Modulacija ljudskog pamćenja dubokom moždanom stimulacijom entorinalno-hipokampalnog kruga

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Sažetak

Neurološki poremećaji koji pogađaju ljudememorijapredstavljaju veliki znanstveni, medicinski i društveni izazov. Izravna ili neizravna duboka moždana stimulacija (DBS) entorinalno-hipokampalnog sustava, glavnog mozgamemorijahub, ispitivan je na osobama s epilepsijom ili Alzheimerovom bolešću, s namjerom da pojačamemorijaperformanse ili sporomemorijaodbiti. Bez obzira na varijabilnost prostorno-vremenskih parametara stimulacije koja se do danas koristila, vjerojatno je da će budući DBS za pamćenje koristiti zatvorene, nijansirane pristupe koji su sinergijski s prirodnim fiziološkim procesima. Potencijal za uređivanje čovjekamemorija—dekodiranje, poboljšavanje, inceptiranje ili brisanje specifičnih sjećanja—sugerira uzbudljive terapeutske mogućnosti, ali također izaziva značajna etička pitanja.

Ključne riječi: duboka moždana stimulacija; neuromodulacija;memorija; hipokampus; entorinalni korteks

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1 Odjel za neurokirurgiju, Kalifornijsko sveučilište, Los Angeles, Sjedinjene Države, 90024;

2Odjel za psihijatriju i biobihevioralne znanosti, Kalifornijsko sveučilište, Los Angeles, Sjedinjene Države, 90024;

3 Medicinski centar Tel Aviv i Sveučilište Tel Aviv, Tel Aviv, Izrael

Pozadina:

Izazov

Jedan od ključnih izazova s ​​kojima se suočava društvo u 21. stoljeću je avet kognitivne katastrofe koja utječe na milijune ljudi u našoj sredini, koji se suočavaju s postupnim gubitkommemorija. S porastom starenja stanovništva i prevalencijom raznih demencija, poput Alzheimerove bolesti (AD), sve je veća potreba za pronalaženjem terapijskih mjera; ipak nije utvrđeno da učinkoviti farmakološki agensi pružaju simptomatsko olakšanje koje može vratiti kvalitetu života. Očuvanje ljudskogmemorija, a njegovo poboljšanje kada je u opadanju, stoga je veliki izazov za ljudsko stanje. Dakle, moramo razmotriti povećanje ljudskog pamćenja uvođenjem neuroprostetskih uređaja koji bi mogli komunicirati s ljudskim mozgom putem električnih ili kemijskih signala. Da bismo postigli takvu bioničku budućnost u kojoj mozak i stroj besprijekorno surađuju, moramo razmotriti specifične mreže mozga gdje je uspostavljena izravna uzročna uloga u procesima pamćenja. Ovdje razmatramo vanjsku modulaciju entorinalno-hipokampalnog kruga, glavnog organa deklarativnog i epizodnog pamćenja ljudskog mozga.

Kliknite za zdravstvenu korist Cistanche praha za pamćenje

Postoje dva glavna, paralelna toka otkrića koja impliciraju medijalni temporalni režanj (MTL), sa svojim hipokampalno-entorinalnim sklopom, kao središte deklarativnog pamćenja (Buzsaki i Moser, 2013.). Prvo, literatura o glodavcima napravila je velik napredak u lociranju kruga prostornog pamćenja unutar medijalnog temporalnog režnja (Moser et al., 2008).

Drugo, medijalni temporalni režanj također je glavni moždani krug za transformaciju ljudskih i neljudskih iskustava primata u trajne prikaze koji se kasnije mogu svjesno dohvatiti. Ovo je potkrijepljeno velikim brojem temeljnih znanstvenih i medicinskih otkrića u rasponu od neurofiziologije primata i studija lezija do ljudske elektrofiziologije i studija neuroimaginga, kao i lezija mozga koje rezultiraju specifičnim deficitima pamćenja (Squire, 2004.). Zajedno ova literatura podupire objedinjeni model uloge entorinalno-hipokampalnog sklopa koji se razvija među vrstama kako bi podržao i prostorno i neprostorno pamćenje, što kulminira u ljudskom semantičkom i epizodnom pamćenju.

Električna stimulacija u ljudskom mozgu

Glavna sredstva za modificiranje funkcije mozga su kemijska (farmakološka) i električna. Električna stimulacija se stoga koristi za liječenje disfunkcije ljudskog mozga u bolesti. Konkretno, duboka moždana stimulacija (DBS) je invazivni oblik električne stimulacije, u kojem se stimulirajuće elektrode ugrađuju izravno u mozak i mogu primijeniti električnu struju na okolno moždano tkivo.

Ovaj pristup je usvojen za modulaciju neuronskih krugova za terapeutski kraj. Njegova je primjena posebno uspješna kod Parkinsonove bolesti i drugih poremećaja kretanja (Gross i Lozano, 2000.). Korištenje DBS-a također se istražuje u raznim neurološkim i neuropsihijatrijskim poremećajima kao što su depresija, OKP i drugi, s obećavajućim rezultatima (McLaughlin i sur., 2016.). Nedavno se nekoliko studija bavilo izazovom primjene DBS-a na domenu pamćenja s nadom da će poboljšati oštećenje pamćenja koje prati nekoliko poremećaja, poput Alzheimerove bolesti, traumatske ozljede mozga i epilepsije.

Prije terapijske primjene DBS-a, električna stimulacija se obično koristila za mapiranje kortikalne funkcije. Pionir koji je uveo Wilder Penfield tijekom operacija na budnim pacijentima pod lokalnom anestezijom, električna stimulacija u primarnim motoričkim i osjetilnim područjima izazvala je diskretne pokrete ili osjete, ali kada se primijenila negdje drugdje, kao što su Brocina i Wernickeova područja ili angularni girus, poremetila je učinak govora i jezika zadataka (Penfield i Jasper, 1954, Penfield i Perot, 1963, Penfield i Roberts, 1959). Takav poremećaj složenih kognitivnih funkcija ukazuje da su stimulirana mjesta bila uključena u testiranu funkciju. Uz pojašnjenje moždanih regija koje su općenito uključene u različite funkcije, ovo je imalo neposrednu praktičnu primjenu, omogućujući neurokirurzima da identificiraju funkcionalni korteks koji bi trebalo izbjegavati tijekom operacije (Szelényi i sur., 2010., Ojemann i sur., 1989.).

Ojemann i kolege koristili su električnu stimulaciju (2-10 mA, bipolarna na 50 Hz) u korteksu tijekom strukturiranih zadataka za mapiranje procesa pamćenja. Otkrili su da stimulacija mjesta u temporalnom i frontalnom korteksu, kada se primjenjuje u različitim fazama mnemotehničke obrade, remeti izvedbu pamćenja (prepoznavanje verbalnog ili vizuoprostornog materijala ili slobodno prisjećanje) (Ojemann, 1978., Ojemann, 2003., Fried et al., 1982). Obrazloženje ovih studija bilo je slično mapiranju jezika: složene funkcije poput pamćenja trebale bi biti poremećene grubom stimulacijom uključene sive tvari. Jedino mjesto s poboljšanjem pamćenja izazvanim stimulacijom bio je zapravo talamus, gdje je stimulacija ventrolateralne jezgre tijekom kodiranja rezultirala poboljšanom izvedbom pri naknadnom vraćanju (Ojemann, 1975.).

Iako kortikalna stimulacija nije dovela do poboljšanja pamćenja, nakon stimulacije mjesta u temporalnom režnju, pacijenti su povremeno izvještavali o stvarnim iskustvima, jasnim sjećanjima ili percepcijama. (Penfield i Perot, 1963). Ta su iskustva karakterizirana živopisnošću i autentičnošću ("stvarnija od sjećanja"), no dva iskustva nikada nisu bila aktivirana istovremeno, a pacijenti su bili svjesni da se nalaze u operacijskoj sali. Smatralo se da ta iskustva pokazuju trajne prikaze u temporalnom režnju koji su postali dostupni ljudskoj svijesti stimulirajućom sondom. Penfield je tada postulirao: "Postoji tok svijesti unutar mozga... skriven u interpretativnim područjima temporalnog režnja postoji ključni mehanizam koji otključava prošlost" (Penfield, 1958.).

Iskustveni odgovori izazvani kortikalnom električnom stimulacijom temporalnog režnja opisani su u raznim publikacijama nakon Penfielda (recenzirano u Lee et al. (2013b)), a mnogi od njih daju dojam doživljenih sjećanja koja izranjaju na platformu svijesti. Međutim, ti su odgovori bili sporadični, a njihov odnos sa specifičnim neuronskim sklopovima bilo je teško razdvojiti, pogotovo jer se pretpostavljalo da stimulacija utječe na relativno veliki volumen tkiva i neuropila. Međutim, nedavno izvješće pokazalo je sposobnost generiranja povratnih sjećanja u 48 posto osoba s Alzheimerovom bolešću putem jake (7-10 V) stimulacije forniksa i subkalozalnog područja (Deeb et al., 2019.). Ta su iskustva uključivala i autobiografska, epizodna sjećanja i semantička sjećanja u obliku pojmova (npr. pacijentica "razmišlja o svojoj kćeri"). Neka od tih sjećanja dobila su više detalja s povećanjem razine stimulacije. Ove anegdote o stimulaciji koja evocira snažna sjećanja potaknule su nove linije istraživanja usmjerene na namjernu modulaciju živčane funkcije kako bi se bolje razumjeli neuronski procesi uključeni u pamćenje i istražilo može li se takva modulacija koristiti u terapiji.

Prostorno-vremenska razmatranja stimulacije

Neuromodulacija je prostorno-vremenska intervencija u funkciji mozga koja uvodi elektrokemijske promjene s jasnim vremenskim profilom u određenom moždanom krugu. Velika snaga električne, u usporedbi s farmakološkom, neuromodulacije je njena relativna preciznost u prostornoj i vremenskoj domeni. Budući da je entorinalno-hipokampalni sustav, sa svojim složenim aferentnim i eferentnim vlaknima, kritično uključen u epizodno pamćenje, mnogo nedavnih radova usmjereno je na stimulaciju unutar ovog kruga (Slika 1). Intervencija se može ograničiti na određene faze obrade informacija—uključujući kodiranje, konsolidaciju i dohvaćanje. Alternativno, može se isporučivati ​​na kroničan način, kontinuirano, ciklički ili u fiksnim intervalima, bez obzira na vanjske događaje. Nadalje, stimulacija se može isporučiti neovisno o endogenoj moždanoj aktivnosti ili kao odgovor na nju.

Papezov krug uključuje hipokampus (a), koji se projicira preko fimbrije i forniksa (b) do sisastih tijela (c), koja se zatim projiciraju preko mamilotalamičkog trakta (d) do prednje jezgre talamusa (e). Talamokortikalna vlakna nastavljaju se na cingulatni girus, od kojeg vlakna cinguluma (f) inerviraju parahipokampalni girus (g)— koji uključuje entorhinalni korteks (h)—kao i mnoga kortikalna područja. Krug se dovršava kada se entorinalni korteks projicira u hipokampus kroz nekoliko putova, uključujući perforantni put. Ostale komponente limbičkog sustava uključuju hipotalamus, amigdalu (i), nucleus accumbens i septalne jezgre (j). Iako se ne smatra dijelom limbičkog sustava, Nucleus Basalis of Meynert (k) također je bio cilj za kronični DBS za liječenje AD, zbog velikog broja kolinergičkih projekcija u cijelom mozgu. Regije koje su bile ciljane za DBS i koje su ovdje pregledane zasjenjene su bojom. Crta mozga Natalie Cherry, inspirirana disekcijama u (Shah et al., 2012.).

Lijevo: Koronalni presjek iz T1 ponderirane MRI sudionika s dubokim moždanim elektrodama. Crveni krugovi: položaji susjednih makro elektroda (razmak 3,5 mm); crveni križić: položaj elektrode promjera 100-um koja je korištena za mikrostimulaciju. Desno: Povećanje medijalnog temporalnog režnja. Gore: putevi bijele tvari između entorinalnog korteksa i hipokampusa. Dolje: različite anatomske regije MTL-a. Prilagođeno uz dopuštenje (Titiz et al., 2017).

Za svaku DBS studiju, dakle, važno je uzeti u obzir MJESTO, prostornu i vremensku SKALU, STADIJ pamćenja, STANJE mozga i POSTAVKE stimulacije. Iako u nastavku razmatramo svaku od njih zasebno, mora se naglasiti da ove varijable nisu neovisne, te bi njihova interakcija mogla dramatično utjecati na rezultate studije. Stoga bi dvije studije mogle stimulirati istu regiju mozga i pronaći različite učinke na pamćenje ako se drugi čimbenici razlikuju.

A. Sustav zatvorene petlje odgovorne neurostimulacije (RNS) (NeuroPace Inc) koji se koristi za liječenje epilepsije. Sustav uključuje neurostimulator ugrađen u lubanju i povezan s dva četverokontaktna odvoda, dubinski odvod smješten u duboke moždane strukture i/ili subduralnu traku postavljenu preko korteksa. Sustav osjeća aktivnost mozga (intrakranijski EEG) i može primijeniti stimulaciju na propisanim mjestima. Kada osjeti epileptičnu aktivnost, može isporučiti stimulaciju za sprječavanje napadaja (Slika ©2015, NeuroPace. Koristi se uz dopuštenje.). B. Predloženi dizajn hipokampalne neuroproteze zatvorene petlje za modulaciju ljudskog pamćenja. Ova jedinica uključuje dubinske vodove postavljene u entorinalno-hipokampalni krug koji omogućuje i senzor i stimulaciju. Uređaj proširuje mogućnosti izvan trenutnih DBS-a i RNS-a uključivanjem snimanja pojedinačnih jedinica uz lokalne potencijale polja, simultanog očitavanja i stimulacije, povećanog broja kanala (32– 64), bežičnog prijenosa podataka i energije te male veličine implantabilnog jedinica. Dizajn dodatno uključuje vanjsku slušalicu s modulima za sigurno rukovanje podacima, odbacivanje artefakata, modele zatvorene petlje i bateriju za napajanje. Prijenos podataka između intrakranijalnih i ekstrakranijalnih dijelova je bežični pomoću minijaturnih RF zavojnica. (Utemeljeno na dizajnu za UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) projekt (I. Fried, PI); ilustracija ljubaznošću Dejana Markovića).

Postoji velika literatura o neinvazivnoj neuromodulaciji u obliku transkranijalne magnetske ili električne stimulacije. Ove su metode ograničene u svojoj sposobnosti žarišnog ciljanja specifične strukture mozga. Osim povremenog spominjanja ovih metoda, ovdje ćemo ograničiti raspravu na invazivnu i izravnu primjenu električne stimulacije. Slično tome, pozivamo se na neke studije na životinjama koje su dale svjetlo u pogledu mehanizama pomoću kojih duboka moždana stimulacija može djelovati na memorijske sklopove, ali temeljit pregled literature o životinjama je izvan opsega ovog pregleda.

Kliničke postavke za intrakranijalnu stimulaciju

Kao i kod svih studija koje uključuju intrakranijalne elektrode na ljudima, etička pitanja ograničavaju ispitanu populaciju na one za koje postoji hitna medicinska potreba za postavljanjem elektroda. Stoga je veliki broj ovih studija proveden na subjektima s farmakološki refraktornom epilepsijom koji su podvrgnuti kliničkom praćenju napadaja kako bi se identificirala epileptogena područja za moguće kirurško izlječenje (npr. Suthana i Fried, 2012.). Budući da ti pacijenti često imaju elektrode postavljene u medijalni temporalni režanj, dobri su kandidati za studije stimulacije. Treba napomenuti da hipokampalno-entorinalni krug može biti oštećen u nekih pacijenata s epilepsijom, tako da se neki rezultati možda neće generalizirati na populaciju bez epilepsije. S druge strane, mnoge vrijedne spoznaje o funkciji medijalnog temporalnog režnja izvedene su iz studija u ovoj populaciji, a poboljšanje pamćenja za osobe s epilepsijom samo je po sebi terapijski cilj.

Osim toga, DBS je istražen kao potencijalni tretman za širok raspon neuropsiholoških bolesti, uključujući bolesti karakterizirane kognitivnim oštećenjem i gubitkom pamćenja—uglavnom AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), iako nekoliko također su provedena ispitivanja kod demencije kod Parkinsonove bolesti (Lv i sur., 2018.) i traumatske ozljede mozga (TBI) (Kundu i sur., 2018.). Istraživanje DBS-a u bolesnika s AD-om uglavnom je usmjereno na dugotrajnu (mjeseci do godine), kontinuiranu stimulaciju s nadom da bi mogla preokrenuti ili barem usporiti napredovanje bolesti (tablica 1), dok je istraživanje s pacijentima s epilepsijom primarno je proučavano imaju li kratke stimulacije unutar dobro definiranih paradigmi pamćenja ukupni pozitivan ili negativan učinak na kasniju izvedbu pamćenja za taj zadatak (Tablica 2).

GDJE? MJESTO STIMULACIJE

Stimulacija hipokampusa

Općenito je utvrđeno da izravna električna stimulacija hipokampusa remeti pamćenje i tako potvrđuje ulogu hipokampusa u funkciji pamćenja na isti način na koji je električna stimulacija jezičnih područja pokazala njihovu ulogu u jeziku (Bickford et al., 1958., Chapman i sur., 1967, Ommaya i Fedio, 1972, Halgren i Wilson, 1985, Halgren i sur., 1985). Najranija od ovih studija koristila je visoke amplitude stimulacije, često izazivajući naknadna pražnjenja, koja su vjerojatno bila izvor amnezije izazvane stimulacijom (Halgren i Wilson, 1985.). Druge rane studije stimulirale su više mjesta odjednom, tako da se oštećenje pamćenja ne može izravno pripisati stimulaciji hipokampusa (Halgren i sur., 1985.).

Novije kliničke prilike za električnu stimulaciju u hipokampusu obično uključuju primjenu nekoliko miliampera na bipolarni način kroz kontakte od 2 mm razdvojene nekoliko mm. Takva makro stimulacija utječe na višestruke neuronske slojeve i subregije hipokampusa i teško je vidjeti kako bi ona mogla fiziološki djelovati u pozitivnom kapacitetu s osjetljivim neuropilom hipokampusa. Doista, izravna stimulacija hipokampusa dovela je do neutralnog (Suthana i sur., 2012., Coleshill i sur., 2004., Lacruz i sur., 2010., Fernandez i sur., 1996., Kucewicz i sur., 2018.b) ili negativnog (Jacobs i sur., 2018.) sur., 2016., Coleshill i sur., 2004., Lacruz i sur., 2010.) ishode za pamćenje kada su isporučeni tijekom kodiranja i testirani ubrzo nakon toga. Ipak, u jednoj nedavnoj studiji, stimulacija hipokampusa doista je poboljšala sjećanje na zadatak povezivanja parova riječi nakon dugog kašnjenja testiranja (10 minuta) (Jun et al., 2019.). Mali broj studija također se bavio dugoročnim posljedicama kontinuirane stimulacije hipokampusa kod ljudi koji su primali kroničnu stimulaciju u razdoblju od nekoliko mjeseci do godina. Općenito, kada se stimulacija primjenjivala kontinuirano, 24 sata dnevno, nije primijećena dugoročna promjena u performansama pamćenja (Velasco i sur., 2007., McLachlan i sur., 2010., Boex i sur., 2011., Miatton i sur., 2011).

Nedavna studija koristila je više fizioloških razina stimulacije, isporučujući mikrostimulaciju preko mnogih elektroda unutar hipokampusa na način zatvorene petlje (Hampson et al., 2018.). Snimke hipokampalnih potpolja CA3 i CA1 korištene su za modeliranje uzoraka paljenja CA1 na temelju aktivnosti CA3. Kasnije, tijekom zadatka odgođenog podudaranja s uzorkom, zabilježena je aktivnost u CA3 i, na temelju modela, stimulacija je primijenjena u CA1 kako bi se oponašao njegov očekivani rezultat. To je dovelo do značajnog poboljšanja učinka kod 6 od 7 pacijenata, u usporedbi s nestimuliranim stanjem ili stanjem nasumične stimulacije, što je zapravo oslabilo pamćenje kod nekih ispitanika.

Stimulacija entorinalnog područja

Suthana i sur. (2012.) otkrili su da stimulacija primijenjena u entorhinalnom području tijekom zadatka prostorne navigacije poboljšava kasniju izvedbu pamćenja, čak i kada identična stimulacija u hipokampusu nije donijela nikakvu korist. Ovo je označilo prvu demonstraciju da bi stimulacija regije mozga koja se izravno projicira na hipokampus mogla biti učinkovitija za poboljšanje pamćenja nego pravilna stimulacija hipokampusa. Naknadna studija koja je koristila sličan zadatak, međutim, otkrila je primarno oštećenje u pet pacijenata koji su primili entorinalnu stimulaciju (Jacobs et al., 2016.). Ista je skupina također otkrila trend prema oštećenju kod osam pacijenata koji su primili stimulaciju u entorinalnom korteksu tijekom zadatka verbalnog pamćenja (Jacobs et al., 2016.). Ipak, treća skupina pronašla je poboljšanje potencijala povezanih s događajima u hipokampusu nakon stimulacije entorinalnog područja tijekom zadatka pamćenja asocijacije na boju predmeta, ali bez učinka na ponašanje (Hansen et al., 2018.). Moguća razlika između ovih studija je mjesto stimulacije unutar entorhinalnog područja, što bi moglo dovesti do različitih fizioloških učinaka na hipokampus. Prostorna rezolucija makro stimulacije može biti prevelika da bi se odredio anatomski opseg stimulacije ili je li uključivala dijelove bijele tvari, sive tvari ili oboje (Slika 2). Osim toga, ekstra-entorinalne regije ponekad su stimulirane istodobno s entorhinalnom stimulacijom (npr. hipokampus ili parahipokampalni girus (Jacobs i sur., 2016.) ili peririnalni korteks (Suthana i sur., 2012.)).

Kako bi ublažili ove zbunjujuće čimbenike, Titiz i kolege primijenili su mikrostimulaciju (150 μA) kroz pojedinačne, male mikro-žice (100 μm), umjesto velikih bipolarnih kontakata (Titiz et al., 2017.), u pokušaju preciznijeg ocrtavanja prostornog opseg stimulacije. Primjenjujući mikrostimulaciju tijekom faze kodiranja zadatka prepoznavanja osobe, pronašli su poboljšanje pamćenja, no učinak je bio najjači kada je stimulirajuća elektroda postavljena u bijelu tvar (kutni snop) entorinalnog područja. Kutni snop sadrži gustu koncentraciju vlakana perforantnog puta (Yassa i sur., 2010., Zeineh i sur., 2017.), što je uobičajeno mjesto stimulacije u studijama dugotrajne potenciranosti (Bliss i Lomo, 1973.) . Sposobnost stimulirajuće elektrode da cilja ovaj vlaknasti trakt možda je bila ključna za uspjeh stimulacije.

Do danas nisu provedena istraživanja kronične stimulacije u entorinalnom području na ljudima. Kod glodavaca, međutim, neke studije kronične stimulacije obećavaju. Glodavci s Alzheimerovom patologijom pokazali su dobrobit pamćenja od dugotrajne entorinalne stimulacije (Mann i sur., 2018., Zhang i sur., 2015.), vjerojatno zbog učinaka kronične stimulacije na neuroanatomske i molekularne procese, kao što je povećanje neurogeneze i smanjenje A- i drugih molekularnih markera Alzheimerove patologije (Mann i sur., 2018.).

Stimulacija forniksa

Forniks je glavni eferentni put od hipokampusa, koji se neizravno projicira natrag u hipokampus i entorinalni korteks preko različitih stanica Papezovog kruga (Papez, 1937.) (Slika 1). Stoga je to potencijalni put za modulaciju aktivnosti hipokampusa.

Nakon slučajnog opažanja povratka sjećanja sa stimulacijom forniksa tijekom DBS postupka i naknadnog poboljšanja rezultata pamćenja nekoliko mjeseci kasnije (Hamani et al., 2008.), pokrenuta je klinička studija faze I s jednogodišnjim kroničnim bilateralnim visokofrekventnim stimulacija forniksa kod šest sudionika s Alzheimerovom bolešću. Studija je utvrdila sigurnost s mješovitim kliničkim rezultatima (Laxton i sur., 2010.). Metabolizam glukoze bio je povećan nakon godinu dana DBS-a u nekim regijama (Laxton i sur., 2010.), a volumen hipokampusa se ili povećao (2 od 6 ispitanika) ili je imao usporenu stopu atrofije u odnosu na podudarne kontrole (Sankar i sur., 2015.). ). U naknadnom ispitivanju faze II, 42 sudionika s blagim AD-om implantirani su bilateralnim stimulatorima forniksa (Holroyd et al., 2015.). Nakon 12 mjeseci nisu pronađene statističke razlike između pacijenata koji su primali aktivnu stimulaciju i onih koji su primali lažnu stimulaciju (tj. stimulatori su bili implantirani, ali isključeni) u primarnoj mjeri ishoda kognitivnog pada ili u metabolizmu glukoze (Lozano et al., 2016.) . Post-hoc analize su pokazale da su oni mlađi od 65 godina doživjeli znatno veće pogoršanje simptoma od svojih nestimuliranih kolega, oni stariji od 65 godina doživjeli su umjereno usporavanje progresije bolesti u usporedbi s nestimuliranom skupinom (Lozano et al., 2016.). Nakon druge godine praćenja, tijekom koje su svi sudionici primili aktivnu stimulaciju, skupine s odgođenom aktivacijom pokazale su slične trendove u drugoj godini kao i skupina s ranom aktivacijom u prvoj godini, uključujući očito pogoršanje simptoma za one mlađe od 65 godina (Leoutsakos et al. ., 2018).

Dvije male studije na sudionicima s epilepsijom također su testirale nix stimulaciju. U jednom, 4 sata kontinuirane niskofrekventne stimulacije dovelo je do umjerenih poboljšanja dijela MMSE-a koji se odnosi na odgođeno prisjećanje (Koubeissi et al., 2013.). S druge strane, s premalom veličinom uzorka za statističku analizu, više od 20 minuta theta-burst stimulacije sugeriralo je poboljšanu izvedbu na složenom testu pamćenja figura, ali pad u zadržavanju popisa riječi (Miller et al., 2015.).

Studije na životinjama testirale su učinke stimulacije forniksa na ponašanje, zajedno s molekularnim markerima za neuralnu aktivnost ili patologiju bolesti. Kronična stimulacija forniksa poboljšala je performanse pamćenja u Morrisovom vodenom labirintu pod različitim paradigmama stimulacije i kod zdravih i kod glodavaca s oštećenjem (Zhang et al., 2015., Hao et al., 2015.), kao i poboljšane performanse za memoriju prepoznavanja novih objekata (Zhang i sur., 2015.), kontekstualno uvjetovanje straha (Hao i sur., 2015.) i odgođeni zadatak nepodudaranja s uzorkom (Sweet i sur., 2014.). Ti učinci izvedbe mogu se pripisati molekularnim promjenama izazvanim stimulacijom, poput povećane neurogeneze i neuronskog opterećenja te smanjenog patološkog opterećenja (Leplus i sur., 2019., Hao i sur., 2015.). Kratkotrajna theta-burst stimulacija forniksa često je spasila izvedbu memorijskih zadataka kada je testirana na glodavcima sa stanjima koja oštećuju pamćenje, kao što je TBI, medijalna septalna inaktivacija ili injekcija skopolamina (Hescham i sur., 2013., Shirvalkar i sur., 2010., Sweet i sur., 2014.).

Stimulacija drugih područja unutar limbičkog sustava i prednjeg mozga

Papezov krug je skup moždanih regija koje tvore međusobno povezanu petlju koja je izvorno predložena kao anatomska osnova emocija (Papez, 1937.). Krug uključuje hipokampus, mamilarna tijela, prednju jezgru talamusa, cingulatni girus, parahipokampalni girus i entorinalni korteks te puteve bijele tvari koji ih povezuju (Slika 1). Modulacija bilo koje komponente u ovom krugu, kao i povezanih limbičkih struktura kao što su amigdala i septalne jezgre, može utjecati na aktivnost hipokampusa, pa se stoga može uzeti u obzir za modulaciju pamćenja.

Duboka moždana stimulacija prednje jezgre talamusa (ANT) prvenstveno je testirana na modelima štakora. Hesham i suradnici (2015.) nisu pronašli učinak kratkotrajne ANT stimulacije ni na ponašanje ni na ekspresiju cFos-a. Na dugoročnijoj razini, kronična ANT stimulacija pokazala se više obećavajućom, vjerojatno zbog ANT stimulacije koja dovodi do povećanja neurogeneze (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). U štakorskom modelu AD, štakori s ANT stimulacijom 4 tjedna prije testiranja pokazali su poboljšanu izvedbu na Morris Water Maze. To je poboljšanje, međutim, bilo manje izraženo nego kod životinja koje su primale stimulaciju bilo u entorinalnom korteksu ili forniksu (Zhang et al., 2015.). Kronična ANT stimulacija je nedavno odobrena kao tretman za refraktornu epilepsiju. Početne studije pokazale su minimalan učinak na ljudsku memoriju kod implantiranih pacijenata (Oh et al., 2012., Fisher et al., 2010.), iako će s većim brojem pacijenata koji primaju ANT DBS postojati prilika za opsežnije ispitivanje učinaka memorije.

Stimulacija amigdale kod štakora (Bass i Manns, 2015.) i kod ljudi (Inman et al., 2018.) nije uzrokovala razliku u pamćenju na trenutnom testu pamćenja, ali je poboljšala pamćenje kada je testirano nakon 1-dnevne odgode. Stimulacija je također povećala nisku gama koherenciju između hipokampalnih regija CA1 i CA3 (Bass i Manns, 2015.) ili theta-gama spregu između amigdale i peririnalnog korteksa (Inman et al., 2018.).

Medijalni septum primarni je izvor kolinergičke inervacije hipokampusa i igra važnu ulogu u ritmu theta ritma hipokampusa. U studijama na glodavcima, stimulacija medijalnog septuma nije imala učinka na pamćenje kod zdravih kontrolnih životinja, ali u modelima epilepsije i TBI na glodavcima, stimulacija medijalnog septuma na theta frekvenciji poboljšala je pamćenje, čak ga je spasila do razina ekvivalentnih neozlijeđenim životinja kod onih s TBI (Lee i sur., 2013a, Izadi i sur., 2019).

Meynertova bazalna jezgra u bazalnom prednjem mozgu primarni je izvor kolinergičke inervacije u korteksu, uključujući guste recipročne projekcije s limbičkim i paralimbičkim korteksom (Mesulam, 2013.). Degeneracija ove jezgre implicirana je u simptomima demencije, pa je predložena kao potencijalna meta DBS-a za AD (Gratwicke i sur., 2013.). Iako kronična stimulacija ovog područja nije zaustavila progresiju AD-a u malim pilot studijama (2-6 ispitanika), čini se da je usporila kognitivni pad u odnosu na podudarne kontrole (mjereno ADAS-cog, ADAS memorijom i MMSE rezultatima) , iu ranom i u kasnom stadiju AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neokortikalna stimulacija

Entorinalno-hipokampalni sustav ima opsežne veze s neokorteksom. Postoji velika konvergencija multisenzornog unosa iz temporalnog neokorteksa u hipokampus kroz entorinalni korteks, kao i frontalne veze s MTL-om (Von Der Heide et al., 2013.). Stoga, električna stimulacija temporalnog i frontalnog neokorteksa može iskoristiti ove visoko funkcionalne veze za modulaciju hipokampalno-entorinalnog sklopa i utjecati na funkciju pamćenja.

Nekoliko studija pacijenata s epilepsijom koji su bili podvrgnuti procjeni neokortikalnim elektrodama koristilo je izravnu kortikalnu stimulaciju za ispitivanje ili moduliranje memorijske funkcije. Iako su rane studije otkrile da stimulacija lateralnog korteksa uzrokuje specifične verbalne ili vizuoprostorne deficite pamćenja (Penfield i Roberts, 1959., Fried et al., 1982., Ojemann, 1978.), nedavna studija je otkrila da je lateralni temporalni korteks jedino mjesto među nekoliko testiranih, gdje je stimulacija poboljšala pamćenje za popise riječi (Kucewicz et al., 2018b). U drugoj studiji, stimulacija u lijevom gornjem frontalnom vijugu dovela je do poboljšanog vremena reakcije u zadatku radnog pamćenja (Alagapan et al., 2019.).

Pristup koji je iskoristio široku pokrivenost elektrodama kod mnogih pacijenata s epilepsijom koristio je snimljene podatke s više mjesta za izradu klasifikatora za predviđanje naknadnog uspjeha ili neuspjeha pamćenja na temelju neuralne aktivnosti tijekom kodiranja. Ezzyat i kolege (2017.) krenuli su identificirati stanja u kojima bi mozak mogao imati koristi od stimulacije. Najprije su retrospektivnom analizom pokazali da ako je mozak već bio u stanju pogodnom za kodiranje, stimulacija ima tendenciju ometanja naknadnog kodiranja. S druge strane, ako je mozak bio u lošem stanju za kodiranje, stimulacija je imala tendenciju da poveća kasnije performanse pamćenja (Ezzyat et al., 2017). Primjena ovog modela i prospektivno stimuliranje lateralnog temporalnog korteksa selektivno kada je model predvidio loše stanje kodiranja dovelo je do poboljšanja performansi pamćenja za stimulirane popise riječi u usporedbi s performansama na popisima bez stimulacije (Ezzyat et al., 2018). Ova je studija jedinstvena u smislu da je koristila pristup zatvorene petlje za propisivanje stimulacije na temelju moždanih signala snimljenih u stvarnom vremenu.

Analiza neuralne aktivnosti s više mjesta također može omogućiti prepoznavanje funkcionalno povezanih regija mozga koje su modulirane zahtjevima pamćenja. Kim i kolege identificirali su parove elektroda čija je aktivnost bila u korelaciji tijekom vraćanja prostornog pamćenja, a zatim su ih zajednički stimulirali, što je dovelo do selektivnog oštećenja prostornog pamćenja (Kim i sur., 2018.). Slično tome, Fell i suradnici (2013.) testirali su može li stimulacija hipokampusa i kore nosa u fazi jedna s drugom ili u antifaznom protokolu imati različite učinke. Otkrili su trend prema stimulaciji u fazi koja rezultira boljim pamćenjem nego bez stimulacije, što je pak bilo bolje od stimulacije u suprotnoj fazi. Zajedno, ove studije sugeriraju da bi stimulaciju na više mjesta trebalo razmotriti u osmišljavanju protokola za modulaciju širokih memorijskih mreža.

KADA? VREMENSKI PROFIL STIMULACIJE

Kao što je mjesto stimulacije variralo među različitim metodama istraživanja, tako je varirao i vremenski profil stimulacije. To se odnosi na nekoliko razmatranja, uključujući fazu pamćenja u kojoj se stimulacija provodi, vremenski profil samog valnog oblika stimulacije, trajanje stimulacije i kašnjenje između simulacije i testa. Nedavno, kako su metode zatvorene petlje postale dostupnije, također se istražuje odnos između vremena stimulacije i stanja mozga.

Stadij pamćenja

Iako tradicionalni pristup istraživanju pamćenja koristi podjelu na stupnjeve kodiranja, konsolidacije i vraćanja, u kontinuiranom ponašanju u 'stvarnom životu' ti su stupnjevi isprepleteni i ne mogu se lako odvojiti u različite vremenske segmente. Većina istraživanja koja uključuju stimulaciju temeljenu na probi ili stavkama pružila je stimulaciju tijekom ili neposredno prije kodiranja. Ove studije, koje su dale varijabilne rezultate u performansama pamćenja, pregledane su gore.

Slično kodiranju, stimulacija pravog hipokampusa tijekom preuzimanja imala je štetan ili nikakav učinak na izvedbu pamćenja (Halgren i sur., 1985., Lacruz i sur., 2010., Merkow i sur., 2017.). Stimulacija tijekom kodiranja i dohvaćanja može imati složene učinke, tako da se pamćenje mijenja u većem stupnju nego stimulacija tijekom samo jednog ili drugog (Halgren i sur., 1985., Lacruz i sur., 2010.). Međutim, vrijeme stimulacije može biti kritičan čimbenik za vraćanje. Norman i sur. (2019) izvijestili su o prolaznom povećanju oštrih valova (SWR) u hipokampusu prije slobodnog prisjećanja specifičnog za sadržaj. To bi moglo poslužiti kao vremenski biomarker za stimulaciju, slično onome što je zabilježeno kod glodavaca tijekom spavanja (vidi dolje; Maingret et al., 2016.).

Zadaci distraktora često se koriste između treninga i testa kako bi se povećala ovisnost pamćenja o hipokampusu, tako da neokortikalna stimulacija tijekom ovog razdoblja može utjecati na sposobnost hipokampusa da održi pamćenje tijekom distrakcije. Doista, izravna stimulacija hipokampusa tijekom zadatka distraktora između kodiranja i pronalaženja dovela je do većeg oštećenja nego tijekom samog kodiranja ili pronalaženja (Merkow et al., 2017.).

Spavanje je glavni vremenski prozor kada dolazi do konsolidacije memorije ovisne o hipokampusu, prvenstveno tijekom sporovalnog sna (SWS). Postoji opsežna literatura o glodavcima koja podupire model u kojem hipokampalno-kortikalni dijalog tijekom sporovalnog sna potiče stabilizaciju labilnih tragova pamćenja za dugotrajnu pohranu (Buzsaki, 1989.). Ove su studije identificirale specifične električne potpise konsolidacije, osobito oštre valove, koji se sada smatraju ključnim mehanizmom za konsolidaciju pamćenja.

Kod štakora, suzbijanje valova stimuliranjem ventralne komisure hipokampusa tijekom valova s ​​oštrim valovima poremetilo je procese konsolidacije, što je rezultiralo lošijom izvedbom pamćenja (Girardeau i sur., 2009.). Maigret i suradnici (2016.) primijenili su neokortikalnu stimulaciju u frontalnom režnju usklađenu s oštrim valovima, čime su poboljšali hipokampalno-kortikalno spajanje i rezultirali poboljšanom izvedbom zadatka prostornog pamćenja kod glodavaca.

Fernandez-Ruiz i suradnici (2019) pokazali su da produljenje spontano nastalih valova optogenetskom stimulacijom povećava pamćenje kod glodavaca tijekom učenja labirinta, što dovodi do pitanja može li električna stimulacija kod ljudi također produžiti valove.

Intervencije tijekom SWS-a mogle bi modulirati procese konsolidacije kod ljudi. Nekoliko skupina koristilo je neinvazivnu stimulaciju (npr. transkranijalnu stimulaciju istosmjernom strujom ili transkranijalnu magnetsku stimulaciju) tijekom SWS-a. Pružanje ritmičke stimulacije na frekvenciji endogenih sporih valova dovelo je do povećane aktivnosti sporih valova u testovima otvorene i zatvorene petlje (Marshall i sur., 2006., Massimini i sur., 2007., Bellesi i sur., 2014.). Relativno malo studija koje su testirale sposobnost neinvazivne stimulacije da izazove spore valove također je ispitivalo utjecaj ove intervencije na pamćenje; bez obzira na to, meta-analiza ovih studija sugerira da u prosjeku postoji pozitivna korist za pamćenje s ovom manipulacijom (Barham et al., 2016). Senzorna stimulacija, osobito ritmički naleti buke isporučene u rasponu sporih valova, također je dovela do povećane aktivnosti sporih valova (Bellesi et al., 2014.), s najmanje jednom studijom koja je izvijestila o popratnom poboljšanju pamćenja (Ngo et al. , 2013).

Zajedno, ove neinvazivne studije na glodavcima i ljudima sugeriraju da je faza konsolidacije pamćenja potencijalna meta za poboljšanje dugoročnog pamćenja. Sposobnost promatranja i reagiranja u stvarnom vremenu na lokalne hipokampalne značajke spavanja—koje se ne mogu mjeriti ili ciljati neinvazivno—kao i izravne intervencije na različitim točkama unutar hipokampalno-entorinalno-neokortikalnog sklopa čini duboko snimanje mozga i stimulaciju tijekom spavanja posebno obećavajući put za takvo poboljšanje.

Parametri stimulacije

Valni oblik stimulacije vjerojatno je čimbenik u uspjehu stimulacije da izazove promjene pamćenja. Parametri stimulacije mogu varirati od kontinuirane visokofrekventne stimulacije do čak jednog pulsa. Po uzoru na uspjeh primjene DBS-a u Parkinsonovoj bolesti, mnoge su studije primjenjivale kontinuiranu visokofrekventnu stimulaciju na 130 Hz. Većina ovih studija je ili razmatrala dugoročne učinke visokofrekventne stimulacije kod pacijenata s AD-om ili je ispitivala promjene molekularnih markera pamćenja, bolesti i neuronske aktivnosti na životinjskim modelima. Istraživanje na životinjskim modelima često se čini obećavajućim - s povećanom prisutnošću cFos plus (Stone i sur., 2011., Gondard i sur., 2015., Hescham i sur., 2016.) i BrdU plus (Stone i sur., 2011., Hao i sur. ., 2015., Mann i sur., 2018.), više razine acetilkolina (Hescham i sur., 2016.), pojačani BOLD odgovor (Ross i sur., 2016.), smanjeni markeri patologije bolesti (Mann i sur., 2018. , Leplus i sur., 2019.), pa čak i određeno poboljšanje ponašanja (Stone i sur., 2011., Hao i sur., 2015., Zhang i sur., 2015., Mann i sur., 2018.). Nažalost, odgovarajuće promjene u ponašanju općenito nisu potvrđene kod ljudi (Laxton i sur., 2010., Oh i sur., 2012., Boex i sur., 2011., Lozano i sur., 2016.).

Napori da se poboljša pamćenje specifičnih stavki općenito imaju ciljane frekvencije stimulacije koje odražavaju istaknute endogene ritmove u hipokampusu: stimulacija od 50 Hz unutar je raspona endogenog gama ritma, dok je stimulacija od 5–10 Hz namijenjena oponašanju theta frekvencije. Rezultati su bili različiti među ovim protokolima, pri čemu je stimulacija theta frekvencijom češće pokazivala poboljšanje (Koubeissi i sur., 2013., Alagapan i sur., 2019., Izadi i sur., 2019., Lee i sur., 2013a) i podijeljena stimulacija od 50 Hz između pokazivanja oštećenja (Coleshill i sur., 2004., Jacobs i sur., 2016., Merkow i sur., 2017., Halgren i Wilson, 1985.) i poboljšanja (Inman i sur., 2018., Suthana i sur., 2012., Bass i Manns, 2015., Fell i sur., 2013.). Kombinacija ovih pristupa ugniježđivanjem stimulacijskog pulsa više frekvencije unutar niskofrekventnog ritma bio je obećavajući pristup kod glodavaca (Boix-Trelis i sur., 2006., Sweet i sur., 2014.), koji često dovodi do poboljšanja pamćenja kada je niska ili visoka frekvencija -frekventna stimulacija nije uspjela u tome (Sweet i sur., 2014., Shirvalkar i sur., 2010.). Kod ljudi stimulacija theta bursta još nije dobro proučena, ali je pokazala obećavajuće početne rezultate (Titiz i sur., 2017., Miller i sur., 2015.).

Drugi važan čimbenik valnog oblika stimulacije je amplituda struje stimulacije. Halgren je pokazao da je stimulacija dovoljno jaka da uzrokuje nakon pražnjenja uzrokovala oštećenje pamćenja (Halgren i Wilson, 1985). Mnoge su studije stoga odabrale amplitude stimulacije neposredno ispod praga nakon pražnjenja. Iako varijabilnost u drugim parametrima stimulacije onemogućuje meta-analizu učinka amplitude, primjetno je da su mnoge studije u kojima je stimulacija uzrokovala oštećenje pamćenja koristile ovaj pristup, primjenjujući amplitude stimulacije u miliamperima, a ne u mikroamperima. Jedno od mogućih objašnjenja za ovaj učinak moglo bi biti da je vjerojatnije da će stimulacija visoke amplitude inhibirati aktiviranje neurona, čak i nekoliko centimetara od mjesta stimulacije (Mohan i sur., 2019., Herrington i sur., 2016.).

Vrijeme u odnosu na aktivnost mozga

Ako je stimulacija namijenjena poboljšanju pamćenja, vjerojatno će djelovati djelujući u skladu s prirodnim mehanizmima pamćenja mozga. Strategije zatvorene petlje koje uzimaju u obzir tekuću aktivnost mozga učinkovito su korištene u studijama na životinjama, kao što je poboljšanje pamćenja vremenskim zaključavanjem stimulacije na valove oštrih valova (Fernandez-Ruiz i sur., 2019., Maingret i sur., 2016.) ili ciljanje posebnu fazu endogenih ritmova (Siegle i Wilson, 2014.). Postoji relativno mali broj studija stimulacije zatvorene petlje u ljudskom pamćenju. Početne studije uključuju metode zatvorene petlje koje uzimaju u obzir uzorke šiljanja (npr. Hampson i sur., 2018.) ili stanja mozga izvedena iz podataka (Ezzyat i sur., 2017., 2018.). Do sada, ove metode zatvorene petlje izgledaju obećavajuće za poboljšanje pamćenja, ali bit će potrebno više studija da se te metode potvrde i poboljšaju.

Formiranje pamćenja uključuje mehanizme sinaptičke plastičnosti koji zahtijevaju koordinaciju akcijskih potencijala među populacijama neurona. Kod ljudi, Rutishauser i kolege (2010.) pokazali su da se uspješno kodiranje pamćenja kod ljudi predviđa čvrstom koordinacijom vremena šiljaka s lokalnom theta oscilacijom. Stimulacija usmjerena na točno određeno vrijeme u odnosu na tekuće moždane ritmove strategija je koja još nije ispitana u ljudskom DBS-u. Međutim, čini se da je sprezanje faze i amplitude između frekvencijskih pojaseva važno u ljudskom pamćenju (Mormann i sur., 2005., Axmacher i sur., 2010.) i spavanju (Staresina i sur., 2015., Niknazar i sur., 2015.). Dokazi dobiveni glodavcima također pokazuju da kodiranje i pronalaženje mogu biti aktivni u različitim fazama theta ciklusa (Hasselmo i sur., 2002.) ili frekvencije gama (Colgin i sur., 2009.), što sugerira da bi ciljanje odgovarajuće faze ili frekvencije moglo pojačati učinci stimulacije. Ciljanje specifičnih ritmova spavanja putem sustava zatvorene petlje pokazalo se najučinkovitijim za poboljšanje konsolidacije putem slušne stimulacije (Ngo i sur., 2013., Batterink i sur., 2016., Bellesi i sur., 2014.).

ŠTO MODULIRAMO?

Pamćenje je višestruki fenomen koji postoji u različitim oblicima (Squire, 2004.) i na različitim vremenskim skalama. Čak i unutar domene memorije ovisne o hipokampusu, postoji više varijacija koje se moraju uzeti u obzir. Metode koje moduliraju pamćenje prepoznavanja, na primjer, možda neće imati slične učinke na slobodno prisjećanje. Čak i unutar jedne domene, učinci iste paradigme stimulacije mogu varirati ovisno o materijalu koji treba prepoznati (kao što su lica naspram riječi) (Lacruz et al., 2010.). Zadaci koji se primarno oslanjaju na verbalnu naspram vizualne obrade mogu biti različito lateralizirani u ljudskoj obradi (Smith i Milner, 1989, Fried i sur., 1982, Ojemann, 1983, Haxby i sur., 1996), tako da je hemisfera isporuke stimulacije bitna (Titiz i sur., 2017.).

Zaboravljanje je proces koji se odvija tijekom vremena. Kad bi dobrobit pamćenja od stimulacije bila povezana sa zaštitom od zaboravljanja, te bi dobrobiti mogle biti prikrivene ako se test pamćenja provede prerano nakon učenja. Stimulacija amigdale, na primjer, nije pokazala očitu promjenu u performansama pamćenja za trenutni test pamćenja, ali je poboljšala pamćenje prepoznavanja nakon jednodnevne odgode kod ljudi i štakora (Inman et al., 2018, Bass i Manns, 2015) . Slično, ako stimulacija uzrokuje molekularne promjene koje poboljšavaju pamćenje, davanje vremena da se te promjene dogode također može otkriti učinke koji ne bi bili očiti na trenutnom testu. Na primjer, zdravi miševi koji su primali entorhinalnu stimulaciju šest tjedana prije

za kodiranje ima poboljšane strategije pretraživanja u Morrisovom vodenom labirintu nakon 4-tjedne odgode; ove vremenske skale su u skladu s vremenskim rasporedom koji je potreban da povećanje neurogeneze izazvano stimulacijom utječe na sjećanje na proksimalni događaj (Stone et al., 2011.). Stoga bi buduće studije trebale pratiti pacijente dulje vrijeme.

Nekoliko različitih patoloških stanja može dovesti do oštećenja pamćenja, uključujući demenciju, epilepsiju i traumatsku ozljedu mozga. Svaki dolazi sa svojim temeljnim uzrokom, a specifično ciljanje temeljnih neuralnih promjena svakog stanja može biti ključno za uspješne intervencije. Ponekad je teško razdvojiti učinak stimulacije na proces bolesti i njezin izravan učinak na funkciju pamćenja (npr. kod AD-a, poboljšanje procesa pamćenja u odnosu na usporavanje napredovanja bolesti). U pacijenata s epilepsijom, čini se da jedan mehanizam utječe na pamćenje kada interiktalni iscjedak inducira fiziološke događaje, poput vretena spavanja, u neprikladno vrijeme (Gelinas et al., 2016.). U takvim slučajevima, metoda stimulacije zatvorene petlje usmjerena na suzbijanje interiktalnog pražnjenja mogla bi biti učinkovita.

Relativno nedavni napredak u liječenju epilepsije bila je pojava kronično implantabilnih uređaja koji stimuliraju na način zatvorene petlje kada se otkriju određeni elektrografski potpisi (Slika 3A). 2--godišnja studija praćenja pacijenata s epilepsijom temporalnog režnja s takvim uređajima otkrila je prilično mali (2 posto) porast rezultata verbalnog pamćenja (Loring et al., 2015.).

BUDUĆI PRAVCI

Neuromodulacija ljudskog pamćenja prvenstveno se usredotočila na hipokampalno-entorinalni sustav i njegovu široku mrežu eferentnih i aferentnih ciljeva. Dosadašnje studije ukazale su na značajnu varijabilnost prostornih i vremenskih karakteristika intervencije. Stoga je imperativ da se podaci dijele među istraživačima, da se utvrde kriteriji za praćenje velikog broja relevantnih varijabli u istraživačkim centrima (Suthana et al., 2018), a da se studije planiraju i tumače u bliskoj povezanosti s temeljnom neuroznanošću. Entorinalno-hipokampalni sklop jedan je od najopsežnijih proučavanih moždanih mreža, koji daje neke od najupečatljivijih korelacija između neuronskih mehanizama i ponašanja. Ipak, još uvijek postoji znatan jaz između znanja stečenog temeljnom znanošću i sposobnosti njegove primjene za modulaciju mehanizama pamćenja kod ljudi. Stoga, unatoč ogromnom broju pacijenata s neurološkim poremećajima koji utječu na pamćenje, upozoravamo na prerano pokretanje velikih DBS studija u ovom području i zagovaramo manje adaptivne studije u kojima se prostorno-vremenske varijable modulacije mogu lakše promijeniti (Fried, 2015., Fried, 2016.) .

Dok gledamo prema budućnosti memorijske modulacije, moramo razmotriti što pokušavamo modulirati. Većina dosadašnjih studija provedena je na pacijentima s neurološkim poremećajima, bilo da je riječ o epilepsiji ili AD-u, kod kojih je pamćenje oštećeno u različitim stupnjevima. Kronične studije koje primjenjuju kontinuiranu stimulaciju, kao što su studije forniksa u AD-u, primarno su imale za cilj promijeniti proces bolesti koji uzrokuje oštećenje pamćenja, dok su se akutne studije usredotočile na prolaznu promjenu neuralne aktivnosti kako bi se pospješilo mnemoničko stanje mozga. Međutim, to nisu pristupi koji se međusobno isključuju. Na primjer, moglo bi biti korisno uključiti akutne studije pamćenja, gdje se trenutačni učinci stimulacije na pamćenje mogu izravno testirati, u populaciji pacijenata s AD-om.

Poboljšanje pamćenja vjerojatno će zahtijevati dodirivanje prirodnih mehanizama pamćenja mozga na način koji je nijansiraniji od većine onoga što je već isprobano. Amplituda stimulacije vjerojatno je presudna za to djeluje li stimulacija kao lezija ili pojačanje, pri čemu je manje vjerojatno da će amplitude fiziološke razine izazvati raširenu neuronsku inhibiciju.

Iako je DBS uveden kao terapeutski pristup za Parkinsonovu bolest s mišlju da bi mogao oponašati leziju, trenutno razmišljanje usvaja modulatorni pristup abnormalnoj motoričkoj mreži koja je u pozadini simptoma bolesti. Modulacija kognicije općenito, a posebno pamćenja, može se pokazati većim izazovom jer je procjena moduliranih varijabli mnogo manje očita i pacijentu i liječniku u usporedbi s očiglednim motoričkim varijablama kao što su tremor ili ukočenost. Nadalje, kod bolesti kao što su PB i epilepsija, cilj stimulacije je zaustaviti ili prigušiti abnormalne oscilatorne moždane ritmove koji stvaraju simptome, dok je, u slučaju pamćenja, cilj olakšati aktivnost neuronske mreže koja pogoduje pamćenju. Postizanje toga će vjerojatno zahtijevati podešavanje parametara stimulacije od protokola visokofrekventne stimulacije koji su se uobičajeno koristili za DBS, s fokusom na identificiranje parametara koji dovode do fizioloških promjena koje su u skladu s pozitivnim performansama pamćenja.

Ostaje još dosta rada na provjeri fizioloških učinaka protokola stimulacije koji su ovdje pregledani, jer mnoge studije izvješćuju samo o učincima na ponašanje. Među onima koji su prijavili fiziološke učinke, česta je promjena u gama snazi, vjerojatno odraz akcijskih potencijala, ili theta-gamma sprezanje (Inman i sur., 2018., Shirvalkar i sur., 2010., Stypulkowski i sur., 2017., Ezzyat i sur., 2017., Kucewicz i sur., 2018.a). U pogledu poboljšanja kodiranja entorinalnom stimulacijom, predloženo je da temeljni mehanizam uključuje ponovno postavljanje prirodnih ritmova ljudskog hipokampusa (Suthana et al., 2012.) ili uvlačenje neurona unutar hipokampalnih potpolja (Diamantaki et al., 2018). Budući rad također bi trebao razjasniti okolnosti pod kojima stimulacija izravno utječe na neuronske šiljke, modulira ekscitabilnost nizvodnih struktura, povlači neuronsko okidanje prema koherenciji ili inducira dugotrajno potenciranje (LTP). Na primjer, upotreba theta-burst stimulacije perforantnog puta (Titiz et al., 2017.) može poboljšati kodiranje putem LTP-a u potpoljima hipokampusa. Sposobnost snimanja na mikro-žice i odbacivanje artefakata stimulacije omogućila je praćenje šiljastih valnih oblika između razdoblja stimulacije i razdoblja bez stimulacije (O'Shea i Shenoy, 2018.), što će pružiti dragocjene uvide u neposredne i odgođene učinke stimulacije na pojedinca neuronske reakcije.

Baš kao što su rane studije razjasnile područja mozga uključena u određene kognitivne funkcije, novije studije mogu koristiti stimulaciju za daljnje razumijevanje neuralnih mehanizama koji leže u pozadini pamćenja, budući da električna stimulacija može riješiti uzročnost, a ne puku korelaciju. Na primjer, El-Kalliny i kolege (2019.) pokazali su odnos između performansi pamćenja i postupnog pomaka u niskofrekventnoj spektralnoj snazi ​​u temporalnom režnju, a zatim su pokazali da korištenje električne stimulacije za promjenu tog pomaka u skladu s tim modulira performanse pamćenja. Slično tome, procjena načina na koji su obrasci aktivnosti hipokampusa modulirani mikrostimulacijom koja je poboljšala ili nije uspjela poboljšati specifičnost pamćenja (Titiz et al., 2017.) mogla bi rasvijetliti teorije o razdvajanju obrazaca ljudskog hipokampusa.

Takve studije naglašavaju važnost dijaloga između osnovne znanosti o pamćenju i njegove modulacije električnom stimulacijom. Identificiranje različitih fizioloških učinaka stimulacije kada je pamćenje pojačano ili otežano pružit će uvid u mehanizme pamćenja, dok će daljnje razumijevanje potpisa uspješnog naspram neuspješnog pamćenja pružiti mjerila prema kojima se može testirati dizajn protokola stimulacije. Nedavna studija pokazala je da je stimulacija stražnjeg cingularnog korteksa povećala snagu gama u hipokampusu, ali je bihevioralni rezultat bio oštećenje pamćenja, što ukazuje da povećanje aktivnosti hipokampusa ne mora nužno dovesti do poboljšanja pamćenja (Natu et al., 2019.) . Općenito, dakle, konvergentni dokazi iz više studija koje izvješćuju ne samo o bihevioralnim nego i fiziološkim učincima stimulacije mogu unaprijediti naše razumijevanje procesa pamćenja i kako ih poboljšati.

Korištenje metoda zatvorene petlje za izračunavanje i isporuku odgovarajućih neuralnih kodova izravno u hipokampus može biti učinkovitije od fiksne vanjske stimulacije, ali će zahtijevati mnogo jasnije razumijevanje izvornog neuralnog koda ljudskog hipokampusa (Hampson et al., 2018). U nedostatku takvog modela, ciljanje stimulacije na puteve bijele tvari može biti fiziološkiji pristup manipuliranju hipokampalnom aktivnošću i smanjenju poremećaja neuronskih proračuna koji se odvijaju u slojevima stanica hipokampusa (Titiz et al., 2017.), koristeći konstantan niz visokofrekventnih stimulacija u rasponu od 50 Hz do 200 Hz, kako je korišteno u nekoliko studija do danas, može se temeljiti na širokoj pretpostavci da takve frekvencije regrutiraju pojedinačne stanice u ciljanim regijama unutar hipokampusno-entorinalnog kruga. Odabir valnog oblika fiziološkije stimulacije, kao što su ugniježđene frekvencije, mogao bi poboljšati theta-gamma spregu ili druge oscilatorne obrasce važne za pamćenje. Općenito, što više stimulacija oponaša izvorne fiziološke procese pamćenja, vjerojatnije je da će se pokazati učinkovitom u poboljšanju pamćenja.

Veliki izazov za ovo područje bit će prevođenje nalaza iz kratkoročnih eksperimenata u učinkovite kronične tretmane ljudi koji pate od oštećenja pamćenja. Prvi korak je povećati međusobni odnos između studija kratkoročnog pamćenja s pacijentima s epilepsijom i dugoročnih studija s pacijentima s kroničnim implantatima za AD ili epilepsiju. Bolesnike s epilepsijom koji su podvrgnuti stimulaciji pamćenja treba pratiti dulje vrijeme kako bi se omogućilo praćenje učinaka stimulacije, poput onih izazvanih molekularnim promjenama, za koje može trebati vremena da se pojave. Suprotno tome, korištenje prirodnih parametara zatvorene petlje kod pacijenata koji su podvrgnuti kroničnoj stimulaciji, umjesto isključivog fokusiranja na cilj usporavanja progresije bolesti, može povećati njegovu učinkovitost za poboljšanje pamćenja (Senova i sur., 2018.). Pacijenti s epilepsijom temporalnog režnja koji su primili kronično implantirane neurostimulatore, kao što je responzivni neurostimulator (RNS; slika 3A), možda su idealna populacija ispitanika za ove unakrsne studije, budući da se njihov fiziološki odgovor na stimulaciju i testove pamćenja mogu dugoročno bilježiti. .

Daljnji izazov za razvoj održivih neuroprostetskih uređaja bit će transformacija iz strogo kontroliranih memorijskih eksperimenata—gdje se stimulacija i zadaci mogu pažljivo spojiti—na primjenu odgovarajuće stimulacije tijekom tekućeg

iskustva svakodnevnog života. Korištenje modela zatvorene petlje za određivanje vremena intervencije analizom stanja mozga (npr. Ezzyat et al., 2017., 2018.) ili procjenom specifičnih vanjskih zahtjeva i pokretanjem električne stimulacije u skladu s tim može se pokazati kao korisna strategija. Trenutno je teško zamisliti metodu za automatsko otkrivanje je li pojedinac izazvan kodiranjem ili dohvaćanjem informacija. Stoga može biti teško postići strategije koje različito ciljaju kodiranje i dohvaćanje. Međutim, kako istraživanje bude napredovalo, možemo pronaći neuralne markere namjere ili potrebe kodiranja ili dohvaćanja. U međuvremenu, moglo bi se zamisliti davanje kontrole samim korisnicima uređaja, dopuštajući im da odaberu način "učenja" nasuprot načinu "poziv/testiranje".

Glavna obećavajuća strategija za neuromodulaciju pamćenja može uključivati ​​poboljšanje konsolidacije tijekom spavanja na temelju mjerenja biomarkera neuralne aktivnosti koji se spontano pojavljuju, kao što su spori valovi, vretena i valovi. Općenito, spavanje pruža relativno stabilno vremensko razdoblje s ograničenim utjecajem okoline i električnom aktivnošću koja se može dekodirati i stoga može biti zreo za neuromodulaciju kako bi se poboljšala konsolidacija tragova pamćenja.

Možda će posljednja granica neuromodulacije pamćenja biti pročišćavanje specifičnosti modulacije. Većina dosadašnjih studija na ljudima uključivala je intervencije za poboljšanje općih uvjeta za kodiranje novih informacija. Specifičnost je bila ograničena na vrste pamćenja ili ispitanog materijala (npr. prostorno pamćenje, pamćenje lica ili popisa riječi, itd.). Ali ostaje pitanje: možemo li unaprijediti ili čak "pokrenuti" određenu odabranu memoriju? Korištenjem optogenetskih tehnika kod glodavaca, bilo je moguće manipulirati odabranim engramima, to jest specifičnim podskupom hipokampalnih stanica koje drže ključ određenog pamćenja, i aktivirati ponašanje koje ukazuje na to da je pamćenje inducirano (Ramirez i sur., 2013.) . U drugoj studiji, stimulacija tijekom NREM spavanja kod glodavaca potaknuta reaktivacijom stanice određenog mjesta, potaknula je sjećanje na pozitivne emocije na određenom mjestu, što je dokazano time što je životinja preferirala to mjesto u kasnijem ponašanju pri buđenju (De Lavilléon et al., 2015. ).

Slični pristupi mogu ponuditi ne samo početak, već i brisanje određenih sjećanja.

Etička razmatranja: mogućnosti i rizici

Nekoliko etičkih pitanja javlja se pri razmatranju korištenja duboke moždane stimulacije za modificiranje pamćenja. Zabrinutosti se uglavnom mogu podijeliti na razmatranja koja se tiču ​​invazivne prirode DBS-a i pitanja koja se odnose na vanjsku intervenciju u pamćenje pojedinog ljudskog bića. Kao kirurški zahvat, DBS nosi relativno male rizike, čak i kod krhkih pacijenata kao što su stariji pacijenti s Alzheimerovom bolešću (Laxton i sur., 2010.). Ovi rizici uglavnom uključuju infekciju i krvarenje, što može dovesti do neurološkog deficita. Mnoga istraživanja s višestrukim intrakranijalnim dubinskim elektrodama (SEEG) implantiranim iz dijagnostičkih razloga u bolesnika s epilepsijom, gdje se obično može implantirati više od 10 elektroda, pokazuju niske (1-2 posto) stope intrakranijalnog krvarenja ili infekcije (Fenoy i Simpson, 2014.).

Međutim, kao invazivna terapija koja zahtijeva neurokirurgiju, DBS treba provoditi s oprezom. Doista, upozoravamo na pokušaje primjene DBS-a kod zdravih osoba. Iako je utvrđeno da je siguran i da se dobro podnosi, čak i za dugotrajnu upotrebu, mogu postojati nepredviđeni rizici za kirurške intervencije na parenhimu mozga, uključujući moguće nepoznate neuropsihološke nuspojave (Kubu i Ford, 2007.). Na primjer, otkriveno je da je depresija moguća nuspojava upotrebe DBS-a u ANT-u za epilepsiju (Tröster i sur., 2017.). Dodatna etička pitanja u vezi s DBS-om općenito uključuju odabir pacijenata, informirani pristanak i jednakost pristupa skupoj intervenciji (Bell i sur., 2009., Unterrainer i Oduncu, 2015.). Pitanje informiranog pristanka posebno je relevantno za slučaj proširenja DBS-a za liječenje demencije ili drugog kognitivnog oštećenja.

Modifikacija pamćenja, osobito ako dosegne razinu na kojoj se specifičnim sjećanjima može manipulirati, predstavlja vlastiti niz etičkih izazova. Budući da su naša sjećanja snažno povezana s našim osjećajem sebe i identiteta, modifikacija pamćenja ima značajne implikacije na našu autonomiju kao slobodnih ljudskih bića. Žurimo li u eru u kojoj se ljudska memorija može uređivati?

Doduše, teško da bi se netko mogao usprotiviti poboljšanju pamćenja pacijentu s ranom Alzheimerovom bolešću koji želi ostati aktivan i produktivan član svog radnog i obiteljskog okruženja. Razlikuje li se takvo "memorijsko pomagalo" od slušnog aparata ili kohlearnog implantata? Treba li "nagluhe" tretirati drugačije od "nagluhih"? Čak i kada se radi o manipuliranju određenim sjećanjima, može li se usprotiviti brisanju štetnog sjećanja kod pojedinca s posttraumatskim stresnim poremećajem (PTSP), gdje sposobnost zaboravljanja ili umanjivanja specifičnog traumatskog iskustva može ublažiti ogromnu patnju?

S druge strane, tko bi trebao odlučiti pod kojim okolnostima se sjećanje može uređivati? Osobito ako bi takvo uređivanje moglo uključivati ​​ne samo dekodiranje i poboljšanje ljudskih sjećanja, već i stvaranje i brisanje specifičnih željenih ili neželjenih sjećanja? Kako bi modifikacija pojedinačnih sjećanja djelovala s cijelom memorijskom mrežom? Bi li to iskrivilo nečiji osjećaj stvarnosti i identiteta? (Hui i Fisher, 2015., Liao i Sandberg, 2008.). Ova pitanja mogu biti od posebnog značaja za ranjive populacije za koje je DBS namijenjen, kao što su oni s demencijom, ozljedama glave ili PTSP-om. Ako tehnologije za uređivanje memorije značajno napreduju, bit će važno imati zaštitne mjere za sprječavanje potencijalne zlouporabe, kao što je zahtijevanje višestrukih razina pregleda s promjenama protokola stimulacije. Također se moraju uzeti u obzir zlokobniji scenariji pogrešnih ili zlouporabnih primjena manipulacije pamćenjem ili "hakiranja" ljudskog uma u neterapeutske svrhe.

Sadašnje doba uključuje brzi razvoj nekoliko tehnologija (Slika 3). S jedne strane, ugrađeni uređaji zatvorene petlje koji u svakodnevnom životu komuniciraju s ljudskim mozgom već su u kliničkoj ili naprednoj istraživačkoj upotrebi. To uključuje uređaj za osjetljivu neurostimulaciju (RNS, NeuroPace), odobren od strane FDA za upotrebu kod epilepsije, i RC plus S (Medtronic), sposoban za strujanje online neuralnih signala kod osoba koje se ponašaju normalno. U isto vrijeme, uređaji za snimanje i stimulaciju sa stotinama elektroda i tisućama kanala pojedinačnih podataka neurona i potencijala lokalnog polja već se koriste u istraživanjima na životinjama i na pragu su prevođenja na ljudsku upotrebu. To uključuje sondu Neuropixel (Jun et al., 2017.) i robotski ugrađenu sondu Neuralink (Musk, 2019.). Velika količina podataka koju će te tehnologije proizvesti, zajedno s nevjerojatnim usponom umjetne inteligencije, može se pretvoriti u terapeutsku upotrebu za manipulaciju pamćenjem, čak i bez dovoljnog razumijevanja temeljnih moždanih mehanizama.

Kako istraživanje i tehnologija nastavljaju poticati mogućnost poboljšanja i modifikacije pamćenja, trebali bismo se aktivno uključiti u ove rasprave, potičući etičare, neuroznanstvenike, neurologe, neurokirurge, psihologe, inženjere, njegovatelje i druge zabrinute građane da se pridruže razgovoru o najbolji načini za unapređenje odgovorne intervencije u jedan od osnovnih temelja ljudske individualnosti i autonomije, naše pamćenje.