena ASX-a s ribljim uljem smanjila proizvodnju dušikovog oksida (NO) i povećala otpuštanje kalcija, superoksid dismutaze (SOD), katalaze i glutation peroksidaze (GPx). Zbog lipofilne prirode ASX-a, smatralo se da se ASX metabolički transformira u tkivima štakora prije nego što se ekstrahira [28].

Uočeno je da prehrana s visokim kolesterolom može poboljšati apsorpciju ASX-a kod ljudi, koji se transportira u jetru putem limfnog sustava. Otapanje matriksa i integracija miješanih micela dva su bitna koraka koji vode do membranske apsorpcije [24]. Trebalo bi ga ugraditi u hilomikrone nakon što ga apsorbiraju stanice crijevne sluznice da bi se transportirao u jetru. Nakon toga se ASX integrira i lipoproteini prenose u tkiva [29]. Okada i sur. [30] izvijestili su da pušenje može značajno smanjiti poluživot ASX-a, što ukazuje da pušenje pospješuje metabolizam i eliminaciju ASX-a. Ovo otkriće potvrdili su mnogi istraživači koji su pokazali da pušenje značajno utječe na poluživot karotenoida [31,32]. Prijavljeni poluživot ASX-a u plazmi bio je između 16 i 21 h [28,33]. Što se tiče podnošljivosti, Odeberg i sur. [34] izvijestili su da su zdravi dobrovoljci dobro podnijeli jednu dozu od 40 mg.

Astaksantin za neurološke poremećaje

1. Alzheimerova bolest

AD je kronična i ozbiljna neurodegenerativna bolest koju karakterizira oštećenje pamćenja i kognitivnih funkcija. Posljednjih je desetljeća prevalencija AD-a značajno porasla [35,36]. To može imati ogroman učinak i prepreke na dobrobit i sposobnost vođenja zdravog života oboljelih pacijenata [37,38]. Pretjerano nakupljanje -amiloidnog proteina (A ) u cerebralnom korteksu i hipokampusu jedno je od glavnih obilježja AD [39]. A pridonosi stvaranju oksidativnog stresa stvaranjem reaktivnih vrsta kisika i dušika [40]. Mnogi štetni učinci povezani su s proizvodnjom oksidativnog stresa, uključujući stvaranje neurofibrilarnih čvorova, upalu, apoptozu, oksidaciju proteina i peroksidaciju lipida [41,42]. Kao rezultat ovih poremećaja može se razviti smanjenje kognitivnih funkcija kao odgovor na značajno oštećenje živčanih veza između cerebralnog korteksa i hipokampusa [43]. Mnogi su istraživači predložili dodatke antioksidansima za sprječavanje štetnih učinaka oksidativnog stresa jačanjem endogene oksidativne obrane [44-46]. Prethodne studije pokazale su potencijalnu učinkovitu ulogu koju bi ASX mogao imati u liječenju AD-a. Prethodna studija Taksima i sur. [47], gdje su autori koristili ASX prah dobiven iz ljuski račića (Litopenaeus vannamei), pokazalo je da Wistar štakori s AD imaju značajno poboljšane razine svojih kognitivnih sposobnosti. ASX je značajno poboljšao prostorno i neprostorno pamćenje i smanjio neurodegeneraciju, procijenjeno testom prepoznavanja predmeta i razinom plaka A [47]. Smatralo se da ASX može poboljšati aktivnost GPx, za koju je uočeno da je potisnuta zbog mitohondrijske disfunkcije i nakupljanja A [47,48].

Cistanche suplementi

Štoviše, ASX sudjeluje u smanjenju razine proteina karbonila i malondialdehida (MDA), koji nastaju kao rezultat razaranja polinezasićenih masnih kiselina reaktivnim kisikovim vrstama (ROS) i djeluju na induciranje propadanja neurona [49,50]. Isto tako, prijavljena je uloga ASX-a u eliminaciji superoksidnog aniona [51]. Kod AD, mnoga su izvješća povezivala proizvodnju ROS-a i neuronsku smrt zbog stvaranja senilnih plakova [52,53]. U usporedbi sa skupinom koja je primala vehikulum AD, pokazalo se značajno smanjenje gubitka hipokampusa i kortikalnog neurona u skupini koja je primala oralni ASX [47,54]. U istom kontekstu, Che et al. [55] izvijestili su da su nakon primjene sintetiziranog ASX-a njihovi dvostruki transgeni miševi (APP/PS1) pokazali poboljšane kognitivne sposobnosti smanjenjem neuroupale i povezanog oksidativnog poremećaja, što je glavni uzrok koji može inaugurirati mehanizam i utjecati na prognozu AD-a. [56,57]. Studija je pokazala da se broj referenci i pogrešaka radne memorije značajno smanjio u APP/PS1 tretiranom ASX-om. Štoviše, ASX je poboljšao ponašanje APP/PS1, smanjio hipokampalni i kortikalni broj A te smanjio razine topivih i netopivih A 40 i A 42 [55]. Ove promjene bile su popraćene značajnim povećanjem razine superoksid dismutaze (SOD) i značajnim padom razina dušikovog oksida (NO) i dušikovog oksid sintaze (NOS). Zanimljivo, objavljeno je da ASX može inducirati značajnu supresiju ekspresije p-Tau; međutim, to nije utjecalo na regulaciju ekspresije p-GSK-3 [58]. ASX posjeduje snažnu protuupalnu aktivnost koja ukida ekspresiju upalnih medijatora, uključujući TNF-, PGE2 i IL-1, i inhibira razvoj dušikovog oksida (NO), kao i signaliziranje ovisno o NF-κB put [36,59].

Druge studije opisale su slične protuupalne učinke astaksantina korištenjem različitih laboratorijskih modela. ASX, u dozi od 50 µM, smanjio je oslobađanje upalnih medijatora u aktiviranim mikroglijalnim (BV-2 stanična linija) stanicama putem regulacije faktora kaskade NF-κB (npr. p-IKK, p-IκB i p-NF-κB p65, IL-6 i MAPK) [60].

Što se tiče citokina, ASX je subretinalno smanjio razinu TNF-a, ali ne i IL- 1 [55,61]. Nadalje, objavljeno je da je ASX učinkovit u smislu supresije apoptoze u APP/PS1 miševa, budući da suzbija ekspresiju proteina kaspaze-9 i kaspaze-3 [55]. Povoljni učinci ASX-a u smanjenju bilo kojeg potencijalno prisutnog oksidativnog stresa duguju se sposobnosti prolaska krvno-moždane kišne barijere, što mu omogućuje da izvrši svoje povoljne učinke. Točan mehanizam koji objašnjava protuupalno djelovanje ASX-a nije dobro shvaćen. Međutim, mnoge su studije izvijestile o nekim opažanjima koja bi mogla pomoći u razumijevanju. Prethodno istraživanje Wanga i sur. [62] izvijestili su da je ASX značajno smanjio oksidativni stres i smanjio postojeću ishemiju, koja se dogodila kao sekundarna ozljeda mozga. Preko puta ERK1/2, ASX je također inducirao ekspresiju enzima Ho-1 (koji ima antioksidativna svojstva), smanjujući staničnu smrt i štiteći stanice neuroblastoma koje su bile osjetljive na ozljede [62]. Povoljne učinke ASX-a također su pokazali Wen i sur. [63], koji je pokazao neurozaštitnu ulogu koju ovaj spoj ima u hipokampalnim HT22 stanicama njihovih miševa također povećavajući ekspresiju Ho-1 antioksidativnih aktivnosti. Drugi mehanizam za poboljšanje kognitivnih sposobnosti u štakora s AD-om je inhibicija stanične smrti izazvane glutationom, za koju je ranije objavljeno da sudjeluje u prognozi i ozbiljnosti AD [64,65]. Štoviše, ASX je pokazao zaštitne učinke na dvostruki membranski sustav mitohondrija poticanjem učinkovite proizvodnje energije [9,66]. Konkretno, ASX je zaštitio mitohondrije uzgojenih živčanih stanica od toksičnih napada i povećane aktivnosti mitohondrija kroz povećanu potrošnju kisika bez povećane proizvodnje reaktivnih kisikovih spojeva [66-68], što ukazuje na njegovu potencijalnu učinkovitost u liječenju i mogućoj prevenciji neurodegenerativnih bolesti i neuroupala [9]. ,69].

Suhe Cistanche

Hongo i sur. [58] koristili su novi AD model, model miševa AppNL-GF, koji je povezan s blagim padom pamćenja, stvaranjem mikroglije, povećanom razinom p-Tau i nakupljanjem A 42 u hipokampusu. Njihovi su nalazi pokazali da je ASX značajno smanjio taloženje A 42, p-Tau i frakciju Iba1. S druge strane, povećao je biosintezu glutationa, što je dovelo do povećanja hipokampalne parvalbumin-pozitivne gustoće neurona, koji igra značajnu ulogu u proizvodnji gama oscilacija [70]. Prema nedavnoj studiji, optogenetska ili senzorna aktivacija gama oscilacija dovela je do opadanja A peptida u hipokampusu AD mišjeg modela (5XFAD miš) zbog aktivacije mikroglije i rezultirajućeg povećanja unosa A mikroglije [71]. Smanjenje frakcije Iba1 može se pripisati smanjenju precipitacije A 42 u AppNL-GF miševa hranjenih ASX-om jer se mikroglija nakuplja oko taloženja A [72]. Što se tiče učinka ASX na p-Tau, predložena su dva puta: teorija amiloidne kaskade i razgradnja posredovana autofagijom [73]. Frakcija p-Tau bila je u pozitivnoj korelaciji s frakcijom A 42, što podupire teoriju amiloidne kaskade [58]. Poticanje nuklearnog čimbenika eritroid 2-srodnog faktora 2 (Nrf2)/elementa antioksidativnog odgovora (ARE) pomoću ASX-a, što rezultira smanjenjem p-Tau, sugerira učinak ASX-a na autofagiju [74]. Kod štakora modela AD-a, koji su inducirani pomoću otopine hidratiziranog aluminijevog klorida (AlCl3.6H2O), Hafez i njezini kolege pokazali su da ASX značajno smanjuje dispoziciju A 1-42, razinu MDA, aktivnost acetilkolinesteraze i monoaminooksidaza, i ekspresija enzima 1 cijepanja amiloidnog prekursora proteina (BACE1). Štoviše, ASX je značajno povećao ekspresiju miRNA-124, regulaciju Nrf2 i sadržaj serotonina i acetilkolina [75]. Slika 1 sažima gore navedene mehanizme ASX-a u AD-u.

Reference

1. Maoka, T. Karotenoidi u morskih životinja. Ožujak Droge 2011, 9, 278–293.

2. Attal, N.; Cruccu, G.; Barun, R.; Haanpää, M.; Hansson, P.; Jensen, TS; Nurmikko, T. EFNS smjernice o farmakološkom liječenju neuropatske boli: revizija iz 2010. Eur. J. Neurol. 2010, 17, e1113-e1188.

3. Galasso, C.; Corinaldesi, C.; Sansone, C. Karotenoidi iz morskih organizama: biološke funkcije i industrijske primjene. Antioksidansi 2017, 6.

4. Chuyen, HV; Eun, JB Morski karotenoidi: Bioaktivnosti i potencijalne koristi za ljudsko zdravlje. krit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 2600–2610.

5. Maoka, T.; Akimoto, N.; Tsushima, M.; Komemushi, S.; Mezaki, T.; Iwase, F.; Takahashi, Y.; Sameshima, N.; Mori, M.; Sakagami, Y. Karotenoidi u morskih beskralježnjaka koji žive duž obale Kuroshio struje. Ožujak Droge 2011, 9, 1419–1427.

6. Brotosudarmo, THP; Limantara, L.; Setiyono, E.; heriyanto. Strukture astaksantina i njihove posljedice za terapijsku primjenu. Int. J. Food Sci. 2020, 2020, 2156582.

7. Phaniendra, A.; Jestadi, DB; Periyasamy, L. Slobodni radikali: Svojstva, izvori, mete i njihov utjecaj na razne bolesti. Indijac J. Clin. Biochem. IJCB 2015, 30, 11–26.

8. Davinelli, S.; Nielsen, ME; Scapagnini, G. Astaksantin u zdravlju, oporavku i bolesti kože: opsežan pregled. Nutrijenti 2018, 10, 522.

9. Kidd, P. Astaksantin, nutrijent stanične membrane s različitim kliničkim prednostima i potencijalom protiv starenja. Alternativa. Med. Rev. A J. Clin. Ther. 2011, 16, 355–364.

10. Mezzomo, N.; Ferreira, Funkcionalnost SRS karotenoida, izvori i obrada superkritičnom tehnologijom: pregled. J. Chem. 2016, 2016, 3164312.

11. Zhang, C.; Chen, X.; Također, HP Microbial astaksantin biosinteza: nedavna postignuća, izazovi i izgledi za komercijalizaciju. Appl. Microbiol. biotehnologija. 2020, 104, 5725–5737.

12. Mularczyk, M.; Michalak, I.; Marycz, K. Astaksantin i druge hranjive tvari iz Haematococcus pluvialis-Multifunkcionalne primjene. Droge 2020., 18. ožujka.

13. Khoo, KS; Lee, SY; Ooi, CW; Fu, X.; Miao, X.; Ling, TC; Prikaži, PL Nedavni napredak u biorafineriji astaksantina iz Haematococcus Pluvialis. Bioresour. Technol. 2019, 288, 121606.

14. Šah, MM; Liang, Y.; Cheng, JJ; Daroch, M. Zelena mikroalga Haematococcus pluvialis koja proizvodi astaksantin: od jedne stanice do visokovrijednih komercijalnih proizvoda. Ispred. Plant Sci. 2016, 7, 531.

15. Higuera-Ciapara, I.; Félix-Valenzuela, L.; Goycoolea, FM Astaksantin: Pregled njegove kemije i primjene. krit. Rev. Food Sci. Nutr. 2006, 46, 185–196.

17. Martín, JF; Gudiña, E.; Barredo, JL Pretvorba beta-karotena u astaksantin: Dva odvojena enzima ili bifunkcionalni protein hidroksilaza-ketolaza? Microb. Cell Factories 2008, 7, 3.

18. Sztretye, M.; Dienes, B.; Gönczi, M.; Czirják, T.; Csernoch, L.; Dux, L.; Szentesi, P.; Keller-Pintér, A. Astaksantin: potencijalno antioksidativno liječenje usmjereno na mitohondrije kod bolesti i starenja. Oksid. Med. Ćelija. Longev. 2019, 2019, 3849692.

18. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Dargahi, L.; Jorjani, M. Astaksantin: mehanički pregled njegovih bioloških aktivnosti i zdravstvenih prednosti. Pharmacol. Res. 2018, 136, 1–20.

20. Ambati, RR; Phang, SM; Ravi, S.; Aswathanarayana, RG Astaksantin: Izvori, ekstrakcija, stabilnost, biološke aktivnosti i njegove komercijalne primjene – pregled. Ožujak Droge 2014, 12, 128–152.

20. Yuan, JP; Peng, J.; Yin, K.; Wang, JH Potencijalni učinci astaksantina na zdravlje: Karotenoid visoke vrijednosti uglavnom iz mikroalgi. Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55, 150–165.

21. Wang, M.; Deng, X.; Xie, Y.; Chen, Y. Astaksantin ublažava neuroupalu kod Status Epilepticus štakora reguliranjem signala ATP-P2X7R. Drug Des. Dev. Ther. 2020, 14, 1651–1662.

22. Xu, L.; Zhu, J.; Yin, W.; Ding, X. Astaksantin poboljšava kognitivne nedostatke uzrokovane oksidativnim stresom, sintazom dušikovog oksida i upalom kroz regulaciju PI3K/Akt kod dijabetes štakora. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, 8, 6083–6094.

23. Lu, Y.; Wang, X.; Feng, J.; Xie, T.; Si, P.; Wang, W. Neuroprotektivni učinak astaksantina na novorođene štakore izložene prenatalnim maternalnim napadajima. Brain Res. Bik. 2019, 148, 63–69.

24. Barros, MP; Marin, DP; Bolin, AP; de Cássia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; Polotow, TG; Vardaris, C.; Mattei, R.; et al. Kombinirani dodaci astaksantina i ribljeg ulja poboljšavaju redoks ravnotežu baziranu na glutationu u plazmi i neutrofilima štakora. Chem. Biol. Interakcija. 2012, 197, 58–67.

25. Ranga Rao, A.; Raghunath Reddy, RL; Baškaran, V.; Sarada, R.; Ravishankar, GA Karakterizacija karotenoida mikroalgi spektrometrijom mase i njihova bioraspoloživost i antioksidativna svojstva razjašnjena na modelu štakora. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 8553–8559.

26. Rao, AR; Sindhuja, HN; Dharmesh, SM; Sankar, KU; Sarada, R.; Ravishankar, GA Učinkovita inhibicija raka kože, tirozinaze i antioksidativnih svojstava pomoću astaksantina i estera astaksantina iz zelene alge Haematococcus pluvialis. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 3842–3851.

27. Otton, R.; Marin, DP; Bolin, AP; De Cássia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; Leite, JR; Barros, MP; Mattei, R. Kombinirani dodatak ribljeg ulja i astaksantina modulira funkciju limfocita štakora. Eur. J. Nutr. 2012, 51, 707–718.

28. Stranica, GI; Davies, SJ Astaksantin i kantaksantin ne induciraju jetrene ili bubrežne enzime koji metaboliziraju ksenobiotike u kalifornijske pastrve (Oncorhynchus mykiss Walbaum). Comp. Biochem. Fiziologija. Toxicol. Pharmacol. CBP 2002, 133, 443–451.

29. Olson, JA Apsorpcija, transport i metabolizam karotenoida u ljudi. Čista prim. Chem. 1994, 66, 1011–1016.

30. Okada, Y.; Ishikura, M.; Maoka, T. Bioraspoloživost astaksantina u ekstraktu algi Haematococcus: Učinci vremena prehrane i navika pušenja. Biosci. biotehnologija. Biochem. 2009, 73, 1928–1932.

31. Kelly, GS Interakcija pušenja cigareta i antioksidansa. Dio I: Dijeta i karotenoidi. Alternativa. Med. Rev. A J. Clin. Ther. 2002, 7, 370–388.

33. Kvaavik, E.; Totland, TH; Bastani, N.; Kjøllesdal, MK; Reci, GS; Andersen, LF Posreduju li pušenje i unos voća i povrća povezanost između socio-ekonomskog statusa i karotenoida u plazmi? Eur. J. Javno zdravstvo 2014, 24, 685–690.

33. Østerlie, M.; Bjerkeng, B.; Liaaen-Jensen, S. Izgled plazme i distribucija astaksantina E/Z i R/S izomera u lipoproteinima plazme muškaraca nakon primjene jedne doze astaksantina. J. Nutr. Biochem. 2000, 11, 482–490.

34. Mercke Odeberg, J.; Lignell, A.; Pettersson, A.; Höglund, P. Oralna bioraspoloživost antioksidansa astaksantina kod ljudi je poboljšana ugradnjom formulacija na bazi lipida. Eur. J. Pharm. Sci. Isključeno. J. Eur. Fed. Pharm. Sci. 2003, 19, 299–304.

35. Karlawish, J.; Jack, CR, Jr.; Rocca, WA; Snyder, HM; Carrillo, MC Alzheimerova bolest: Sljedeća granica - Posebno izvješće. Alzheimerov dement. 2017, 13, 374–380.

36. Uddin, MS; Kabir, M.T.; Rahman, M.S.; Behl, T.; Jeandet, P.; Ashraf, GM; Najda, A.; Bin-Jumah, MN; El-Seedi, HR; AbdelDaim, MM Ponovno razmatranje hipoteze amiloidne kaskade: od anti-A terapije do povoljnih novih načina za Alzheimerovu bolest. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5858.

37. Sayed, A.; Bahbah, EI; Kamel, S.; Barreto, GE; Ashraf, GM; Elfil, M. Omjer neutrofila i limfocita u Alzheimerovoj bolesti: Trenutno razumijevanje i potencijalne primjene. J. Neuroimmunol. 2020, 349, 577398.

39. Bahbah, EI; Fathy, S.; Negida, A. Je li Alzheimerova bolest povezana s infekcijom virusom Herpes simplex tipa 1? Mini pregled molekularne korelacije i mogućih povezanosti bolesti. Clin. Exp. Neuroimmunol. 2019, 10, 192–196.

39. Uddin, MS; Kabir, MT; Tewari, D.; Mamun, AA; Matej, B.; Aleya, L.; Barreto, GE; Bin-Jumah, MN; Abdel-Daim, MM; Ashraf, GM Ponovno razmatranje uloge mozga i perifernog A u patogenezi Alzheimerove bolesti. J. Neurol. Sci. 2020, 416, 116974.

40. Butterfield, DA; Swomley, AM; Sultana, R. Oksidativni stres izazvan amiloidnim peptidom (1-42) kod Alzheimerove bolesti: važnost u patogenezi i napredovanju bolesti. Antioksid. Redox signal. 2013, 19, 823–835.

41. Elhelaly, AE; AlBasher, G.; Alfarraj, S.; Almeer, R.; Bahbah, EI; Fouda, MMA; Bungau, SG; Aleya, L.; Abdel-Daim, MM Zaštitni učinci hesperidina i diosmina protiv oksidativnog oštećenja jetre, bubrega i mozga izazvanog akrilamidom u štakora. Okolina. Sci. Pollut Res. Int. 2019, 26, 35151–35162.

42. Abdel-Daim, MM; Abushouk, AI; Bahbah, EI; Bungau, SG; Alyousif, MS; Aleya, L.; Alkahtani, S. Fucoidan štiti od subakutnog oksidativnog oštećenja izazvanog diazinonom u srčanom, jetrenom i bubrežnom tkivu. Env. Sci. Onečišćenje. Res. Int. 2020, 27, 11554–11564.

43. Bui, TT; Nguyen, TH Prirodni proizvod za liječenje Alzheimerove bolesti. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2017, 28, 413–423.

44. Nakajima, A.; Ohizumi, Y. Potencijalne dobrobiti nobiletina, flavonoida citrusa, protiv Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti. Int. J. Mol. Sci. 2019., 20.

45. Hatziagapiou, K.; Kakouri, E.; Lambrou, GI; Bethanis, K.; Tarantilis, PA Antioksidativna svojstva Crocus Sativus L. i njegovih sastojaka i značaj za neurodegenerativne bolesti; Usredotočite se na Alzheimerovu i Parkinsonovu bolest. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 377–402.

47. Wojsiat, J.; Zoltowska, KM; Laskowska-Kaszub, K.; Wojda, U. Neravnoteža oksidansa/antioksidansa u Alzheimerovoj bolesti: terapeutski i dijagnostički izgledi. Oxidative Med. Ćelija. Longev. 2018, 2018, 6435861.

48. Taksima, T.; Chonpathompikunlert, P.; Sroyraya, M.; Hutamekalin, P.; Limpawattana, M.; Klaypradit, W. Učinci astaksantina iz ljuske račića na oksidativni stres i ponašanje u životinjskom modelu Alzheimerove bolesti. Droge 2019., 17. ožujka.

48. Shichiri, M. Uloga lipidne peroksidacije u neurološkim poremećajima. J. Clin. Biochem. Nutr. 2014, 54, 151–160.

50. Hritcu, L.; Noumedem, JA; Cioanca, O.; Hancianu, M.; Kuete, V.; Mihasan, M. Metanolni ekstrakt plodova Piper nigrum poboljšava oštećenje pamćenja smanjenjem oksidativnog stresa u mozgu u amiloidnom beta(1-42) štakorskom modelu Alzheimerove bolesti. Ćelija. Mol. Neurobiol. 2014, 34, 437–449.

50. Dalle-Donne, I.; Rossi, R.; Giustarini, D.; Milžani, A.; Colombo, R. Karbonilne skupine proteina kao biomarkeri oksidativnog stresa. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem. 2003, 329, 23–38.

52. Kuedo, Z.; Sangsuriyawong, A.; Klaypradit, W.; Tipmanee, V.; Chonpathompikunlert, P. Učinci astaksantina iz Litopenaeus Vannamei na edem izazvan karagenanom i ponašanje boli kod miševa. Molecules 2016, 21, 382.

52. Zhang, YY; Fan, YC; Wang, M.; Wang, D.; Li, XH Atorvastatin smanjuje proizvodnju IL-1, IL-6 i TNF- u hipokampusu amiloidom 1-42-induciranog štakorskog modela Alzheimerove bolesti. Clin. Interv. Starenje 2013, 8, 103–110.

54. Asadbegi, M.; Yaghmaei, P.; Salehi, I.; Komaki, A.; Ebrahim-Habibi, A. Istraživanje učinka timola na oštećenje učenja i pamćenja izazvano intrahipokampalnom injekcijom amiloidnog beta peptida u štakora hranjenih visokom masnoćom. Metab. Brain Dis. 2017, 32, 827–839.

54. Rahman, SO; Panda, BP; Parvez, S.; Kaundal, M.; Hussain, S.; Akhtar, M.; Najmi, AK Neuroprotektivna uloga astaksantina u inzulinskoj rezistenciji hipokampusa induciranoj A peptidima u životinjskom modelu Alzheimerove bolesti. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2019, 110, 47–58.

55. Che, H.; Li, Q.; Zhang, T.; Wang, D.; Yang, L.; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, C.; Chang, Y.; Wang, Y. Učinci astaksantina i astaksantina aciliranog dokozaheksaenskom kiselinom na Alzheimerovu bolest u APP/PS1 dvostruko transgenih miševa. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 4948–4957.

56. Kim, HA; Miller, AA; Drummond, GR; Thrift, AG; Arumugam, TV; Phan, TG; Srikanth, VK; Sobey, CG Vaskularno kognitivno oštećenje i Alzheimerova bolest: uloga cerebralne hipoperfuzije i oksidativnog stresa. Naunyn-Schmiedebergov luk. Pharmacol. 2012, 385, 953–959.

58. Padurariu, M.; Ciobica, A.; Lefter, R.; Serban, IL; Stefanescu, C.; Chirita, R. Hipoteza o oksidativnom stresu u Alzheimerovoj bolesti. Psychiatr. Dunav. 2013, 25, 401–409.

59. Hongo, N.; Takamura, Y.; Nishimura, H.; Matsumoto, J.; Tobe, K.; Saito, T.; Saido, TC; Nishijo, H. Astaksantin je ublažio parvalbumin-pozitivne neuronske deficite i patološku progresiju povezanu s Alzheimerovom bolešću u hipokampusu App(NL-GF/NL-GF) miševa. Ispred. Pharmacol. 2020, 11, 307.

60. Solomonov, Y.; Hadad, N.; Levy, R. Kombinirani protuupalni učinak astaksantina, Lyc-O-Mato i karnozne kiseline in vitro i in vivo u mišjem modelu peritonitisa. J. Nutr. Food Sci. 2018., 8.

60. Kim, YH; Koh Hk Fau-Kim, D.-S.; Kim, DS Snižena regulacija proizvodnje IL-6 pomoću astaksantina putem signala posredovanih ERK-, MSK- i NF-κB u aktiviranoj mikrogliji. Int. Immunopharmacol. 2010, 10, 1560–1572.

62. Landon, R.; Gueguen, V.; Petite, H.; Letourneur, D.; Pavon-Đavid, G.; Anagnostou, F. Utjecaj astaksantina na patogenezu dijabetesa i kronične komplikacije. Ožujak Drugs 2020, 18, 357.

62. Wang, HQ; Sunce, XB; Xu, YX; Zhao, H.; Zhu, QY; Zhu, CQ Astaksantin pojačava ekspresiju heme oksigenaze-1 putem ERK1/2 puta i njen zaštitni učinak protiv citotoksičnosti izazvane beta-amiloidom u stanicama SH-SY5Y. Brain Res. 2010, 1360, 159–167.

63. Wen, X.; Huang, A.; Hu, J.; Zhong, Z.; Liu, Y.; Li, Z.; Pan, X.; Liu, Z. Neuroprotektivni učinak astaksantina protiv citotoksičnosti izazvane glutamatom u HT22 stanicama: uključenost Akt/GSK-3 puta. Neuroznanost 2015, 303, 558–568.

64. Kim, GH; Kim, JE; Rhie, SJ; Yoon, S. Uloga oksidativnog stresa u neurodegenerativnim bolestima. Exp. Neurobiol. 2015, 24, 325–340.

65. Zhang, Y.; Wang, W.; Hao, C.; Mao, X.; Zhang, L. Astaksantin štiti stanice PC12 od neurotoksičnosti izazvane glutamatom kroz višestruke signalne putove. J. Funkt. Hrana 2015, 16, 137–151.

66. Wolf, AM; Asoh, S.; Hiranuma, H.; Ohsawa, I.; Iio, K.; Satou, A.; Ishikura, M.; Ohta, S. Astaksantin štiti redoks stanje mitohondrija i funkcionalni integritet od oksidativnog stresa. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, 381–389.

67. Lu, YP; Liu, SY; Sun, H.; Wu, XM; Li, JJ; Zhu, L. Neuroprotektivni učinak astaksantina na H(2)O(2)-induciranu neurotoksičnost in vitro i na fokalnu cerebralnu ishemiju in vivo. Brain Res. 2010, 1360, 40–48.

68. Kim, JH; Choi, W.; Lee, JH; Jeon, SJ; Choi, YH; Kim, BW; Chang, HI; Nam, SW Astaksantin inhibira apoptotičku staničnu smrt posredovanu H2O2- u mišjim neuralnim progenitorskim stanicama putem modulacije P38 i MEK signalnih putova. J. Microbiol. biotehnologija. 2009, 19, 1355–1363.

69. Barros, MP; Poppe, SC; Bondan, EF Neuroprotektivna svojstva morskog karotenoida astaksantina i omega-3 masnih kiselina, te perspektive za prirodnu kombinaciju oboje u ulju krila. Hranjive tvari 2014, 6, 1293–1317.

70. Nakamura, T.; Matsumoto, J.; Takamura, Y.; Ishii, Y.; Sasahara, M.; Ono, T.; Nishijo, H. Odnosi između gustoće imunoreaktivnih neurona na parvalbumin, fazno zaključanih gama oscilacija i autističnih/shizofrenih simptoma kod PDGFR-nokautiranih i kontrolnih miševa. PLoS ONE 2015, 10, e0119258.

72. Iaccarino, HF; Pjevač, AC; Martorell, AJ; Rudenko, A.; Gao, F.; Gillingham, TZ; Mathys, H.; Seo, J.; Kritskiy, O.; Abdurrob, F.; et al. Uvođenje gama frekvencije smanjuje opterećenje amiloida i modificira mikrogliju. Priroda 2016, 540, 230–235.

73. Hellwig, S.; Masuch, A.; Nestel, S.; Katzmarski, N.; Meyer-Luehmann, M.; Biber, K. Mikroglija prednjeg mozga iz divljeg tipa, ali ne i odraslih 5xFAD miševa sprječava stvaranje amiloidnog plaka u organotipskim kulturama rezova hipokampusa. Sci. Rep. 2015, 5, 14624.

73. Zhu, X.; Chen, Y.; Chen, Q.; Yang, H.; Xie, X. Astaksantin promiče Nrf2/ARE signalizaciju za ublažavanje bubrežnog fibronektina i kolagena IV akumulacije u dijabetičkih štakora. J. Diabetes Res. 2018, 2018, 6730315.

74. Jo, C.; Gundemir, S.; Pritchard, S.; Jin, YN; Rahman, I.; Johnson, GV Nrf2 smanjuje razine fosforiliranog tau proteina induciranjem autofagije adapterskog proteina NDP52. Nat. Komun. 2014, 5, 3496.

75. Hafez, HA; Kamel, MA; Osman, MY; Osman, HM; Elblehi, SS; Mahmoud, SA Poboljšavajući učinci astaksantina na moždana tkiva modela sličnog Alzheimerovoj bolesti: Unakrsni razgovor između mikroRNA -124 specifične za neurone i srodnih putova. Mol. Ćelija. Biochem. 2021.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9,10 , i Isus Simal-Gandara 11,

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Medicinski fakultet, Sveučilište Zagazig, Zagazig 44519, Egipat; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudijska Arabija; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Odjel za farmakologiju, Fakultet veterinarske medicine, Sveučilište Sueskog kanala, Ismailia 41522, Egipat; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Department of Pharmacy, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladeš

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladeš

11 Grupa za prehranu i bromatologiju, Odjel za analitiku i kemiju hrane, Fakultet prehrambenih znanosti i tehnologije, Sveučilište u Vigu—Ourense kampus, E32004 Ourense, Španjolska