Metilacija kao ključni regulator agregacije taua i zdravlja neurona u Alzheimerovoj bolesti

Sažetak

Neurodegenerativne bolesti poput Alzheimerove, Parkinsonove i Huntingtonove bolesti uključuju abnormalnu agregaciju i nakupljanje nakupina toksičnih proteina. Posttranslacijske modifikacije (PTM) uzročnih proteina igraju važnu ulogu u etiologiji bolesti budući da mogu usporiti ili ubrzati napredovanje bolesti. Alzheimerova bolest povezana je s agregacijom i nakupljanjem dvaju glavnih proteinskih agregata—intracelularnih neurofibrilarnih spletova sastavljenih od proteina Tau povezanog s mikrotubulama i izvanstaničnih amiloidnih plakova. Posttranslacijske modifikacije važne su za regulaciju Tau funkcije, ali neravnoteža u PTM-ovima može dovesti do abnormalne Tau funkcije i agregacije. Tau metilacija je jedan od važnih PTM-a Tau u njegovom fiziološkom stanju. Međutim, metilacijski potpis na Tau lizinu se mijenja nakon što dobije patološki agregirani oblik. Tau metilacija može se natjecati s drugim PTM-ovima kao što su acetilacija i ubikvitinacija. Stanje PTM-a na tim mjestima određuje sudbinu Tau proteina u smislu njegove funkcije i stabilnosti. Globalna metilacija u neuronima, mikrogliji i astrocitima uključena je u višestruke stanične funkcije uključujući njihovu ulogu u epigenetskoj regulaciji ekspresije gena putem metilacije DNA. Ovdje smo raspravljali o učinku metilacije na funkciju Tau na način specifičan za mjesto i njihovu međusobnu povezanost s drugim modifikacijama lizina. Također smo razradili ulogu metilacije u epigenetskim aspektima i neurodegenerativnim stanjima povezanim s neravnotežom u metabolizmu metilacije koja utječe na globalno stanje metilacije stanica.

Ključne riječi

Tau, metilacija, metiltransferaze, posttranslacijske modifikacije, epigenetika, agregacija.

Kliknite ovdje za preuzimanjekoji su učinci Cistanche

Pozadina

Alzheimerova bolest povezana je s pogrešnim savijanjem uglavnom dvaju proteina. Amiloidni peptid nakuplja se izvanstanično i stvara se cijepanjem membranski povezanog amiloidnog prekursora proteina (APP). Tau je ključni protein uključen u stabilizaciju mikrotubula u neuronskim aksonima koji formiraju unutarstanične neurofibrilarne spletove (NFT) [1]. Mikrotubule funkcioniraju kao staze za molekularne motore kinezin i dinein za provedbu unutarstaničnog transporta kao i za uklanjanje nakupina toksičnih proteina. Neispravnost Tau uzrokuje defekt u ovom transportnom mehanizmu što dovodi do citotoksičnosti i neurodegeneracije budući da se mogu širiti i inducirati toksičnost u drugim stanicama [2-4]. Neurofibrilarni čvorovi karakteristični su znak Alzheimerove bolesti i srodnih neurodegenerativnih tauopatija u kojima je Tau glavna komponenta [5, 6]. Tau je vrlo topiv protein, ali njegove abnormalne post-translacijske modifikacije utječu na njegovu prirodno nesmotanu strukturu i njegovu sposobnost povezivanja s mikrotubulima [7-9]. Funkcija i struktura Tau ovise o staničnom okruženju kao io posttranslacijskim modifikacijama [10]. Fosforilacija se smatra važnim PTM-om Tau jer je uključena u fiziološka i patološka stanja. Fosforilacija je potrebna za Tauovu povezanost s mikrotubulima. Međutim, hiperfosforilacija Tau rezultira njegovom disocijacijom od mikrotubula i dovodi do agregacije [10-12]. Fosforilirano stanje Tau, pak, ovisi o razini aktivnosti kinaze i ravnoteži između kinaza i fosfataza u neuronima [13]. Mapiranje PTM-ova u proteinu Tau dobivenom iz mozgova bolesnika s AD-om otkrilo je mjesta fosforilacije koja nisu prisutna u normalnim uvjetima [14]. Neka od glavnih patoloških mjesta uključuju AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS409 i pS422 [9, 15]. Većina ovih mjesta nalazi se unutar regije ponavljanja i bočne regije (N i C-terminal) Tau. Modifikacije na određenim mjestima vjerojatno će potaknuti agregaciju Taua remećenjem distribucije naboja i mijenjanjem intramolekulskih interakcija [15-18]. Različite obitelji kinaza provode fosforilaciju Tau. To uključuje prolin-usmjerene protein kinaze poput GSK-3, CDK5 i MAP kinaze (mitogen-aktivirane protein kinaze); neprolin-usmjerene protein kinaze poput CK (kazein kinaza), MARKs (kinaze koje reguliraju afinitet mikrotubula), PKA (protein kinaza A) i tirozin specifične kinaze slične SFK (Src obitelj kinaza) [19]. Razina i aktivnost ovih kinaza su povišene u slučaju AD-a i većina njih je lokalizirana zajedno s NFT-ima. Tau hiperfosforilacija se događa kada postoji neto povećanje fosforilacije, tj. postoji neravnoteža između fosforilacije i defosforilacije. Ovo stanje općenito nastaje zbog povećanja aktivnosti kinaze zajedno s inhibicijom proteinske fosfataze. PP2A (proteinska fosfataza 2A) glavna je fosfataza u stanici s gotovo 70 posto ukupne aktivnosti stanične fosfataze [20-22]. PP2A reguliraju dva načina — metilacija i djelovanje endogenih staničnih inhibitora zvanih I1 i I2. Aktivnost PP2A može se smanjiti do 50 posto u AD-u zbog hipometilacije ili povećanja razine njegovih inhibitora [23].

Naime, postoji 11 poznatih metilacijskih mjesta na Tau u fiziološkim uvjetima tijekom agregacije; smanjuje se opseg metilacije. 7 metilacijskih mjesta mapirano je u Tau prisutnom kao upareni spiralni filamenti (PHF) [24, 25]. Metilacija na tim mjestima potencijalno je u korelaciji s pojavom fosforilacije serina na tim motivima. Postoje studije koje su pokazale povezanost fosforilacije Tau (pT181) s povišenim razinama ukupnog homocisteina i smanjenim omjerom S-adenozil metionin: S-adenozil homocistein u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) [26, 27]. Povećana razina homocisteina ukazuje na neispravan potencijal metilacije u stanicama. Protein fosfataza 2A (PP2A) funkcionira kao aktivni enzim u svom metiliranom stanju što pokazuje učinak aberantnog potencijala metilacije na fosforilaciju Tau [28-30]. Osim neizravnog učinka metilacije na fosforilaciju Taua, metilacija može igrati važnu ulogu u modulaciji sklonosti agregaciji Taua. Utvrđeno je da in vitro metilacija Tau smanjuje sklonost agregaciji Tau bez utjecaja na njegovu sposobnost da stabilizira sklop mikrotubula. Polimerizacija mikrotubula bila je otežana samo u prisutnosti Tau metiliranog pri višim stehiometrijama. Metilirani Tau stvara fibrile slične nemodificiranom Tau, ali je utvrđeno da su ukupna sklonost agregaciji i kritična koncentracija Tau za pokretanje reakcije agregacije povišene [24].

Metilaciju provodi klasa enzima koji se nazivaju metiltransferaze. Metiltransferaze klase II su enzimi koji sadrže SET domenu i koji uglavnom funkcioniraju kao histon metiltransferaze [31-33]. Međutim, postoje metiltransferaze iste klase kao što su G9a i SUV39, koje se kreću između jezgre i citoplazme kako bi djelovale na citoplazmatske proteine ​​[34, 35]. Ostaci lizina u proteinu mogu biti podvrgnuti metilaciji, acetilaciji, ubikvitinaciji, SUMOilaciji i glikaciji (slika 1) [9, 36, 37]. Jedan od važnih atributa post-translacijske modifikacije na ostatku lizina je mogućnost natjecanja za modifikaciju jednog specifičnog mjesta. Stanje modifikacije može odrediti funkciju proteina. Postoji izravan odnos metilacije s drugim modifikacijama lizina, uglavnom acetilacijom i ubikvitinacijom u Tau proteinu [9, 25, 29]. Zauzetost jednog ostatka lizina metilacijom, acetilacijom ili ubikvitinacijom može utjecati na sudbinu Tau proteina u različitim smjerovima. Stoga je važno proučiti prirodu unakrsnih razgovora koji se javljaju među svim tim PTM-ovima kako bi se bolje razumio mehanizam funkcije Tau u zdravlju i bolesti. Također, postoji moguća veza između metilacije i fosforilacije na motivima PHF6 i PHF6* (VQIINK i VQIVYK), gdje se čini da acetilacija igra važnu ulogu kao što sugeriraju neke studije [38, 39]. Međutim, potrebno je daljnje istraživanje kako bi se razumjeli temeljni mehanizmi uključeni u preslušavanje između metilacije i fosforilacije.

Tau metilacija u Alzheimerovoj bolesti

Tau može biti podvrgnut mono-metilaciji ili di-metilaciji, što određuje njihove regulatorne uloge, ali do sada nije zabilježena tri-metilacija u Tau [9, 24]. Na primjer, opseg metilacije na određenim mjestima obrnuto je proporcionalan sklonosti agregaciji Tau. Tau metilacija se događa na nekoliko lizina i nekoliko argininskih ostataka djelovanjem enzima koji se nazivaju lizin metil transferaze ili arginin metil transferaze. Međutim, ne zna se mnogo o metil transferazama uključenim u modifikaciju Tau proteina. Nedavno je objavljeno izvješće Bachmanna i sur. o ulozi metil transferaze SETD7 u monometilaciji Tau na K130 i njegovom obližnjem lizinskom ostatku K132 i njenoj važnosti u lokalizaciji Tau u jezgri [40]. Većina metilacijskih mjesta nalazi se u području vezivanja mikrotubula Tau [9, 24, 25]. Kako bi pristupili ulozi metilacije Tau u MTBR-u, Funk i dr. proveli su in vitro test polimerizacije tubulina u odsutnosti Tau i prisutnosti sintetski metiliranog ili nemodificiranog Tau. Uočeno je da Tau metilacija ne utječe na opseg polimerizacije tubulina u njegovom metiliranom stanju. Utvrđeno je da je polimerizacija tubulina smanjena samo s Tau koji ima višu stehiometriju metilacije. Nadalje, utvrđeno je da je sklonost agregaciji Tau u obrnutom odnosu s opsegom metilacije [24].

Proučavano je da se opseg monometiliranih mjesta povećava sa starenjem, kao i s progresijom AD. Skupina topljivog Tau također sadrži mjesta metiliranog arginina u normalnom mozgu. Trenutačno znanje o implikacijama metilacije Tau u AD sugerira da je metilacija dio i normalnog Tau kao i njegovog patološkog oblika kao što su PHF. Poznato je da su argininski ostaci R126, R155 i R349 monometilirani i u normalnom i u patološkom Tau [41]. Nagađa se da je metilacija arginina u Tau uključena u membransko vezanje Tau i njegovo nukleocitoplazmatsko prebacivanje [42, 43]. Međutim, mehanizam ovih procesa nije jasan. Promjene u potpisu metilacije događaju se u AD-u, što može promijeniti intramolekularne sile unutar molekule Tau što rezultira promijenjenim lokalnim konformacijama. Promjene u lokalnim konformacijama zauzvrat utječu na topljivost i svojstva vezivanja. Dakle, skup PTM-ova određuje topljivost i sklonost agregaciji Tau. U blizini je prisutno nekoliko mjesta fosforilacije i metilacije u Tau, što može promijeniti pojavu obiju modifikacija. Na primjer, utvrđeno je da se Tau fosforilacija na S262 pojavljuje češće zajedno s metilacijom na K267 [25]. Dodatno, metilirani Tau je prevladavao u zahvaćenim regijama mozga potječući od pacijenata s AD-om. Te Tau lezije u AD mozgu pokazale su imunoreaktivnost za metilirani Tau kada su obilježene anti-meK (anti-metilirani lizin) antitijelima [25].

Uzorak metilacije na normalnom Tau i Tau izvedenom iz PHF-a pruža važan savjet za njegovu regulatornu ulogu u agregaciji. Normalni Tau u ljudskom mozgu može biti mono-metiliran ili di-metiliran, dok je Tau u PHF-ovima samo mono-metiliran [37]. Postoji osam lizinskih ostataka, koji su dimetilirani od ukupno jedanaest metilacijskih mjesta u Tau. Također, postoji manje mjesta metilacije u Tau dobivenom iz PHF-a u usporedbi s normalnim Tau. Prisutnost metiliranog Tau u blizini mjesta fosforilacije, posebno u KXGS motivima, može pružiti zaštitnu ulogu protiv fosforilacije. Nadalje, dva mjesta metilacije na K24 i K44 leže uz mjesta cijepanja kaspaze i kalpaina, dok druga stvaraju fragmente koji su skloni agregatima [44-46]. Postoje ograničene studije o izravnoj ulozi metilacije na funkciju i agregaciju Taua, ali trenutna saznanja sugeriraju da ona može imati važnu ulogu u odlučivanju o sudbini Taua.

Cistanche piluleiCistanche koristi

Metilacija kao način epigenetske regulacije i njezina uloga u Alzheimerovoj bolesti

U neurodegenerativnim stanjima, metilacija je uključena ne samo kao PTM Tau, već je također ključna u pogledu svoje uloge u epigenetskoj regulaciji i metaboličkim aspektima. Alzheimerova bolest povezana je s brojnim promjenama u epigenetskom sastavu živčanih stanica uključujući neurone, mikrogliju i astrocite [47-50]. U mikrogliji, pojačivač zest homologa 2 (EZH2) radi zajedno s katalitičkom podjedinicom polikombnog represivnog kompleksa 2 kako bi izvršio utišavanje transkripcije. Ovaj kompleks je uključen u tri-metilaciju na H3K27 (H3K27me3) [51]. Mikroglija prolazi kroz česte promjene u svom epigenetskom sastavu i pokazuje fenotipske promjene nakon stimulacije [52]. Utvrđeno je da mikroglija prethodno izložena ligandu LPS ili TLR4 prolazi kroz različite promjene u epigenetskom sastavu u svom početnom i neprimiranom stanju [51]. Nasuprot tome, u stanju imunosupresije, razine metilacije na H3K3Me3 su smanjene. U neuronskim stanicama dolazi do hipometilacije CpG na promotoru brca1 (rak dojke 1) [53]. Smanjena regulacija BRCA1 rezultira defektima u popravku prekida dvolančane DNA i u konačnici dovodi do smrti neurona (slika 2). Epigenetska regulacija ekspresije gena odvija se metilacijom na dva načina – modifikacijom lizinskih ostataka u histonskoj jezgri i metilacijom CpG dinukleotida [54-57]. Međutim, postoje pojave ne-CpG metilacije. I metilacija na histonskom lizinu i metilacija DNA služe u svrhu utišavanja gena i supresije transkripcije. Klasteri CpG zvani CpG otoci često su prisutni u promotorskoj i pojačivačkoj regiji gena. Ovi CpG otoci imaju ili metilirane ili hidroksimetilirane citozine kao 5-metil citozin (5mC) i 5-metil hidroksi citozin (5hmC) [58-60]. 5mC je povezan s represijom gena, dok pretvorba 5mC u 5mC predstavlja aktivaciju gena [61, 62]. Metilacija na CpG sprječava vezanje transkripcijskih čimbenika kao što je Ets-1 kao i 5mC veznih proteina domaćina kao što su MeCP2, MBD1, MBD2 i MBD4, koji funkcionira kao transkripcijski represor [63]. Osim metilacije DNA na CpG mjestima, također postoji veliki broj CpH (H se odnosi na A, T ili C) mjesta koja su metilirana [64, 65].

Postoji pet tipova DNA metil transferaza uključenih u prijenos metilne skupine s S-adenozil-L-metionina na nukleotide u DNA – DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b i DNMT3L [66, 67]. Među njima DNMT1 primarno je uključen u održavanje metilacijskih potpisa na DNK. Kod Alzheimerove bolesti postoje dokazi o sniženim razinama 5mC i DNA metil transferaze 1 (DNMT1) u hipokampalnom i temporalnom području mozga [68, 69]. Međutim, u drugoj studiji, povećane razine metilacije DNA i DNMT-a pronađene su u frontalnom korteksu, temporalnom korteksu i cerebelumu [70-72]. DNA metilacija je snažan mehanizam regulacije gena na epigenetskoj razini, tako da se potpisi metilacije mijenjaju na lokusu gena ovisno o staničnim uvjetima. Razine metilacije CpG otoka u regijama pojačivača i promotora proučavane su u AD, što ukazuje na epigenetsku disregulaciju u pojačivačima gena ključnih za zdravlje neurona [73, 74]. Gubitak metilacije na CpH kod pojačivača i promotora opažen je u stanjima AD što rezultira pojačanom ekspresijom ciljnog gena. Smanjene razine metilacije na tim ciljnim genima povezane su s prekomjernom stimulacijom apoptotičkih i upalnih puteva [73-76]. Slično, smanjena metilacija na pojačivaču bace1 dovodi do prekomjerne proizvodnje BACE1 što zauzvrat rezultira proizvodnjom amiloida [73, 77]. Povećanje razine BACE1 također je povezano s hipometilacijom pojačivača u molekulama adhezije stanica Downovog sindroma poput 1 (DSCAML1). To dovodi do pretjerane regulacije bace1 u ranim fazama AD [73]. Mnoge promjene u pojačivaču metilacije leže u genima koji reguliraju ekspresiju regulatornih proteina staničnog ciklusa poput kinaza ovisnih o ciklinu (CDK). Smanjena pojačivačka metilacija CDK povećava njihovu razinu i remeti regulaciju staničnog ciklusa [78-80]. To rezultira naglim ponovnim ulaskom u neuronski stanični ciklus koji postaje neuspješan zbog nedostatka odgovarajućih regulatornih mehanizama [79]. To rezultira promicanjem neuronske smrti i sinaptičkog gubitka što dovodi do neurodegeneracije. Pojava hipometilacije DNA na pojačivačima povezana je s stvaranjem amiloidnih agregata u ranim fazama AD [73].

Postoje kontradiktorna opažanja u vezi s razinama metilacije zbog čega je teško razumjeti ulogu metilacije DNK u neurodegeneraciji. Prema tome, učinak metilacije može ovisiti ne samo o razinama nego i o mjestu metilacije DNA. Izraziti obrasci metilacije DNA i ekspresije gena povezani su s normalnim fiziološkim stanjima i patološkim stanjima [81-85]. Razrađena studija metilacijskih potpisa specifičnih za AD na DNK može pružiti važan biomarker za procjenu čimbenika rizika, napredovanja i otkrivanja AD.

Ekstrakt cistanče

Unakrsni razgovor o Tau metilaciji s drugim PTM-ovima

PTM-ovi su način regulacije višestrukih staničnih procesa, koji su i sami visoko regulirani. Skup PTM-ova na proteinu stvara kod koji određuje njegovu strukturu i funkciju. Pojava skupa višestrukih modifikacija ili vjerojatnost da će jedno mjesto biti modificirano različitim PTM-ovima ključna je za funkciju proteina i varira ovisno o staničnom okruženju. Razni lizinski ostaci na Tau podvrgnuti su više od jedne vrste modifikacije. Na primjer, K180 može biti acetiliran ili metiliran, K254 i K290 mogu biti metilirani ili ubikvitinirani, a K385 može biti metiliran ili SUMOiliran [9, 36]. Stanje PTM na određenom ostatku karakteristično je za funkcionalno stanje Tau.

Postoje dokazi o mogućem međusobnom razgovoru između metilacije, acetilacije, ubikvitinacije i SUMOilacije, pri čemu je jedan PTM poželjan prema uvjetu. Ubikvitinacija na K254 kritična je u fiziološkim uvjetima za održavanje Tau homeostaze [25, 86]. Kod AD, razina metilacije Tau na K254 premašuje njegovu razinu ubikvitinacije u PHF-ovima, ometajući uklanjanje agregata Tau ubikvitinskim proteasomalnim sustavom (UPS) [25]. Međutim, pronađeno je da je još jedan lizinski ostatak K290 ubikvitiniran u agregiranom Tau dok je metiliran u normalnim uvjetima [41]. Ubikvitinacija također ima moguće veze s fosforilacijom jer je utvrđeno da je ubikvitinacija Tau u PHF-ovima povezana s fosforilacijom budući da prethodi ubikvitinaciji i ugradnji u PHF-ove [87-90]. Slično tome, acetilacija kao PTM poznata je po svojoj ulozi u tauopatijama. Tau protein kao PHF visoko je acetiliran u patološkom stanju u usporedbi s fiziološkim stanjima. Lizinski ostaci K163, K174 i K180 mogu biti podvrgnuti acetilaciji ili metilaciji u patološkim i fiziološkim stanjima [37, 91]. Metilacija ima važnu ulogu u stabilnosti Tau proteina. Mogla bi postojati veza između Tau metilacije i fosforilacije, gdje su oba mjesta susjedna. Na primjer, tri lizina u KXGS motivima (K259, K290 i K353) su metilirana u fiziološkim uvjetima [24, 37]. Modifikacije lizina na KXGS motivima uvelike smanjuju potencijal fosforilacije na susjednom serinu implicirajući zaštitnu ulogu metilacije. Međutim, utvrđeno je da je acetilacija lizina na KXGS motivu prisutna u PHF-ovima i poznato je da povećava hiperfosforilaciju Tau [92]. Većina mjesta za metilaciju prisutna je na području vezivanja mikrotubula (MTBR), od kojih se tri mjesta preklapaju s ubikvitinacijom [24, 25]. Zabilježeno je da se acetilacija na K163, K174 i/ili K180 događa in vivo, dok se popunjenost acetilacije povećava s progresijom AD. Mjesta unutar (K274 i K280) ili susjedna (K259 i K353) PHF6* u MTBR također su acetilirana [9, 37]. SUMOilacija Tau događa se uglavnom na dva mjesta – K340 i K385, od kojih oba leže u regiji ponovljene domene Tau [93]. Poznato je da SUMOilacija na K340 ima patološki učinak budući da je u korelaciji s fosforilacijom Tau na fosfoepitopima povezanim s AD kao što su T231 i S262 [94]. Iako je poznato da SUMOilacija na K340 ima patološku ulogu; K385 također služi kao mjesto za metilaciju i ubikvitinaciju, što ukazuje na njegovu odlučujuću ulogu u neurodegeneraciji. Mogućnost modifikacije jednog mjesta putem različitih PTM oznaka (metilacija, acetilacija, itd.) može dovesti do različitih sudbina Tau proteina (slika 3). Trenutačni dokazi o različitim PTM unakrsnim razgovorima sugeriraju da natjecanje za rezidue lizina može upravljati funkcionalnim stanjem kao i prometom Tau proteina.

Regulacija Tau metilacije i njezine metaboličke implikacije na zdravlje neurona

Status ukupne metilacije/demetilacije u stanicama ovisi o grupi donora univerzalne metilne skupine, tj. S-adenozil metionina (SAM) izvedenog iz metionina. SAM se nakon doniranja metilne skupine pretvara u S-adenozil homocistein (SAH), koji se zauzvrat hidrolizira u homocistein u reverzibilnoj reakciji (Slika 4) [95-97]. Homocistein se može pretvoriti natrag u metionin pomoću enzima metionin sintaze koji pogoduje optimalnom potencijalu metilacije u stanici ili se može pretvoriti u cistein u reakciji transsulfuracije pomoću folata [98, 99]. Stoga je omjer SAM i SAH važna determinanta potencijala metilacije gdje viša razina potonjeg odražava poremećenu staničnu metilaciju [100]. Metabolizam metilne skupine u stanicama smatra se kritičnim čimbenikom koji se tiče zdravlja neurona zbog uključenosti metilacije u različite regulacijske procese kao što je represija gena putem metilacije DNA, epigenetska regulacija modifikacijom histona, metabolizam neurotransmitera, uloga u sintezi fosfolipida i formiranje mijelina [101–108].

Neravnoteža u fosforilaciji Tau nastaje ili prekomjernom aktivnošću kinaze ili smanjenom aktivnošću fosfataze. U AD-u, Tau hiperfosforilacija se može pojaviti ako je aktivnost PP2A potisnuta bez ikakve promjene aktivnosti kinaze [109]. Niži omjer SAM: SAH važan je kod tauopatija, budući da postoji neizravan odnos između poremećene stanične metilacije i hiperfosforilacije Tau [110]. U ovom aspektu, PP2A je važna proteinska fosfataza za koju se zna da regulira stanje fosforilacije Tau. PP2A se sastoji od tri podjedinice u svom aktivnom obliku - A, B i C [111-113]. Stvaranje aktivnih enzima regulirano je reverzibilnom metilacijom na C-terminalu podjedinice C, koja usmjerava nastajanje heterotrimera enzima. Također, metilacija se događa na AC dimeru, za koji se pokazalo da potiče njegov afinitet za podjedinicu B [113]. Stoga metilacija igra središnju ulogu u aktivaciji PP2A. SAH nastao kao rezultat metilacije posredovane SAM dovodi do homocisteina, koji se obično pretvara u metionin ili se može vratiti u SAH povezivanjem s adenozinom [114]. Određeni čimbenici rizika poput nedostatka folata (potrebnog za reakciju transsulfuracije) ili kobalamina (potrebnog za pretvorbu homocisteina u metionin), prehrambene navike, genetski čimbenici itd. potiču nakupljanje SAH [97, 115-117]. Akumulacija SAH potiče sveukupnu hipometilaciju koja pogoduje iscrpljivanju SAM baze donora metila, kao i kompetitivni inhibitor enzima metil transferaze. Povećani homocistein obično se smatra biomarkerom u vaskularnim bolestima [118-120]. Poznato je da metabolički defekti koji dovode do nakupljanja homocisteina utječu na kognitivnu funkciju putem različitih mehanizama [121, 122]. Homocistein je odgovoran za utjecaj na zdravlje neurona putem oksidativnog stresa, taloženja amiloida i promicanja fosforilacije Tau [123-130]. Razine homocisteina mogu se smatrati i faktorom rizika i patološkim markerom. Stoga ciljanje povišene razine homocisteina može pomoći u provjeri napredovanja AD.

Sažetak i buduće upute

Pojava i progresija Alzheimerove bolesti ovise o mnoštvu čimbenika, od kojih glavnu ulogu imaju posttranslacijske modifikacije ključnih proteina. Tau je podvrgnut velikom broju PTM-ova na više mjesta, a što se tiče PTM-ova Tau, fosforilacija je dobro proučena i utvrđeno je da ima konačnu ulogu u napredovanju bolesti. Međutim, ulogu metilacije treba istražiti i jasno razumjeti. S jedne strane, Tau metilacija ima zaštitnu funkciju protiv njegove agregacije, dok s druge strane može imati štetan učinak. Ovisno o mjestu metilacije i njegovom mogućem međusobnom razgovoru i natjecanju za dostupno mjesto, učinak može varirati. Ostaci lizina koji se mogu podvrgnuti i acetilaciji i metilaciji važni su za funkciju i stabilnost Tau jer je poznato da je acetilacija povezana s agregiranim Tau. Tau PHF-ovi izvedeni iz AD mozgova snažno su acetilirani na više mjesta. Zaštitna funkcija metilacije protiv agregacije Tau može se pripisati preferiranoj metilaciji takvih mjesta. Međutim, ostaci lizina poput K254 koji se mogu podvrgnuti metilaciji i sveprisutnosti predstavljaju drugačiji scenarij. U takvim slučajevima, metilacija može spriječiti Tau razgradnju i promet u stanicama ometanjem proteasomalne razgradnje Tau.

Cistanche suplementi

Epigenetska regulacija važan je aspekt Alzheimerove bolesti jer je poznato da je razina ekspresije mnogih ključnih proteina kao što su APP, BACE1, presenilini i ApoE pod epigenetskom regulacijom. Ovdje je ključna uloga metilacije kao represora gena putem metilacije DNA, kao i u remodeliranju kromatina modifikacijom histona lizina. Ukupni metilacijski potencijal stanica potreban je za kontrolu transkripcijskih razina gena. Uvjeti koji promiču hipometilaciju mogu dovesti do povećanih razina transkripata gena, a time i do povećanih razina proteina. Proteini koji su izravno (APP, Tau i presenilini) ili neizravno (BACE1 i razne druge kinaze) uključeni u progresiju AD su regulirani prema gore, što rezultira pomicanjem ravnoteže prema progresiji bolesti. Nadalje, enzimi uključeni u zaštitnu funkciju, poput PP2A, regulirani su metilacijom. Pod smanjenom metilacijom u stanicama, supresija PP2A dovodi do povećanih i abnormalnih razina fosforilacije uključujući hiperfosforilaciju Tau.

Metilacija je izravno uključena u regulaciju Tau kao iu epigenetske mehanizme, a hipometilirano stanje u stanicama jedan je od uzročnih čimbenika. Postoji zamršena ravnoteža između razine univerzalnog donora metilne skupine SAM i njegovog pandana SAH koja određuje ukupni potencijal metilacije. Neravnoteža metabolizma metilne skupine može biti uzrokovana unutarnjim i vanjskim čimbenicima, što rezultira nižim omjerom SAM: SAH i time smanjenim potencijalom metilacije. U takvim slučajevima, razine homocisteina u plazmi su visoko povišene, što se dugo vremena koristilo kao marker za zdravlje srca. Međutim, utvrđeno je da je njegova razina povišena u neurodegenerativnim stanjima, što ukazuje na važnu ulogu metilacije.

Metilacija može poslužiti kao represor ili aktivator genske ekspresije ovisno o mjestu modifikacije histona lizinom [131]. Primjena specifičnih inhibitora DNMT može pomoći u ublažavanju patoloških stanja koja proizlaze iz hipermetilacije. Hipoksična stanja u kortikalnim i hipokampalnim neuronima rezultirala su povećanom H3K9Me2 i smanjenom H3 acetilacijom na promotoru neprilizina što je dovelo do njegove regulacije naniže. Smanjene razine neprilizina potiču nakupljanje amiloidnog plaka budući da on djeluje kao enzim koji razgrađuje A [132]. Diazepinkinazolin-aminski derivat-BIX-01294 je DNMT inhibitor koji specifično djeluje na metil transferazu G9a [133]. Zabilježeno je da liječenje BIX-01294 obnavlja sinaptičku plastičnost u modelu amiloidnog štakora [134]. Međutim, većina inhibitora ili modulatora metilacije kao što su decitabin (DAC) i azacitidin (AZA) su nespecifični i pokazuju globalne učinke na čitav genom [135]. Prema tome, korištenje inhibitora ili modulatora koji su specifični agensi koji mogu raditi na održavanju potencijala metilacije je poželjno za dizajniranje terapijskih strategija.

Prehrambene navike i terapijska intervencija mogu pomoći u vraćanju normalne razine homocisteina, a time i potencijala metilacije. Budući da je metilacija uključena i izravno kao Tau modifikator i neizravno kao epigenetski modulator na AD; može se pokazati kao važan terapeutski cilj za prevenciju bolesti. Alzheimerova bolest povezana je s nižim razinama SAM-a što se vidi u AD mozgu [136, 137]. U AD-u su očite promjene u metabolizmu jednog ugljika koje uključuju metilaciju, što ometa globalni potencijal metilacije. Smanjeni potencijal metilacije zauzvrat rezultira sveukupnom hipometilacijom. Hipometilirano stanje u neuronima povezano je s agregacijom Tau, povećanom ekspresijom presenilina i nakupljanjem amiloida [138, 139]. Prema tome, terapijske strategije usmjerene na popunjavanje smanjenog potencijala metilacije u neuronima mogu se pokazati korisnima u liječenju AD (slika 5). Utvrđeno je da je primjena SAM-a u 3xTg-AD miševa učinkovita protiv amiloidne i tau patologije i ublažava čimbenike povezane s oglasima kao što su genetska predispozicija i oksidativni stres [140, 141].

Prirodni spojevi koji mogu modulirati stanje metilacije DNA mogu pružiti pomoćni pristup za ublažavanje patoloških obilježja AD. Na primjer, epigalokatehin{0}}galat (EGCG) kompetitivno inhibira DNMT1 i rezultira ponovnom ekspresijom gena utišanog metilacijom posredovanom DNMT1- [142-144]. Postoje i druge male molekule prirodnog podrijetla kao što su — naringin, apigenin, luteolin, kurkumin, genistein itd., za koje se zna da imaju umjerene učinke na metilaciju DNA [144-146].

Reference

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Pogrešno savijanje proteina u neurodegenerativnim bolestima. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. MAP2/Tau obitelj proteina povezanih s mikrotubulama. Genome Biol. 2005;6:1-10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Aksonalni transport, tau protein i neurodegeneracija u Alzheimerovoj bolesti. Neuro Mol Med. 2002;2:151-65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Prionsko širenje post-translacijsko modificiranog tau u Alzheimerovoj bolesti: hipoteza. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau protein squired od strane molekularnih šaperona tijekom Alzheimerove bolesti. J Mol Neurosci. 2018;66:356-68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Autofagijski putevi za čišćenje tau agregata u Alzheimerovoj bolesti. Cell Mol Neurobiol. 2020; 8: 1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Pojedinačne posttranslacijske modifikacije u središnjim ponavljajućim domenama Tau4 utječu na njegovu agregaciju i vezanje tubulina. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616-20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. Posttranslacijski modifikacijski potpis definira promjene u topljivom tau u korelaciji s oligomerizacijom u ranom stadiju Alzheimerove bolesti mozga. Acta Neuropathol Commun. 2019; 7: 1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Post-translacijske modifikacije tau proteina: implikacije za Alzheimerovu bolest. Neurochem Int. 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alzheimerova bolest hiperfosforilirani tau sekvestrira normalni tau u spletove filamenata i rastavlja mikrotubule. Nat Med. 1996;2:783–7.

11. Johnson GV, Stoothof WH. Tau fosforilacija u funkciji i disfunkciji neuronskih stanica. J Cell Sci. 2004;117:5721-9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Evolucija tau fosforilacije i interakcija. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Razvojna regulacija tau fosforilacije, tau kinaza i tau fosfataza. J Neurochem. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforilacija različitih tau mjesta tijekom progresije Alzheimerove bolesti. Acta Neuropathol Commun. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau protein hyperphosphorylation and aggregation in Alzheimer's disease and other tauopathies, and moguće neuroprotektivne strategije. Biomolekule. 2016;6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analiza fosforilacije tau s antitijelima specifičnim za mjesta fosforilacije. Neurosci Lett. 1995;202:81-4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Mapiranje epitopa monoklonskih antitijela na uparene spiralne filamente Alzheimerove bolesti: identifikacija mjesta fosforilacije u tau proteinu. Biochem J. 1994;301:871-7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. U Biochemical Society Symposia, sv. 67. Portland Press; 2001. str. 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Stanična fosforilacija tau pomoću GSK-3 beta utječe na vezivanje taua na mikrotubule i organizaciju mikrotubula. J Cell Sci. 1996;109:1537-43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Fosforilaciju proteina tau povezanog s mikrotubulama regulira protein fosfataza 2A u implikacijama mozga sisavaca za neurofibrilarnu degeneraciju u Alzheimerovoj bolesti. J Biol Chem. 2000;275:5535-44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Doprinosi proteinskih fosfataza PP1, PP2A, PP2B i PP5 regulaciji tau fosforilacije. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulacija aktinske mreže i tau fosforilacije putem HDAC6 ZnF UBP domene. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 utječe na fosforilaciju Tau putem povezivanja s katalitičkom podjedinicom proteinske fosfataze 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513-21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Metilacija lizina je endogena post-translacijska modifikacija tau proteina u ljudskom mozgu i modulator sklonosti agregaciji. Biochem J. 2014;462:77-88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Dvostruka modifikacija PHF-tau proteina Alzheimerove bolesti metilacijom i ubikvitilacijom lizina: pristup spektrometrije mase. Acta Neuropathol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Protein fosfataza 2A metiltransferaza povezuje metabolizam homocisteina s regulacijom proteina tau i amiloidnog prekursora. J Neurosci. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocistein povećava tau fosforilaciju, skraćivanje i oligomerizaciju. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Metilirani C-terminalni leucinski ostatak PP2A katalitičke podjedinice važan je za vezanje regulacijske B podjedinice. Biochem J. 1999;339:241-6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Unakrsni razgovor između PI3K-AKT-GSK-3 i PP2A putova određuje tau hiperfosforilacija. Neurobiolsko starenje. 2015;36:188-200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A regulira tau fosforilaciju izravno i neizravno putem aktiviranja GSK-3. J Alzheimer Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Protein metiltransferaze kao ciljna klasa za otkrivanje lijekova. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. Superobitelj proteina SET domene: proteinske lizin metiltransferaze. Genome Biol. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. Protein lizin metiltransferaze SET domene: struktura, specifičnost i kataliza. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755-63.

34. Rathert P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lizin metiltransferaza G9a djeluje na nehistonske mete. Nat Chem Biol. 2008;4:344-6.

35. Tamas R. Istraživanje proteina odgovornih za uspostavljanje i prepoznavanje istaknutih modifikacija lizina; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Post-translacijske modifikacije tau proteina u Alzheimerovoj bolesti. J Neural Transm. 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Lizinom usmjerene post-translacijske modifikacije tau proteina u Alzheimerovoj bolesti i srodnim tauopatijama. Front Mol Biosci. 2017;4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Kritična uloga acetilacije u tau-posredovanoj neurodegeneraciji i kognitivnim nedostacima. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Acetilacija tau inhibira njegovu razgradnju i pridonosi tauopatiji. Neuron. 2010;67:953-66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. SETD7-posredovana monometilacija lizina obilna je na nehiperfosforiliranom jezgri Tau. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau post-translacijske modifikacije kod transgenih miševa divljeg tipa i ljudskog amiloidnog prekursora proteina. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interakcija taua s neuralnom plazma membranom posredovana tauovom amino-terminalnom projekcijskom domenom. J Cell Biol. 1995;131:1327-40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Narednik N, Humez S. Nuclear tau, a key player in neuronal DNA protection. J Biol Chem. 2011;286:4566-75.

44. Park SY, Ferreira A. Stvaranje neurotoksičnog fragmenta od 17 kDa: alternativni mehanizam kojim tau posreduje u neurodegeneraciji izazvanoj amiloidom. J Neurosci. 2005;25:5365-75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA receptor posreduje tau-induciranu neurotoksičnost kalpainom i ERK/MAPK aktivacijom. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Upletanje kalpaina u toksičnost posredovanu tau in vivo. PLoS JEDAN. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Epigenetska regulacija funkcije astrocita u neuroinflamaciji i neurodegeneraciji. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Epigenetske promjene u Alzheimerovoj bolesti: smanjenje metilacije DNA. Neurobiolsko starenje. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Epigenetske razlike u kortikalnim neuronima para monozigotnih blizanaca neskladnih za Alzheimerovu bolest. PLoS JEDAN. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Glia-specifične APOE epigenetske promjene u mozgu oboljelom od Alzheimerove bolesti. Brain Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetika kontrolira plastičnost mikroglije. Prednji stanični neuroci. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Mikroglijalna početna prezentacija antigena i adaptivna stimulacija u Alzheimerovoj bolesti. Cell Mol Life Sci. 2019; 6: 1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Neuron-specific methylome analiza otkriva epigenetsku regulaciju i tau-povezanu disfunkciju BRCA1 u Alzheimerova bolest. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645-54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetski mehanizmi u neurološkim bolestima: geni, sindromi i terapije. Lancet Neurol. 2009; 8: 1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Epigenetski mehanizmi kod neuroloških bolesti. Nat Med. 2012;18:1194-204.

56. Holliday R. DNA metilacija i epigenetski mehanizmi. Cell Biophys. 1989;15:15-20.

57. Fuks F. DNK metilacija i modifikacije histona: udruživanje za utišavanje gena. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Orphan CpG otoci identificiraju brojne očuvane promotore u genomu sisavaca. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Procjena klastera veznih mjesta faktora transkripcije oko ljudskog promotora, CpG otoka i ekspresije gena. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Hipermetilacija promotorske DNA-implikacije za Alzheimerovu bolest. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Epigenetske promjene u progresiji Alzheimerove bolesti. Mech Aging Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Modifikacije nukleinskih kiselina s epigenetskim značenjem. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516-24.

63. Kriaucionis S, Bird A. DNA metilacija i Rettov sindrom. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Većina metiliranih deoksicitidina u ljudskoj DNK nije u CpG dinukleotidu. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888-94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Genomska distribucija i varijacija ne-CpG metilacije između tipova ljudskih stanica između uzoraka. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. Metilacija DNA i ljudska bolest. Nat Rev Genet. 2005;6:597-610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. DNA metilacija i njezina osnovna funkcija. Neuropsihofarmakologija. 2013;38:23-38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Epigenetski biomarkeri i dijagnostika. Amsterdam: Elsevier; 2016. str. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. DNA metilacija u neurodegenerativnim bolestima. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Razlike u metilaciji DNA na razini genoma između Alzheimerove bolesti s kasnim početkom i kognitivno normalnih kontrola u ljudskom frontalnom korteksu. J Alzheimer Dis. 2012;29:571-88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Epigenetske modifikacije u frontalnom korteksu pacijenata s Alzheimerovom bolešću i bipolarnim poremećajem. Transl Psihijatrija. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetika u Alzheimerovoj bolesti: fokus na modifikacijama DNA. Curr Pharm Des. 2011;17:3398-412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Epigenetska disregulacija pojačivača u neuronima povezana je s patologijom Alzheimerove bolesti i kognitivnim simptomima. Nat Commun. 2019;10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. Hipometilacija DNA u nastanku i patogenezi ljudskih bolesti. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249-61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. Hipometilacija DNA remeti funkciju i preživljavanje neurona CNS-a u postnatalnih životinja. J Neurosci. 2001;21:788-97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amiloid - mijenja status metilacije DNA gena za sudbinu stanice u modelu Alzheimerove bolesti. J Alzheimer Dis. 2014;38:831–44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Alzheimerova sekretaza BACE1 lokalizira se na normalne presinaptičke završetke i na distrofične presinaptičke završetke koji okružuju amiloidne plakove. Acta Neuropathol. 2013;126:329-52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Oporavak učenja i pamćenja povezan je s remodeliranjem kromatina. Priroda. 2007;447:178-82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Ponovni ulazak u neuronski stanični ciklus posreduje u promjenama tipa Alzheimerove bolesti. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Povišena aktivnost neuronske Cdc2-slične kinaze u mozgu oboljelom od Alzheimerove bolesti. Neurosci Res. 1999;34:21-9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Ljudski DNA metilomi neurodegenerativnih bolesti pokazuju zajedničke epigenomske obrasce . Transl Psihijatrija. 2016;6:e718-e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. DNK metilacija, ruka iza neurodegenerativnih bolesti. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Uloga metilacije DNA i modifikacija histona u neurodegenerativnim bolestima: sustavni pregled. PLoS JEDAN. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Mapa metilacije DNK mišjeg i ljudskog mozga identificira ciljne gene u Alzheimerovoj bolesti. Mozak. 2013;136:3018-27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNK metilacija u ponavljajućim elementima i Alzheimerova bolest. Brain Behav Immun. 2011;25:1078-83.

86. Goldbaum O, Richter C. Neurobiologija bolesti proteolitički stres uzrokuje indukciju proteina toplinskog šoka, ubikvitinaciju taua i regrutiranje ubikvitina u tau-pozitivne agregate u oligodendrocitima u kulturi; 2004. godine.

87. Kosik KS, Shimura H. Fosforilirani tau i neurodegenerativne ciliopatije. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298-310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Možda će biti potrebna upala, fosforilacija i sveprisutnost do 'zapleta u Alzheimerovoj bolesti'. Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Akumulacija abnormalno fosforiliranog τ prethodi stvaranju neurofibrilarnih čvorova u Alzheimerovoj bolesti. Brain Res. 1989;477:90-9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Abnormalna fosforilacija tau prethodi ubikvitinaciji u neurofibrilarnoj patologiji Alzheimerove bolesti. Brain Res. 1991;539:11-8.

91. Yang XJ, Seto E. Acetilacija lizina: kodificirano preslušavanje s drugim posttranslacijskim modifikacijama. Mol ćelija. 2008;31:449-61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Acetilacija KXGS motiva u tau je kritična determinanta u modulaciji tau agregacije i čišćenja . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Mali modifikator sličan ubikvitinu (SUMO) modifikacija nativno razmotanih proteina tau i -sinukleina. J Biol Chem. 2006;281:9919-24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOilacija na K340 inhibira degradaciju tau deregulacijom njegove fosforilacije i ubikvitinacije. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586-91.

95. Finkelstein JD. Metabolička regulatorna svojstva S-adenozilmetionina i S-adenozilhomocisteina. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocistein i lipidi: S-adenozil metionin kao ključni intermedijer. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Metoksistaza: integracija uloga homocisteina i folne kiseline u kardiovaskularnoj patobiologiji. Hranjive tvari. 2013;5:3235-56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Nove spoznaje o regulaciji metabolizma metilne skupine i homocisteina. J Nutr. 2007;137:311-4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Klinički potencijal ademetionina (S-adenozilmetionina) u neurološkim poremećajima. Droge. 1994;48:137-52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Uloga histona i metilacije DNA u regulaciji gena. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528-33.

102. Razin A, Cedar H. DNA metilacija i ekspresija gena. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.

103. Miller AL. Metilacija, neurotransmiterska i antioksidativna veza između folata i depresije. Alternative Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. Pregled nedavnih studija biosinteze i izlučivanja halucinogena nastalih metilacijom neurotransmitera ili srodnih tvari. Shizophr Bull. 1976;2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Metilacija fosfolipida i biološki prijenos signala. Znanost. 1980;209:1082-90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Uloga metilacije fosfatidiletanolamina u sintezi fosfatidilkolina pomoću hepatocita izoliranih iz štakora s nedostatkom kolina. FEBS Lett. 1982;145:293-7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Biološka metilacija bazičnog proteina mijelina: enzimologija i biološki značaj. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743-51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Smanjena metilacija arginina i promjene mijelina u štakora izloženih arsenu. Neurotoksikologija. 2010;31:94-100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Inhibicija protein fosfataze 2A poništava inhibiciju tau protein kinaze I/glikogen sintaze kinaze 3 i ciklin-ovisne kinaze 5 i rezultira tau hiperfosforilacijom u hipokampusu izgladnjelog miša. J Biol Chem. 2001;276:34298-306.

110. Vafai SB, Stock JB. Metilacija proteinske fosfataze 2A: veza između povišenog homocisteina u plazmi i Alzheimerove bolesti. FEBS Lett. 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Proteinska fosfataza 2A: visoko regulirana obitelj serin/treonin fosfataza uključenih u rast stanica i signalizaciju. Biochem J. 2001;353:417-39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Molekularne interakcije između proteinske fosfataze 2A, tau i mikrotubula. Implikacije za regulaciju fosforilacije tau i razvoj tauopatija. J Biol Chem. 1999;274:25490-8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Karboksilna metilacija regulira fosfoprotein fosfatazu 2A kontrolirajući povezanost regulacijskih B podjedinica. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Enzimska sinteza S-adenozilL-homocisteina iz adenozina i homocisteina. J Biol Chem. 1959;234:603-8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Povećanje homocisteina u plazmi povezano s paralelnim povećanjem S-adenozilhomocisteina u plazmi i hipometilacijom DNA limfocita. J Biol Chem. 2000;275:29318-23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenozil metionin: veza između prehrambenih i genetskih čimbenika rizika za neurodegeneraciju u Alzheimerovoj bolesti. J Nutr Zdravlje Starenje. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folat, vitamin B12 i S-adenozilmetionin. Psihijatrijska klinika. 2013;36:1-13.

118. Srećković B, Srećković VD, Soldatović I, Čolak E, Šumarac-Dumanović M, Janeski H, Janeski N, Gačić J, Mrdović I. Homocysteine ​​is a marker for metabolic syndrome and atherosclerosis. Diabetes Metab Syndr. 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Neravnoteža homocisteina: patološki metabolički marker. Adv Nutr. 2012;3:755-62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocistein kao marker rizika od kardiovaskularnih bolesti. Gruzijske medijske vijesti. 2005;5:65-70.

121. Obeid R, Herrmann W. Mehanizmi neurotoksičnosti homocisteina u neurodegenerativnim bolestima s posebnim osvrtom na demenciju. FEBS Lett. 2006;580:2994-3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homocistein: biomarker u neurodegenerativnim bolestima. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435-41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Identifikacija kognitivnog oštećenja kod starijih osoba: homocistein je rani marker. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Kontroverzna uloga homocisteina u neurologiji: od laboratorija do kliničke prakse. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Hipoteza: hiperhomocisteinemija je pokazatelj oksidativnog stresa. Medicinske hipoteze. 2011;77:1088-93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocistein narušava put sintaze dušikovog oksida: uloga asimetričnog dimetilarginina. Cirkulacija. 2001;104:2569-75.

127. Morris MS. Homocistein i Alzheimerova bolest. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Struktura proteinske fosfataze metiltransferaze 1 (PPM1), leucina karboksil metiltransferaza uključena u regulaciju aktivnosti protein fosfataze 2A. J Biol Chem. 2004;279:8351-8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Defosforilacija Alzheimerovih uparenih spiralnih filamenata proteinskom fosfatazom-2A i- 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854-60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Nedostatak folne kiseline i homocisteina oštećuju popravak DNA u neuronima hipokampusa i senzibiliziraju ih na amiloidnu toksičnost u eksperimentalnim modelima Alzheimerove bolesti. J Neurosci. 2002;22:1752-62.

131. Drvo IC. Doprinos i terapijski potencijal epigenetskih modifikacija u Alzheimerovoj bolesti. Front Neurosci. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Hipoksijom izazvana niža regulacija neprilizina modifikacijom histona u primarnim kortikalnim i hipokampalnim neuronima miša. PLoS JEDAN. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Preokret H3K9me2 inhibitorom male molekule za G9a histon metiltransferazu. Mol ćelija. 2007;25:473-81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Epigenetska regulacija kompleksom G9a/GLP poboljšava amiloid-beta 1-42 inducirane nedostatke u dugotrajnoj plastičnosti i sinaptičkom označavanju/hvatanju u hipokampalnim piramidalnim neuronima. Stanica starenja. 2017;16:1062-72.

135. Neja SA. Demetilacija DNA specifična za mjesto kao potencijalna meta za epigenetsku terapiju raka. Epigenetski uvidi. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Razina S-adenozilmetionina u mozgu ozbiljno je smanjena kod Alzheimerove bolesti. J Neurochem. 1996;67:1328-31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkaš M, Kulić L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenozilmetionin je smanjen u cerebrospinalnoj tekućini pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Neurodegener Dis. 2010;7:373-8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. Deprivacija B-vitamina izaziva hiperhomocisteinemiju i S-adenozilhomocistein u mozgu, iscrpljuje S-adenozilmetionin u mozgu i pojačava PS1 i Ekspresija BACE i taloženje amiloida u miševa. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731-46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-adenozilmetionin i superoksid dismutaza 1 sinergistički djeluju protiv napredovanja Alzheimerove bolesti kod TgCRND8 miševa. Antioksidansi. 2017;6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenozil metionin: prirodno terapeutsko sredstvo učinkovito protiv višestrukih obilježja i faktora rizika povezanih s Alzheimerovom bolešću. J Alzheimer Dis. 2008;13:67-70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Dodatak prehrani sa S-adenozil metioninom odgodio je amiloidnu i tau patologiju u 3xTgAD miševa. J Alzheimer Dis. 2012;28:423-31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Epigenetski i genetski mehanizmi doprinose inhibiciji telomeraze pomoću EGCG. J Cell Biochem. 2008;103:509-19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Učinci polifenola zelenog čaja na status metilacije RECK gena i invaziju stanica raka u oralnom karcinomu skvamoznih stanica Stanice. Br J Rak. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mehanizmi inhibicije DNA metiltransferaza katehinima čaja i bioflavonoidima. Mol Pharmacol. 2005;68:1018-30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Dijetetski polifenoli mogu utjecati na metilaciju DNK. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. DNA metilacija i flavonoidi u genitourinarnim karcinomima. Curr Pharmacol Rep. 2015; 1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 i Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Grupa za neurobiologiju, Odjel za biokemijske znanosti, CSIR-Nacionalni kemijski laboratorij (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, Indija.

2. Akademija za znanstvena i inovativna istraživanja (AcSIR), Ghaziabad 201002, Indija.