Metchnikoffova ostavština: displastična priroda urođenog imuniteta u mijelodisplastičnim sindromima

Prije više od jednog stoljeća, Metchnikoffova primorska istraživanja odgovora eukariotskog organizma na induciranu upalu dovela su do početka našeg razumijevanja urođenog imunološkog sustava.1 Neravnoteža limfoidnih/makrofagnih komponenti ovog sustava u mijelodisplastičnim sindromima (MDS) stvara štetne posljedice. imunološki milje za razvoj autoimunih poremećaja u ovom spektru bolesti.

Urođeni imunološki sustav je imunološka obrambena sila s kojom se ljudsko tijelo rađa. Može identificirati i napasti strane patogene koji napadaju tijelo proizvodeći niz antibakterijskih tvari i fagocita, kako bi zaštitio ljudsko tijelo od bolesti i infekcija. Imunitet je zbroj svih imunoloških obrana u tijelu, uključujući urođeni imunološki sustav i stečeni imunološki sustav. Osim urođenog imuniteta, pozornost trebamo posvetiti i poboljšanju svakodnevnog imuniteta. Iz izvora smo otkrili da Cistanche može ojačati imunitet i može se koristiti kao dnevni dodatak prehrani. Cistanche sadrži različite biološki aktivne sastojke, kao što su polisaharidi i dvije gljive Huangli itd. Ovi sastojci mogu stimulirati različite stanice imunološkog sustava i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

S obzirom na inherentni doprinos mijeloidnih i limfoidnih stanica urođenom imunitetu, nije neočekivano da disregulacija ovih stanica ima utjecaj na kronične mijeloične klonalne krvne poremećaje, posebno MDS.2 Citopenije i potencijal za progresiju ovih poremećaja generiraju pretežno njihove imunološke abnormalnosti, upalno mikrookruženje koštane srži, status mutacije hematopoetskih matičnih stanica i ranjivost na inhibitorne citokine.

Više epidemioloških i kliničkih studija pokazalo je povećanu incidenciju (10-30 posto) autoimunih i upalnih poremećaja povezanih s MDS-om,3-5 u rasponu od ograničenih hematoloških manifestacija, poput autoimune hemolitičke anemije i imunološke trombocitopenične purpure, do sistemske bolesti koje zahvaćaju više organa, uključujući vaskulitis, bolesti vezivnog tkiva, upalni artritis i neutrofilne bolesti.3-5 Neki od ovih poremećaja mogu biti povezani s nepovoljnim ishodima (npr. vaskulitis) ili progresijom MDS-a. Nasuprot tome, bolesnici s autoimunim poremećajima imaju veću vjerojatnost da će razviti MDS nego pripadnici opće populacije.6

Studije koje procjenjuju poremećene biološke procese koji uključuju urođenu imunost koji su u osnovi povezivanja ovih neoplastičnih i autoimunih/upalnih bolesti dale su važne uvide u patogenezu njihove zajedničke pojave. Regulacijske T stanice (Treg) igraju ključnu ulogu u kontroli upale i autoimunih poremećaja7 i prisutne su u visokoj učestalosti u koštanoj srži.

U nižerizičnom MDS-u pokazalo se da je broj Treg-a smanjen, što potencijalno dopušta pojavu autoimunih odgovora, uključujući one usmjerene protiv displastičnog klona.8 Osim toga, odvojeno je dokazano da postoji interleukin (IL){{ 2}} koje proizvode T-stanice i povišene razine proupalnih citokina IL-7, IL12, RANTES i interferona u serumu kod MDS-a nižeg rizika.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 posto monocita klasičnog tipa,9 koji, nakon stimulacije patogenom, proizvode visoke razine širokog raspona citokina, uključujući čimbenik stimulacije kolonija granulocita, IL-10, CCL2, IL-6 i S100 upalne proteine . Potonji proteini nastaju kao odgovor na aktivaciju piroptoze, procesa stanične smrti posredovanog upalom u mijeloidnim klonalnim poremećajima.2 Povećana osjetljivost neoplastičnih CMML hematopoetskih stanica prekursora na upalne citokine iz mikrookoliša, kao što je čimbenik stimulacije kolonija granulocita-makrofaga, također je demonstrirano.

Veličina stanične populacije orkestrirana je apoptozom, uređenim oblikom programirane stanične smrti, koja se različito javlja tijekom različitih faza putanje bolesti. Međutim, u kliničkom okruženju gdje se javljaju upalni poremećaji, piroptoza koju generiraju aktivirani inflamasomi također znatno pridonosi staničnoj smrti kod MDS-a.2 Inflamasomi su klasa unutarstaničnih poliproteinskih kompleksa koji se prvenstveno sastoje od senzora, adaptorskog proteina i efektora. 10,11 Domena za vezanje nukleotida (NOD) poput receptora NLRP3 je citosolni senzor osjetljiv na redoks koji regrutira ASC (protein sličan mrljama povezan s apoptozom koji sadrži domenu regrutiranja kaspaze) adaptorski protein. NEK7, član obitelji NIMA-srodnih kinaza (NEK), uključen je u kontrolu funkcije efektora upale.12

Kao odgovor na različite patogene podražaje koji pokreću kaskadu nizvodnih reakcija, poremećena stanična homeostaza, uključujući disfunkciju mitohondrija i signalizaciju naplatnih receptora putem reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) signali su koji reguliraju NEK7-posredovanu NLRP3 inflamasomsku aktivaciju.{{2 }} Ova interakcija zauzvrat uzrokuje polimerizaciju ASC u velike citoplazmatske agregate koji se nazivaju ASC mrlje, dopuštajući spajanje i aktivaciju kaspaze-1, koja proizvodi zreli IL-1 i IL-18 (interferon - faktor indukcije) proupalni citokini koji se izlučuju u izvanstanični prostor kao upalni efektori piroptoze.

U ovom broju časopisa Haematologica, Wang i sur.13 opisuju prisutnost u plazmi markera (ASC mrlje) piroptotične stanične smrti generirane aktivacijom inflamasoma unutar MDS stanica koštane srži pacijenata liječenih rekombinantnim eritropoetinom i lenalidomidom. Autori su koristili konfokalnu i elektronsku mikroskopiju za vizualizaciju i protočnu citometriju za kvantificiranje ovih mrlja, koje se oslobađaju nakon citolize i cirkuliraju u perifernoj krvi dulje vrijeme zbog svoje inherentne otpornosti na razgradnju.

Oni pružaju podatke koji sugeriraju potencijalnu korisnost takvih mjerenja za definiranje aktivacije inflamasoma, identificirane ovim piroptotičkim biomarkerom (ASC mrlje) i sugeriraju da ova značajka, zajedno s procjenom razine eritropoetina u serumu, može predstavljati metodu za otkrivanje bolesnika s MDS-om nižeg rizika čija bi anemija mogla imati koristi od liječenja lenalidomidom i eritropoetinom. Ovi nalazi pružaju potencijalno koristan pristup kliničkoj procjeni upale. Međutim, oni zahtijevaju dodatnu potvrdu, posebno u pogledu njihove specifičnosti i osjetljivosti na reakciju bolesnika s MDS-om na terapiju.

Postoji genetska osnova za upalni fenomen koji pridonosi nekim od kliničkih stanja povezanih s MDS-om. I zametna linija i somatske mutacije povezane su s upalnim bolestima povezanim s mijeloidom, uključujući Schwachman-Diamondov sindrom, autosomno recesivno nasljednu bolest s otkazivanjem koštane srži i upalnim simptomima, i mijeloidno ograničen periodični sindrom povezan s kriopirinom (CAPS), autoupalni bolest povezana s mutacijama u genu NLRP3.14 Polimorfizmi u ovom genu mogu igrati ulogu u varijabilnim upalnim kliničkim značajkama u bolesnika s MDS-om. Mutacije TET2 i spojenog gena, česte kod MDS-a, doprinose ekspresiji gena upale u makrofazima i povezane su s kardiovaskularnim upalnim komorbiditetima. Akutna leukemijska transformacija je češća u bolesnika s MDS-om s autoupalnim značajkama nego u onih bez njih.

Nedavno je klinički teška autoupalna bolest povezana s MDS-om i drugim mijeloidnim poremećajima nazvana VEXAS sindrom (karakteriziran vakuolama u mijeloidnim prekursorima, E1-ubikvitinirajuća abnormalna funkcija enzima, X-vezani, autoupalni poremećaji, somatska mutacija) somatska mutacija u genu UBA1.15 Ovaj je poremećaj izbjegao veliku prethodnu kliničku pozornost budući da gen nije obuhvaćen većinom aktualnih ploča sekvenciranja mutacija sljedeće generacije.\

Liječenje bolesnika s MDS-om s poremećenim imunološkim i upalnim komponentama bilo je problematično. Određene pridružene bolesti, poput CAPS-a i Schnitzlerovog sindroma s aktivacijom NLRP3, IL-1 i antagonisti receptora IL1 bile su korisne u liječenju bolesti i sada se razmatraju za MDS.11,12,16 Iako neki pacijenti s MDS-om imaju oba elementi bolesti mogu reagirati na terapiju hipometilirajućim agensima ili antagonistima IL-1 ili IL-6 ili njihovih odgovarajućih receptora, čini se da ovi lijekovi imaju samo privremene učinke u ovom okruženju bolesti; unatoč tome, oni mogu štedjeti steroide kao pomoć u upravljanju simptomima.17

Procijenjeni su i drugi molekularni ciljevi za liječenje takvih pacijenata, uključujući inhibiciju Toll receptora ili signaliziranje Bruton tirozin kinaze.2 Nedavno otkrivena NEK7 komponenta aktivacije NLRP3 mogla bi pružiti novu metu za inhibitore uzvodnog efektorskog kraka inflammasoma.12 Osim toga, s obzirom na važnu ulogu Trega u kontroli upale i njegovog nedostatka kod bolesnika s nižim rizikom od MDS-a, razmatranje upotrebe Trega kao značajke staničnih terapijskih pristupa za takve pacijente može se pokazati vrijednim u ovoj neoplastičnoj bolesti s poremećenim urođenim imunitetom.18

Stoga rad Wanga i suradnika13 najavljuje metode za poboljšanje razumijevanja patogenih mehanizama koji leže u osnovi kritičnih interakcija između upale i mijeloične neoplazije. Takav bi napredak trebao olakšati razvoj učinkovitijih pristupa liječenju displastičnog urođenog imuniteta koji je uključen u hematoupalnu prirodu MDS-a.

Razotkrivanja

Nema sukoba interesa za otkrivanje.

Reference

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: otac prirodnog imuniteta. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, Lista A. Središnja uloga upalne signalizacije u patogenezi mijelodisplastičnih sindroma. Krv. 2019;133(10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T, et al. Sistemske upalne i autoimune manifestacije povezane s mijelodisplastičnim sindromima i kroničnom mijelomonocitnom leukemijom: francuska multicentrična retrospektivna studija. Reumatologija (Oxford). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Paraneoplastični autoimuni fenomeni u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima: odgovor na imunosupresivnu terapiju. Br J Haematol. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D, et al. Sistemske i imunološke manifestacije mijelodisplazije: multicentrična retrospektivna studija. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE, et al. Povezanost terapije autoimunih bolesti s mijelodisplastičnim sindromima i akutnom mijeloičnom leukemijom. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Regulacijske T stanice kod raka. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J, et al. CD4 plus CD25 visoki Foxp3 plus regulatorne T stanice u mijelodisplastičnom sindromu. Krv. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V, et al. Karakteristična preraspodjela podskupova monocita kao dijagnostički znak kronične mijelomonocitne leukemije. Krv. 2015;125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA, et al. NLRP3 inflamasom djeluje kao pokretač fenotipa mijelodisplastičnog sindroma. Krv. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X, et al. NLRP3: obećavajući terapeutski cilj za autoimune bolesti. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: potencijalna meta terapije za bolesti povezane s NLRP3-. Bioznanstveni trendovi. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF, et al. Dvostruki piroptotički biomarkeri predviđaju eritroidni odgovor u nižerizičnim nedel(5q) mijelodisplastičnim sindromima liječenim lenalidomidom i rekombinantnim eritropoetinom. Haematologica. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrović PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenski autoupalni poremećaji: konceptualni pregled, fenotip i klinički pristup. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatske mutacije u UBA1 i teška autoupalna bolest u odrasloj dobi. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA A, van de Meer J. Liječenje upale blokiranjem interleukina-1 u širokom spektru bolesti. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E, et al. Učinkovitost azacitidina u autoimunim i upalnim poremećajima povezanim s mijelodisplastičnim sindromima i kroničnom mijelomonocitnom leukemijom. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y, et al. Regulatorne T stanice u liječenju bolesti. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(11): 823-844.

Peter L. Greenberg

Stanfordski institut za rak, Stanford, CA, SAD

E-pošta: PETER L. GREENBERG - peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com