Metaboličke intervencije u imunitetu tumora: fokus na inhibitore dvostrukog puta
Dec 14, 2023
Jednostavan sažetak:
Metaboličko reprogramiranje jedna je od najznačajnijih metaboličkih promjena tumora i imunoloških stanica. Štoviše, signalni putovi povezani s metabolizmom, kao što su fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks), meta sisavaca za rapamicin (mTOR), mogu inducirati rast, proliferaciju i angiogenezu tumorskih stanica. Stoga se inhibicija ovih metaboličkih putova može smatrati potencijalnom terapijskom strategijom kod zloćudnih bolesti ljudi. S druge strane, prema prijašnjim studijama, farmakološka inhibicija metaboličkih putova korištenjem inhibitora dvostrukog puta može značajno inhibirati rast i napredovanje tumora, više nego potiskivanje svakog puta zasebno. Ovaj pregled ima za cilj sažeti najnovije metaboličke intervencije inhibitora dvostrukog puta i raspravljati o postignućima i ograničenjima ove terapijske taktike.
Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor
Sažetak:
Metabolizam tumora i imunoloških stanica u tumorskom mikrookruženju (TME) može utjecati na sudbinu raka i imunološke reakcije. Metaboličko reprogramiranje može se dogoditi nakon aktivacije signalnih putova povezanih s metabolizmom, kao što su fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) i rapamicin koji je cilj sisavaca (mTOR). Štoviše, različiti imunosupresivni metaboliti koji nastaju iz tumora nakon metaboličkog reprogramiranja također utječu na antitumorske imunološke odgovore. Dokazi pokazuju da intervencija u metaboličke putove tumora ili imunoloških stanica može biti privlačna i nova opcija liječenja raka. Na primjer, primjena inhibitora različitih signalnih putova, kao što su fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks), može poboljšati antitumorske imunološke odgovore posredovane T stanicama. Međutim, inhibitori dvostrukog puta mogu značajno suzbiti rast tumora više nego što inhibiraju svaki put zasebno. U ovom se pregledu raspravlja o najnovijim metaboličkim intervencijama pomoću inhibitora dvostrukog puta, kao io prednostima i nedostacima ovog terapijskog pristupa.
Ključne riječi:
metabolička intervencija; dvostruki inhibitor; metaboličko reprogramiranje; terapija raka
1. Uvod
Metabolički procesi pretvaraju hranjive tvari u molekule koje se nazivaju metabolitima kroz složenu mrežu biokemijskih reakcija, stvarajući energiju, redoks ekvivalente i makromolekule, kao što su RNA, DNA, proteini i lipidi bitni za funkcioniranje i preživljavanje stanica [1,2]. Citosolna glikoliza u anaerobnim uvjetima i mitohondrijska oksidativna fosforilacija u aerobnim uvjetima su izvori energije za normalne stanice [3]. Nasuprot tome, prema "Warburgovom učinku", stanice raka žele dobiti energiju putem citosolne glikolize nego oksidativne fosforilacije, čak i pod aerobnim uvjetima [4,5]. Nakon aktivacije glikolize, glikolitičke tumorske stanice proizvode laktat, koji se smatra energetskim gorivom za oksidativne tumorske stanice. Monokarboksilatni transporteri (MCT) kataliziraju protonski vezan transport laktata i drugih monokarboksilata kroz stanične membrane [6] (Slika 1). Opravdanje takve sklonosti tumorskih stanica je njihova nekontrolirana proliferacija i potreba za brzom opskrbom ATP-om koja je dostupna samo putem glikolize [7,8]. S druge strane, različiti glavni metabolički putovi mogu biti disregulirani u tumorskim stanicama [1]. Prema dostupnim spoznajama, imunološki odgovori povezani su sa značajnim promjenama u metabolizmu tkiva, kao što su iscrpljivanje hranjivih tvari, potrošnja kisika i stvaranje reaktivnih međuprodukata kisika i dušika [9-11].
Slika 1. Warburg efekt. Većina tumorskih stanica proizvodi energiju, prvenstveno putem glikolize u citosolu, proizvodeći mliječnu kiselinu čak i u prisutnosti kisika. MCT kataliziraju protonski vezan transport proizvedenog laktata kroz stanične membrane. S druge strane, normalne stanice koriste oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijima za proizvodnju energije u aerobnim uvjetima
Štoviše, u TME-u, brojni metaboliti mogu utjecati na diferencijaciju i efektorsku funkciju imunoloških stanica [12]. Međutim, u TME-u uvijek postoji žestoko natjecanje između imunoloških i tumorskih stanica u konzumiranju hranjivih tvari, a tumorske stanice obično pobjeđuju u tom natjecanju zbog svoje proliferativne moći i agresivnih karakteristika [13]. Sukladno tome, metaboličke intervencije mogu biti potencijalni terapijski pristup liječenju zloćudnih bolesti. Otkriveno je da različiti signalni putovi, kao što su protein kinaza aktivirana mitogenom (MAPK), protein kinaza aktivirana AMP (AMPK), meta rapamicina kod sisavaca (mTOR), čimbenik 1-alfa (HIF{) induciran hipoksijom {6}} ), PI3K/AKT, Ras i inzulinski receptor uključeni su u metabolizam stanica. Zanimljivo je da ti putovi i unakrsna regulacija mogu utjecati na rast tumora i imunitet posredovan T-stanicama [14,15]. U tom smislu, nekoliko je studija pokazalo da farmakološka intervencija koja koristi različite inhibitore ovih putova može odrediti metaboličku sposobnost T stanica i postojanost tih imunoloških stanica [16]. Na primjer, analozi sirolimusa, kao što su inhibitori mTOR-a, sada se proučavaju u kliničkim ispitivanjima faze II i III jer disfunkcija signalizacije mTOR-a inducira staničnu proliferaciju i povezuje se s raznim zloćudnim bolestima kod ljudi [17]. Međutim, unatoč prednostima ove terapijske metode, primjena ovih inhibitora mogla bi imati nuspojave poput nefrotoksičnosti i povećanog rizika od infekcija koje zahtijevaju savjesno praćenje liječenja [18]. PI3K je bitan posrednik rasta, proliferacije i preživljavanja tumorskih stanica jer je prekomjerno aktiviran PI3K alfa (PI3KA) nakon tumorskih mutacija kritičan za nizvodne signale receptora tirozina. Ovi podaci pokazuju da bi primjena selektivnih inhibitora PI3KA mogla biti atraktivna terapijska sredstva u liječenju raka. mTOR je PI3K nizvodna kinaza ključna u staničnom rastu i metabolizmu. Stoga je inhibicija mTOR-a korisna u kliničkim uvjetima za nekoliko vrsta raka [19].
Nadalje, inhibitori dvostrukog puta mogli bi biti učinkovitiji nego zasebno kontrolirati metaboličke putove. Istovremena inhibicija glikolize i oksidativne fosforilacije, kao i PI3K/AKT/mTOR i drugih putova i uključenih molekula s dvostrukim inhibitorima, pokazala je da je ova strategija učinkovita u većini slučajeva i pomaže u sprječavanju rasta i razvoja tumora [20-23]. ]. Međutim, ovaj odgovor na liječenje može biti različit kod različitih karcinoma. Ovaj pregled sažeo je metabolizam tumorskih i imunoloških stanica i njihov učinak jednih na druge. Nadalje, razmatraju se kritični signalni putovi uključeni u metabolizam tumora i imunoloških stanica, povezane terapijske intervencije s dvostrukim inhibitorima, ali ne i dvostruka inhibicija metaboličkih putova s kombiniranim režimima, te prednosti i nedostaci ovih dvostrukih inhibitora.
koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav
2. Metabolizam tumorskih i imunoloških stanica
2.1. Tumorske stanice
Zbog visoke stope proliferacije tumorskih stanica, bez obzira je li stanje aerobno ili anaerobno, citosolna glikoliza je poželjna metoda osiguravanja ATP-a za njihov rast [24]. Istraživači su pokazali da tumorske stanice stvaraju piruvat u hipoksičnim uvjetima putem puta glikolize, proizvodeći mliječnu kiselinu pomoću piruvat kinaze tipa M2 umjesto da ulaze u oksidativnu fosforilaciju mitohondrija i stvaranje acetil CoA [25]. Tumorske stanice također stvaraju biološke makromolekule kako bi se replicirale pomoću metabolizma serina i pentozofosfatnog puta (PPP) [26,27]. Uvjeti okoliša i koncentracija hranjivih tvari za tumorske stanice određuju kojim će putem i kojim makromolekulama pronaći optimalne uvjete za svoj rast i razvoj. Stoga, osim za razgradnju glukoze, tumorske stanice mogu koristiti i druge makromolekule, kao što su aminokiseline, lipidi i masne kiseline, za proizvodnju energije i rast [28-30].
Zanimljivo je da kada je koncentracija glukoze ili glutamina niska (nedostatak hranjivih tvari), tumorske stanice induciraju c-Myc kako bi potaknule svoje preživljavanje putem regulacije ekspresije metaboličkih enzima u putu sinteze serina, uključujući fosfoglicerat dehidrogenazu (PHGDH), fosfoserin aminotransferazu 1 (PSAT1). ), fosfoserin fosfataze (PSPH), aktivirajući de novo sintezu serina i čuvajući redoks homeostazu [31]. Štoviše, u uvjetima nedostatka hranjivih tvari, tumorske stanice mogu koristiti acetoacetat za proizvodnju acetil-CoA i masnih kiselina, što im jamči preživljavanje [32-34]. Razgradnja ketonskih tijela u tumorskim stanicama također stvara metabolite koji mogu ući u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA), osiguravajući ATP za njihov opstanak [30]. Zaustavljanje staničnog ciklusa, autofagija, anoikis i entoza četiri su oblika preživljavanja neovisnog o usidrenju [35]. Nedavno je istraživanje izvijestilo da tumorske stanice daju prednost energetskom metabolizmu TCA dobivenom iz glutamina u odnosu na glikolizu kako bi podržale ATP i suzbile pojačani oksidativni stres interakcijom s cisteinom, čuvajući preživljavanje neovisno o usidrenju [36]. Ova otkrića pokazuju da ovisno o različitim uvjetima koji upravljaju TME-om, tumorske stanice mogu inteligentno osigurati potrebnu energiju putem metaboličkog reprogramiranja i korištenjem različitih putova za produljenje svog preživljavanja.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta
【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2.2. Imunološke stanice
Općenito, potrošnja energije u imunološkim stanicama je različita u aktivnim i neaktivnim stanjima. Štoviše, poput stanica raka, imunološke stanice također koriste metaboličke putove spomenute u prethodnom odjeljku [37]. Različiti metabolički obrasci mogu utjecati na diferencijaciju imunoloških stanica. Prethodne studije pokazale su da M1 makrofagi, aktivirani neutrofili i inducibilna sintaza dušikovog oksida (iNOS) --eksprimirane dendritične stanice (DC) uglavnom koriste glikolizu za opskrbu energijom [38]. U stanju mirovanja, DC radije koriste oksidativnu fosforilaciju za opskrbu energijom, ali aktivacija tih stanica povezana je s povećanom glikolizom i promjenama metabolizma lipida, što utječe na njihovu funkciju [39,40]. Nadalje, neutrofili koriste pentoza fosfat i puteve aerobne glikolize, a glikoliza je uključena u regulaciju nekoliko funkcija neutrofila, kao što su kemotaksija i respiratorni udar [41].
T-stanice igraju jedinstvenu ulogu u protutumorskoj obrani među imunološkim stanicama, a prema različitim signalima mikrookruženja, njihovi su fenotipovi metabolički različiti od ostalih imunoloških stanica. Dokazi su pokazali da je metabolički obrazac naivnih i memorijskih T stanica u osnovnom načinu unosa hranjivih tvari, stopa glikolize je smanjena, proliferacija je u minimalnom stanju, a opskrba ATP-om uglavnom ovisi o oksidativnoj fosforilaciji [42]. U patološkim stanjima kao što je rak, naivne T-stanice moraju se diferencirati u efektorske T-stanice za obranu od tumorskih stanica, koje zahtijevaju metaboličke promjene i povećanu proliferaciju. Ove metaboličke promjene pojačavaju apsorpciju hranjivih tvari i brzinu glikolize te povećavaju sintezu esencijalnih makromolekula, kao što su nukleotidi, proteini i lipidi. Istovremeno s ovim metaboličkim promjenama, mitohondrijska potrošnja kisika je kondenzirana, izazivajući proliferaciju efektorskih T stanica [2].
Nasuprot tome, regulatorne T stanice (Tregs) i M2 makrofagi uglavnom koriste oksidativnu fosforilaciju iz oksidacije masnih kiselina (FAO) kako bi osigurali potrebnu energiju [43]. B stanice su druge imunološke stanice koje su uključene u humeralni imunitet. Zabilježeno je da aktivirane B stanice radije koriste glikolizu. Međutim, nakon aktivacije B stanica lipopolisaharidom (LPS) ili drugim antigenima, metabolizam mitohondrija i glikoliza se pojačavaju u tim stanicama [44,45]. Nedavno je otkriveno da su pojačana regulacija onkogena c-Myc i povećana glikoliza kritični za stvaranje funkcionalnih regulatornih B stanica (Bregs) [46].
2.3. Nutritivno natjecanje između tumorskih stanica i stanica imunološkog sustava
Značajan izazov za antitumorske imunološke odgovore je natjecanje između tumorskih stanica i imunoloških stanica za preuzimanje glukoze, aminokiselina, masnih kiselina, faktora rasta i drugih metabolita u TME. Ekspresija povezanih prijenosnika na površini tih stanica također može utjecati na sudbinu tumora i odgovor imunološkog sustava [13]. Najkritičnija hranjiva tvar koju tumorske stanice konzumiraju i apsorbiraju je glukoza, koja također služi kao bitna energetska tvar za diferencijaciju, aktivaciju i funkciju infiltriranih imunoloških stanica u TME, kao što su limfociti koji infiltriraju tumor (TIL) [47-49]. ]. Kompetitivni unos glukoze od strane tumorskih stanica radi suzbijanja funkcije TIL-a jedan je od mehanizama izbjegavanja tumora i imunosupresivnih mehanizama raka [50]. Štoviše, povećana glikolitička aktivnost tumorskih stanica i generirani metaboliti, kao što je laktat, mogu suzbiti potrošnju glukoze od strane TIL-a, njihovu iscrpljenost i oštećenje njihovih funkcija [51,52]. Dodatno, heterogenost tumora, visoka kiselost, hipoksija i visoke koncentracije laktata i ROS u TME stimuliraju imunološki bijeg i razvoj raka [52]. Posljedično, ciljanje različitih uključenih metaboličkih putova koji utječu na antitumorske odgovore posredovane T stanicama mogao bi biti potencijalni pristup prevladavanju destruktivnih učinaka metaboličkog natjecanja između imunoloških i tumorskih stanica [53] (Slika 2).
Slika 2. Metaboličko natjecanje između stanica raka i imunoloških stanica u TME. Postoji natjecanje između tumorskih stanica i imunoloških stanica za preuzimanje glukoze, aminokiselina, masnih kiselina, faktora rasta i drugih metabolita u TME. Najkritičnija hranjiva tvar koju konzumiraju i apsorbiraju tumorske stanice je glukoza, koja također služi kao bitna energetska tvar za diferencijaciju, aktivaciju i funkciju infiltriranih imunoloških stanica u TME, kao što su TIL. Kompetitivni unos glukoze od strane tumorskih stanica za suzbijanje funkcije TIL-a. Povećane glikolitičke aktivnosti tumorskih stanica i generirani metaboliti, kao što je laktat, mogu suzbiti potrošnju glukoze od strane TIL-a i njihovu iscrpljenost
3. Najvažniji metabolički putovi kod raka i terapijske intervencije
3.1. Put PI3K/AKT/mTOR
PI3K je poznata kao skupina lipidnih kinaza povezanih s plazma membranom. Ove kinaze sastoje se od p55 (regulatorne), p110 (katalitičke) i p85 (regulatorne) podjedinice [54]. PI3K je kategoriziran u klase PI3KI, PI3KII i PI3KIII na temelju različitih struktura i supstrata [55]. Regulacijska podjedinica p85 može vezati i integrirati signale iz protein kinaze C (PKC), receptora povezanih s tirozin kinazom, hormonskih receptora, proteinske tirozin fosfataze 1 (SHP1) koja sadrži domenu Src homologije 2, Src, mutiranog Ras, Rac i Rho, aktiviranje katalitičke podjedinice p110 i drugih nizvodnih molekula [56]. Stabilizacija podjedinice p110 ovisi o njezinoj dimerizaciji s podjedinicom p85. Kao izvanstanični podražaji, hormoni, citokini i faktori rasta aktiviraju PI3K u normalnim i fiziološkim uvjetima [57]. Aktivirani PI3K inducira fosforilaciju fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata za proizvodnju fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfata (PIP3), stimulirajući nizvodne kinaze, kao što su AKT i protein kinaza ovisna o 3-fosfoinozitu -1 (PDK1), i induciranje staničnog rasta i staničnog preživljavanja [58,59]. Otkriveno je da fosfataza i homolog tenzina (PTEN) reguliraju put PI3K putem defosforilacije PIP3 u PIP2, inhibirajući nizvodnu aktivaciju kinaze [56].
Jedan od vodećih nizvodno PI3K signalnih efektora je mTOR, serin/treonin protein kinaza koja regulira stanični rast, proliferaciju i metabolizam [60,61]. Na temelju dostupnih saznanja, mTOR kompleks 1 (mTORC1) i mTOR kompleks 2 (mTORC2) dvije su strukture mTOR-a. Ovi kompleksi imaju različite funkcije; na primjer, mTORC1 inducira stanični anabolizam promicanjem sinteze nukleinske kiseline i proteina dok sprječava procese posredovane staničnim katabolizmom kao što je autofagija. S druge strane, mTORC2 inducira unos glutamina putem aktivacije AGC kinaza, što rezultira regulacijom prijenosnika glutaminske površine stanica [60]. Nadalje, mTORC1 inducira sintezu glutamina pozitivnom regulacijom glutamat dehidrogenaze (GDH) i suzbijanjem sirtuina 4 (SIRT4), koji je odgovoran za inhibiciju GDH [62,63]. Budući da je aerobna glikoliza obilježje tumorskih stanica, glutamin opskrbljuje dušikom i ugljikom kako bi se olakšali anabolički procesi i rast stanica [64]. U tumorskim stanicama dokazano je da je put mTOR odgovoran za stimulaciju tumorigeneze, induciranje ekspresije inhibitornih molekula, kao što je ligand programirane stanične smrti-1 (PDL-1), i suzbijanje imunoloških odgovora protiv raka [65].
U nekim ljudskim zloćudnim bolestima prijavljene su mutacije gena mTOR jer te zloćudne bolesti mogu konstitutivno aktivirati mTOR. Prema skupovima podataka sekvenciranja genoma tumora, identificirane su trideset i tri mTOR mutacije koje su uključene u rak. Otkrivene mutacije kategorizirane su u šest različitih regija u C-terminalnoj polovici mTOR-a. Oni su odgovorni za ometanje interakcija između mTOR i DEP domene koja sadrži mTOR-interagirajući protein (DEPTOR) (endogeni mTOR inhibitor), hiperaktivirajući mTOR put [66]. Druge mutacije također su povezane s mTORC1 i mTORC2-specifičnim komponentama i uzvodnim elementima, uključujući onkogene i supresore tumora [67,68]. Štoviše, prijavljeno je nekoliko mutacija posredovanih rakom u putu PI3K, uzvodno od mTORC1 i mTORC2 [69]. Na primjer, mutacije u PIK3CA, koji kodira p110 PI3K katalitičku podjedinicu, prijavljene su u nekoliko zloćudnih bolesti kod ljudi, kao što su rak prostate, dojke, endometrija, debelog crijeva i gornjeg aerodigestivnog trakta [70].
Kao što je spomenuto, stanice raka zahtijevaju metaboličko reprogramiranje kako bi se olakšala njihova proliferacija, rast, biološke funkcije i preživljavanje. U tom kontekstu, mTOR igra regulatornu ulogu u staničnom metabolizmu preko reguliranja ekspresije ribosomskog proteina S6 kinaze beta-1 (S6K1) i eukariotskog čimbenika inicijacije translacije 4E (eIF4E) koji veže protein 1 (4E-BP1) [71 ]. Osim toga, proliferaciju i rast tumorskih stanica podupire metabolizam glukoze koji poboljšava mTOR, regulacijom prijenosnika 1 (GlUT1), HIF1- i c-MYC, što rezultira poboljšanjem glikolitičkih enzima, kao što je enolaza (ENO), fosfofruktokinaza (PFK) i fosfoglukoizomeraza (PGI) [72-74]. Signalizacija mTORC1 i mTORC2 inducira unos masnih kiselina i lipogenezu za potporu proliferacije tumorskih stanica [74]. Ovi kompleksi induciraju protein 1 koji veže regulatorne elemente sterola (SREBP-1) i receptor aktiviran proliferatorom peroksisoma (PPAR), koji su uključeni u promicanje ekspresije enzima povezanih s homeostazom lipida i kolesterola, kao što je prijenosnik masnih kiselina CD36, acetil-CoA karboksilaza 1 (ACC1), ATP citrat liaza (ACLY) i sintaza masnih kiselina (FASN) [75-77]. Otkriveno je da inhibicija rapamicina neosjetljivog pratioca mete rapamicina kod sisavaca (RICTOR) kao komponente mTORC2, kao i inhibicija mTORC1, mTORC2 i PI3K, može značajno prekinuti napredovanje raka gušterače i na kraju produžiti preživljenje. -stadij tumora [78]. Nadalje, prekomjerna ekspresija RICTOR-a povezana je s metastazama u limfnim čvorovima, progresijom tumora i lošom prognozom [79]. Primjena inhibitora kinaze ili korištenje RICTOR nokdauna drugi su terapijski pristupi u mTORC2-ciljanoj terapiji raka, što dovodi do supresije rasta tumorskih stanica, migracije i metastaza [80,81]. Kod kolorektalnog raka (CRC), nedostatak RICTOR-a može značajno smanjiti razinu pAktSer473 i smanjiti proliferaciju i rast CRC stanica [82]. Hiperaktivacija AKT-a još je jedna posljedica regulacije RICTOR-a, napredovanja tumorskih stanica i smanjenja ukupnog preživljenja. U raku dojke pozitivnom na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2 (EGFR2), učinkovitost inhibitora HER2/EGFR tirozin kinaze kao što je lapatinib je povećana nakon nokdauna RICTOR-a ili upotrebe inhibitora kinaze [68].
biljka cistanche koja jača imunološki sustav
Prema dostupnim dokazima, on regulira komponente imunološkog sustava, uključujući metabolizam imunoloških stanica, diferencijaciju, aktivaciju, efektorsku funkciju i homeostazu u urođenoj i adaptivnoj imunosti [83]. Štoviše, aktivacija PI3K/AKT/mTORC1 ključna je za razvoj metaboličkih reprogramiranih efektora CD4+ i CD8+ T stanica [84,85]. Nakon interakcije receptora T stanica (TCR) i predstavljenih antigena, nizvodni signali koje šalje TCR, kostimulatorne molekule u imunološkim sinapsama, kao i signali posredovani citokinima koje primaju mTORC1 i mTORC2 i njihovi kompleksi reguliraju puteve imunoloških receptora , faktori transkripcije, migracija i metaboličko reprogramiranje. Osim toga, mTOR signali su uključeni u određivanje sudbine T stanica i koji će se fenotip formirati u njima i ići prema memorijskim, regulatornim ili efektorskim T stanicama [85]. U tom smislu, istraživanje je pokazalo da se T stanice s nedostatkom Rheba ne mogu diferencirati u T pomoćnike 1 (Th1) i Th17 i generirati povezane imunološke odgovore. Nasuprot tome, te T stanice imaju tendenciju diferencirati se u Th2 [86]. Zanimljivo je da ciljanje mTORC2 signala putem nokdauna RICTOR-a u T stanicama sprječava njihovu diferencijaciju u Th2 i pojačava diferencijaciju u Th1 i Th17 stanice. Nadalje, stvaranje Tregova ovisi o selektivnoj deleciji mTORC1 i mTORC2 signala bez obzira na postojanje egzogenog transformirajućeg faktora rasta-beta (TGF-) [86]. Stoga rapamicin, kao inhibitor mTOR-a, može potisnuti aktivaciju i proliferaciju T stanica [87]. Eksperimentalna studija pokazala je da metabolička manipulacija naivnih T-stanica i TIL-ova tijekom njihove ekspanzije in vitro korištenjem Akt inhibitora VIII može potaknuti diferencijaciju T-stanica u memorijske T-stanice s odgovarajućom antitumorskom aktivnošću nakon reinfuzije ovih T-stanica miševima s imunološkim nedostatkom s višestrukim mijelom [88].
Metaboličke intervencije korištenjem farmaceutskih sredstava mogu utjecati na metaboličku sposobnost i postojanost T stanica [16]. Istraživanje na CD33-specifičnim himernim antigenskim receptorskim (CAR)-T stanicama pokazalo je da je tretiranje ovih konstruiranih stanica s LY294002, inhibitorom PI3K, in vitro dovelo do manje diferencijacije tih stanica u kraće živuće efektorske oblike s pojačanim antitumorskim djelovanjem aktivnost i postojanost kod miševa. Inhibicija PI3K/AKT/mTOR također je povezana s rastućim glikolitičkim protokom nakon aktivacije CAR-T stanica [89]. U ovim CAR-T stanicama korištenje različitih kostimulacijskih domena kao što su CD28 ili 4-1BB može utjecati na metabolizam i postojanost T stanica. Na primjer, 4-1BB bi mogao inducirati mitohondrijsku biogenezu, oksidativnu fosforilaciju i diferencijaciju u memorijske T-stanice, zajedno s većom postojanošću T-stanica in vivo, dok je uporaba CD28 bila povezana s povećanom glikolizom i efektorskom diferencijacijom T-stanica [90]. ]. Ovi nalazi pokazuju da bi metaboličke intervencije mogle biti povezane s poboljšanjem učinkovitosti stanične terapije kod raka; međutim, zbog metaboličke promjene T stanica, moguće je promijeniti funkciju i fenotip, a ova vrsta intervencije zahtijeva više studija.
3.2. AMPK put
AMPK se smatra ključnom molekulom u regulaciji homeostaze stanične energije praćenjem razina AMP, ADP i ATP. AMPK se sastoji od tri podjedinice: podjedinice (katalitičke) i (regulatorne) podjedinice i nekoliko izoformi specifičnih za tkiva/organizme, uključujući 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Intracelularni kalcijevi ioni preko kalcij/kalmodulin-ovisne protein kinaze kinaze 2 (CAMKK2) i adenin nukleotida mogu aktivirati AMPK put [92]. U uvjetima stresa, uključujući hipoksiju, niske koncentracije glukoze i ishemiju povezanu s smanjenjem ATP-a, AMPK put se također aktivira. Ovu aktivaciju regulira stanični AMP/ADP/ATP koji se kompetitivno veže za podjedinicu. Ove pojave mogu stimulirati fosforilaciju Thr172 na podjedinici preko tumor supresorske jetrene kinaze B1 (LKB1) ili potisnuti fosforilaciju Thr172 kroz defosforilirajuću podjedinicu pomoću fosfataza [93,94]. AMPK također može biti potisnut fruktozom 1,6-bisfosfatom (FBP), metabolitom glukoze [91]. Aktiviranje AMPK može potaknuti autofagiju i oksidaciju masnih kiselina za opskrbu i ponovno punjenje unutarstaničnog ATP-a [95]. Budući da glukoneogeneza, sinteza proteina i lipida troše ATP, AMPK negativno regulira biosintetske procese radi očuvanja ATP-a i kontrole energetskog metabolizma, aktivirajući imunološke stanice [96]. Ovi nalazi pokazuju da AMPK put kontrolira ravnotežu između imunoloških odgovora i energetskog metabolizma [2]. S druge strane, aktivacija AMPK inhibira različite imunološke signalne putove uključene u proliferaciju i aktivaciju imunosupresivnih imunoloških stanica, kao što su supresorske stanice izvedene iz mijeloida (MDSC) [96]. Sukladno tome, AMPK put, kao metabolički regulator, može imati antitumorsku ulogu u raku. Nasuprot tome, druge studije su pokazale da bi aktivacija AMPK mogla biti povezana sa supresijom proupalnih putova, kao što je NFκB, i diferencijacijom makrofaga iz M1 u M2 fenotip, pojačavajući ekspresiju protuupalnih citokina, kao što je IL -10 [97,98]. Aktivacija puta AMPK putem kontrole energetskog metabolizma uključena je u diferencijaciju T stanica, utječući na funkciju tih imunoloških stanica [2].
3.3. Put adenozina
Nakon ozljede tkiva ili hipoksičnog TME-a, razine nukleozidnog adenozina su značajno pojačane i vežu se za adenozin 2A receptor (A2AR) na površini stanica, inhibirajući citotoksične T stanice/stanice prirodne ubojice (NK) antitumorske imunološke odgovore posredovane stanicama. CD73 i CD39 reguliraju proizvodnju adenozina putem katabolizma ATP-a. CD39 pretvara ATP u AMP, a CD73 pretvara AMP u adenozin [99]. Imunosupresivne stanice kao što je Tregs mogu eksprimirati CD39, a aktivacija puta A2AR u tim imunološkim stanicama dovodi do sniženja upalnih medijatora i povećanja protuupalnih medijatora, kao što je IL-10, što rezultira defosforilacijom pretvarača signala i aktivatora transkripcije 5 (STAT5), inhibirajući put NFκB i smanjujući signale posredovane IL-2R u T stanicama. Tregovi stvaraju adenozin kroz koekspresiju CD39/CD73, aktivirajući put adenozina i prekomjerno izražavajući receptor prostaglandina E2 (PGE2), EP2 receptore (EP2R) na površini odgovornih T stanica. Dodatno, aktivnost adenilat ciklaze se povećala nakon aktivacije adenozinskog puta, što je dovelo do povećanog cAMP-a i pospješivanja imunosupresivnih odgovora [100].
4. Inhibitori dvostrukog puta
Do sada su provedena brojna istraživanja o inhibitorima metaboličkih putova u terapiji raka i postignuti su relativno zadovoljavajući rezultati. Međutim, također postoji teorija da uporaba inhibitora dvostrukog puta povećava učinkovitost terapije raka. Ovaj odjeljak govori o svojstvima ovih dvostrukih inhibitora i posljedicama njihove uporabe u liječenju raka (Tablica 1). Kemijska struktura i molekularna formula dvostrukih inhibitora također su prikazane u tablici 2.
Tablica 1. Popis najvažnijih inhibitora dvojnog puta
Tablica 1. Nast.
Tablica 1. Nast.
Tablica 2. Kemijska struktura inhibitora dvostrukog puta
Tablica 2. Nast
Tablica 2. Nast
4.1. Dvostruki PI3K/AKT/mTOR inhibitori
PI3K i mTOR pripadaju obitelji fosfatidilinozitol 3-kinaza povezanih kinaza (PIKK). Prema strukturnim i funkcionalnim sličnostima PI3K i mTOR, kao i studijama o inhibitorima mTOR, istraživači su sintetizirali inhibitore s dvostrukom funkcijom, potiskujući i PI3K i mTOR [143].
4.1.1. daktolisib
Daktolisib (BEZ235) je imidazokinolin koji cilja na PI3K i mTOR, sa snažnim antitumorskim djelovanjem. Daktolisib potiskuje PI3K kinazu i mTOR kinazu u putu PI3K/AKT/mTOR kinaze, inducirajući apoptozu tumorskih stanica i inhibirajući rast PI3K/mTOR stanica raka s visokom ekspresijom. Osim što uzrokuje rast, proliferaciju i preživljavanje tumorskih stanica, put PI3K/mTOR također igra ključnu ulogu u stvaranju otpornosti tumora na konvencionalne terapije, kao što su radioterapija i kemoterapija [101].
Ispitivano je na stanicama karcinoma pluća nemalih stanica (NSCLC) s različitim statusima EGFR hoće li koinhibicija PI3K i mTOR poboljšati terapijske rezultate. Ova je studija objavila da BEZ235 potiskuje rast tumora in vitro i in vivo poticanjem zaustavljanja staničnog ciklusa u G1 fazi i smanjenjem ekspresije ciklina D1/D3. Dodatno, BEZ235 sinergistički potiče apoptozu posredovanu cisplatinom u NSCLC stanicama pojačavanjem ili zadržavanjem oštećenja DNA. Ovi podaci pokazuju da dvostruka inhibicija PI3K/mTOR pomoću BEZ235 može biti potencijalno sredstvo protiv raka koje inducira učinkovitost ciljane terapije ili kemoterapije [102].
Istraživanje stanica limfoma stanica plašta (MCL) pokazalo je da u usporedbi s everolimusom (inhibitor mTOR) ili NVP-BKM120 (inhibitor PI3K), BEZ235 može biti snažniji u suzbijanju puta PI3K/Akt/mTOR. Nadalje, BEZ235 može inhibirati angiogenezu, migraciju i invaziju tumorskih stanica. Osim toga, otkriveno je da su interleukin-4 (IL-4) i IL-6/transduktor signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3) put uključeni u kemorezistenciju. Što se tiče uloge IL-6 u induciranju kemorezistencije, otkriveno je da IL-6-posredovana ekspanzija matičnih stanica i epitelno-mezenhimalni prijelaz (EMT) mogu biti uključeni u ovu prepreku. Mehanički gledano, IL-6 inducira regulaciju povezanih medijatora otpornih na više lijekova, kao što su MDR1 i glutation S transferaza pi (GSTpi). Štoviše, IL-6 štiti tumorske stanice od citotoksičnih učinaka povezanih s paklitakselom i cisplatinom snižavanjem kaspaze3 (Cas3) i pojačavanjem antiapoptotičkih proteina, kao što su X-vezani inhibitori apoptoze (XIAP), B-stanični limfom 2 (Bcl -2) i B-stanični limfom-ekstra veliki (Bcl-xL) u rezistentnim stanicama raka. Nadalje, IL-6 može inducirati aktivaciju puta PI3K/AKT u rezistentnim tumorskim stanicama [144]. Nema jasnih pokazatelja točnog mehanizma kojim IL-4 doprinosi kemorezistenciji u tumorima; međutim, dokazi pokazuju da slično IL-6, IL-4 može regulirati ključne antiapoptotičke čimbenike koji mogu imati funkcionalne učinke na kemorezistenciju [145].
Za razliku od Everolimusa i NVP-BKM120, BEZ235 može inhibirati signale ovih citokina, poboljšavajući učinkovitost kemoterapije [103]. Ovi nalazi pokazuju da inhibitori dvostrukog puta mogu biti učinkovitiji od inhibicije jednog puta, inhibirajući put PI3K/Akt/mTOR na više razina. Kombinacija BEZ235 s deksametazonom u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji (ALL) pokazala je da su uz inhibiciju puta PI3K/AKT/mTOR, antileukemijski učinci deksametazona poboljšani in vitro i in vivo. AKT1 je odgovoran za potiskivanje apoptoze tumorskih stanica izazvane deksametazonom. Stoga BEZ235, inhibiranjem AKT-a i regulacijom leukemije mijeloičnih stanica-1 (MCL-1), može inducirati apoptotske putove posredovane deksametazonom u malignim stanicama [104]. Kliničko ispitivanje povećanja doze faze Ib pokazalo je da je kombinacija everolimusa i BEZ235 (oralno u rastućim dozama od 200, 400 i 800 mg/dan plus everolimus od 2,5 mg/dan u 28--dnevnim ciklusima) i ovog terapijskog režima bila povezan sa slabom učinkovitošću i podnošljivošću. Izvanredna značajka primjene BEZ235 bila je ta da njegova oralna primjena nije mogla biti prikladna opcija za liječenje zbog niske bioraspoloživosti i gastrointestinalne toksičnosti. Nasuprot tome, sustavna primjena ovog inhibitora može imati bolju učinkovitost ovisno o dozi [146]. Druga faza I/Ib, multicentrična, otvorena primjena različitih doza BEZ235 pacijenticama s HER2+ rakom dojke pokazala je da je učinak ovog lijeka djelomično primijećen kod samo 13% pacijenata. Kod pacijenata su prijavljene nuspojave, uključujući mučninu, proljev i povraćanje. Štoviše, BEZ235 pokazao je veću varijabilnost i učinak u dozama većim od 100 mg, iako su visoke doze bile povezane s gastrointestinalnom toksičnošću [105].
S druge strane, bolesnici s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima gušterače (pNET) liječeni su oralnim everolimusom od 10 mg jednom dnevno ili oralnim BEZ235 400 mg dva puta dnevno prema kontinuiranom rasporedu doziranja. Nalazi su pokazali da je medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) u skupini liječenoj BEZ235-bio 8,2 mjeseca u odnosu na 10,8 mjeseci u bolesnika liječenih everolimusom. Najčešće nuspojave u bolesnika s BEZ235 bile su proljev, stomatitis i mučnina. Ovi rezultati pokazuju da BEZ235 ne može biti učinkovitiji od everolimusa, barem u smislu PFS-a. S druge strane, nuspojave ovog dvostrukog inhibitora više su od everolimusa. Međutim, ovaj odgovor na liječenje može se promijeniti kod karcinoma i pacijenata s različitim stanjima [147].
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
4.1.2. Gedatolisib
Gedatolisib (PKI{{0}}) je dvostruki inhibitor koji cilja PI3K i mTOR kinaze u PI3K/mTOR signalnom putu, s potencijalnim antitumorskim djelovanjem. Dokazi su pokazali da nakon intravenske primjene gedatolisib inhibira i mTOR i PI3K kinaze, inducirajući apoptozu i potiskujući rast tumorskih stanica koje prekomjerno izražavaju PI3K/mTOR. Štoviše, gedatolisib može poboljšati radio i kemosenzitivnost inhibiranjem puteva PI3K/AKT/mTOR kako bi se smanjili mehanizmi popravka oštećenja DNA [106]. Nedavno je istraživanje izvijestilo da je kombinacija PKI-587 s Cofetuzumab Pelidotinom, konjugatom protutijela i lijeka koji je usmjeren na protein tirozin kinazu 7 (PTK7) na bazi auristatina u bolesnika s metastatskim trostruko negativnim rakom dojke (TNBC) bila povezana s obećavajuća klinička aktivnost, dva mjeseca medijana PFS-a i umjerena toksičnost (anoreksija, mučnina, mukozitis i umor) [107]. PKI-587 može povećati radiosenzibilizaciju. Studija je pokazala da je oštećenje DNK povećano u modelima SK-Hep1 ksenografta hepatocelularnog karcinoma (HCC), kombinirajući ionizirajuće zračenje s PKI-587, a G0/G1 zastoj staničnog ciklusa, kao i apoptoza, inducirani su u tumorskim stanicama . Sukladno tome, potiskivanje PI3K/AKT/mTOR i putova popravka oštećenja DNK putem PKI-587 može stimulirati radiosenzibilizaciju HCC stanica [108]. Prognoza u bolesnika s T-staničnom ALL (T-ALL) je loša. Promjene u signalnom putu PI3K/mTOR odgovorne su za relaps i neuspjeh liječenja jer je put PI3K/mTOR prekomjerno aktiviran u bolesnika s relapsom T-ALL. Ova je studija pokazala da PKI-587 inhibira proliferaciju T-ALL stanične linije i stvaranje kolonija selektivnom supresijom puta PI3K/mTOR bez ometanja puta protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) in vitro i in vivo. Nadalje, PKI-587 smanjuje opterećenje i progresiju tumora, produžujući stope preživljavanja u modelima ksenografta miševa s nedostatkom imuniteta bez uzroka gubitka težine kod miševa liječenih inhibitorom [109]. Čini se da PKI-587 može biti prikladna opcija za liječenje zloćudnih bolesti kod ljudi. Međutim, kombinirana terapija koja koristi PKI-587 može povećati učinkovitost liječenja stvaranjem sinergističkih odgovora.
4.1.3. Voxtalisib
Voxtalisib (SAR245409) je moćan inhibitor klase I PI3K, mTORC1 i mTORC2 [148]. Zabilježeno je da voxtalisib može potisnuti fosforilaciju PI3K i kontrolirati ugradnju mTOR efektora u stanice raka [149]. U kliničkom ispitivanju faze Ib na pacijentima s uznapredovalim malignim tumorima primijenjeno je 90 mg pimasertiba (inhibitor MEK1/2) i 70 mg voxtalisiba, a nalazi su pokazali da se ovaj kombinirani režim nije dobro podnosio i da nije imao značajan učinak na preživljavanje bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom. Najčešće opažene nuspojave u ovoj studiji bile su proljev, mučnina i umor [110]. Čini se da bolesnikova tolerancija lijeka ovisi o dozi i rasporedu voxtalisiba. Kliničko ispitivanje faze I primjenjivalo je kombinaciju voxtalisiba s temozolomidom, sa ili bez terapije zračenjem, pacijentima s gliomom visokog stupnja. Ishodi su pokazali da su najveće tolerirane doze (MTD) za voxtalisib u kombinaciji s temozolomidom bile 90 mg jednom dnevno i 40 mg dva puta dnevno. Najčešće nuspojave u ovoj studiji bile su mučnina, umor, trombocitopenija, proljev i limfopenija. Ova je studija pokazala da voxtalisib, u kombinaciji s temozolomidom sa ili bez terapije zračenjem, može učinkovito liječiti gliome visokog stupnja uz prihvatljivu sigurnost [111].
4.1.4. bimiralisib
Bimiralisib (PQR309) poznat je kao antagonist PI3K/mTOR pan-klase I koji snažno potiskuje PI3K i mTOR. Prema biokemijskim eksperimentima, bimiralisib ima manji utjecaj na PI3K i ne može značajno inhibirati druge protein kinaze [150]. Otkriveno je da je put PI3K/mTOR uključen u nekoliko tipova limfoma. Stoga farmakološka inhibicija ovog puta može biti od koristi pacijentima s limfomom.
Pretklinički model limfoma pokazao je da je bimiralisib pokazao antilimfomsko djelovanje in vitro sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, kao što su panobinostat, venetoklaks, lenalidomid, ibrutinib, ARV-825, rituksimab i marizomib. Ova je studija pokazala da bimiralisib može inducirati ekspresiju HRK, YPEL3 i TP63, dok je ekspresija gena HSPA8 i HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 i MIR155HG bila smanjena nakon liječenja [112]. Otvoreno ispitivanje faze I s povećanjem doze procijenilo je antikancerogene učinke i sigurnost bimiralisiba (doza 10 do 150 mg) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima. Rezultati su pokazali da je djelomični odgovor bio vidljiv nakon terapije bimiralisibom u bolesnika s metastatskim zloćudnim tumorom timusa.
Štoviše, volumen bolesti smanjen je na jednu četvrtinu kod pacijenta s rakom sinonazala, a pacijent s rakom Bartholinove žlijezde sa svijetlim stanicama imao je stabilnu bolest više od šesnaest tjedana. Smatra se da je MTD i preporučena doza bimiralisiba u fazi 2 80 mg oralno jednom dnevno. Analiza biopsija tumora otkrila je da bimiralisib ispoljava svoje antitumorske učinke regulacijom fosfoproteina puta PI3K. Dodatno, česte nuspojave, uključujući hiperglikemiju, umor, mučninu, zatvor, proljev, osip, povraćanje i anoreksiju, otkrivene su u oko 30% bolesnika [113]. Zanimljivo je da bimiralisib može učinkovito prijeći moždano-krvnu barijeru (BBB) u usporedbi s BEZ235 i voxtalisibom [112,114]. Ovo svojstvo bimiralisiba može olakšati njegovu dostavu tumorskom tkivu kod tumora mozga i poboljšati učinkovitost liječenja.
4.1.5. Paxalisib
Paxalisib (GDC-0084) poznat je kao selektivni i snažni oralni dvostruki inhibitor PI3K i mTOR kinaze koji prodire u mozak. Paxalisib je isključivo dizajniran za liječenje tumora mozga, poput progresivnog ili rekurentnog glioma, jer može učinkovito prijeći BBB kako bi poboljšao isporuku lijeka u mozak. Eksperimentalne studije su pokazale da paraliza može inhibirati rast tumorskih stanica na način ovisan o dozi [115-117]. Na temelju dostupnih saznanja, put PI3K/Akt/mTOR prekomjerno je aktiviran zbog mutacija PIK3CA u do 70% metastaza u mozgu u bolesnika s rakom dojke. Pretklinička studija pokazala je da je paraliza značajno smanjila vitalnost stanica i fosforilaciju AKT i p70 S6 kinaze. Štoviše, apoptoza PIK3CA-mutantnih metastatskih stanica raka dojke u mozgu povećana je nakon tretmana u linijama na način ovisan o dozi [118]. Stoga korištenje paralize može biti učinkovito kod raka mozga i metastatskog raka mozga. Međutim, ovaj dvostruki inhibitor može biti učinkovit u drugim zloćudnim bolestima, kao što je kožni planocelularni karcinom (cSCC). U tom kontekstu, istraživanje je pokazalo da je liječenje paralize u nanomolskim dozama snažno potisnulo proliferaciju i preživljavanje SCC-13, SCL-1 i A431 staničnih linija, kao i primarnih ljudskih cSCC stanica putem indukcije apoptoze i zaustavljanje staničnog ciklusa u cSCC stanicama. Zanimljivo je da uz svoj smrtonosniji učinak na tumorske stanice od drugih inhibitora puta PI3K-Akt-mTOR, paraliza nije bila toksična za normalne stanice kože, uključujući keratinocite i fibroblaste [119]. Mehanizam djelovanja paralize je inhibicija fosforilacije temeljnih komponenti puta PI3K-Akt-mTOR, kao što su Akt, S6, p85 i S6K1. Nadalje, paraliza sprječava aktivaciju DNA-PKcs u cSCC stanicama [119].
4.1.6. Omipalisib
Omipalisib (GSK2126458) je oralni dvostruki inhibitor PI3K/mTOR koji suzbija rast i progresiju stanica raka [151]. Otkriveno je da bi liječenje omipalisibom moglo spriječiti stvaranje kolonija matičnih stanica raka i potaknuti autofagičnu staničnu smrt jer klonogenost ovisi o osnovnom faktoru rasta fibroblasta (bFGF) i inzulinu sličnom faktoru rasta 1 (IGF-1) koji signalizira putem AKT i ERK putove i omipalisib u kombinaciji s ERK inhibitorom, kao što je MEK162, mogu suzbiti stvaranje kolonija [121]. Istražen je antiproliferativni učinak omipalisiba na AML stanične linije i otkriveno je da omipalisib može značajno inducirati G0/G1 zaustavljanje staničnog ciklusa u OCI-AML3 HL60 i THP1 staničnim linijama. Kao što je spomenuto, omipalisib smanjuje fosforilaciju mTOR, AKT, 4E-BP1 i S6K. Štoviše, analiza obogaćivanja metaboličkog puta pokazala je da su metaboliti povezani s metabolizmom aminokiselina značajno smanjeni nakon liječenja omipalisibom. Dodatno, nakon tretmana stanica OCI-AML3 s omipalisibom, ekspresija nekoliko bitnih gena, uključujući PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 i SHMT1/2, u putu sinteze glicina i serina, značajno je smanjena u tim stanicama . Zbog razine energije, omipalisib bi vjerojatno mogao utjecati na biosintezu i funkcije mitohondrija [122]. Osim toga, studije na modelima miševa pokazale su da oralna primjena omipalisiba u dozi od 0,2 ili 1 mg/kg može značajno smanjiti rast tumora bez vidljive promjene u tjelesnoj težini liječenih životinja [123].
4.1.7. SF1126
SF1126 je RGD-konjugirani prolijek LY294002 s visokom topljivošću i antiangiogenim svojstvima koji se može vezati na specifične integrine u TME [152]. Stoga, primjena SF1126 poboljšava isporuku u TME i tumorsku vaskulaturu. Nedavne studije su pokazale da ovaj spoj može inhibirati PI3K/AKT/mTOR i puteve proteina 4 koji sadrže bromodomenu (BRD4) u stanicama raka [124,125]. Studija je tretirala CRC stanične linije kao i primarne ljudske stanice raka debelog crijeva izolirane iz ljudskih tumora sa SF1126, a nalazi su pokazali da ovaj lijek može inhibirati rast tumorskih stanica i inducirati apoptozu. SF1126 također može dovesti do zaustavljanja staničnog ciklusa u stanicama raka [124]. Druga je studija objavila da liječenje SF1126 poništava stabilizaciju HIF-2 u VHL-mutiranim RCC staničnim linijama u normoksičnim i hipoksičnim uvjetima. Uz to, subkutano davanje SF1126 miševima s ksenograftiranim RCC-om značajno je inhibiralo angiogenezu, rast tumora i progresiju. SF1126 također može potisnuti migraciju tumorskih stanica posredovanu integrinom i blokirati pretvorbu male GTPaze 1 (Rac1) obitelji gvanozin difosfata (GDP)-Rac izazvanu integrinom u njeno aktivno stanje [126].
4.1.8. PF-04691502
PF-04691502 je još jedan dvostruki inhibitor PI3K/mTOR koji može potisnuti rast i progresiju tumora putem indukcije apoptoze. PF-04691502 također poboljšava radiosenzitivnost nekoliko malignih bolesti kod ljudi [127]. Zabilježeno je da PF-04691502 može inhibirati rast, proliferaciju, migraciju i invaziju stanica raka mokraćnog mjehura. Dodatno, može poboljšati apoptozu ovih tumorskih stanica kroz intrinzični put. PF-04691502 smanjuje ekspresiju puta PI3K/Akt/mTOR i mijeloične leukemije 1 (MCL-1) u stanicama raka mokraćnog mjehura. Kao i kod nekoliko dvostrukih inhibitora o kojima se govori, PF-04691502 također može povećati učinkovitost kemoterapije i povećati osjetljivost tumorskih stanica na radioterapiju [128]. Gastroenteropankreatični neuroendokrini tumori u uznapredovalom stadiju (GEP-NET) povezani su s lošom prognozom unatoč radioterapiji i kemoterapiji. Tretman NET staničnih linija (QGP-1 i BON) s PF-04691502 smanjio je ekspresiju pAKT do 72 sata nego u kontrolnoj skupini. Iznenađujuće, istodobno liječenje PF-04691502 i radioterapijom nije pojačalo apoptozu u NET stanicama, dok je dodavanje PF-04691502 48 h nakon radioterapije znatno induciralo apoptozu u usporedbi s radioterapijom ili samom terapijom PF-04691502 [129] . Ovi rezultati pokazuju da bi kombinacija zračenja i PF-04691502 mogla biti novi i potencijalni terapijski pristup liječenju NET-a [153].
U bolesnika s T-staničnim limfomima (CTCLs) i Sézaryjevim sindromom (SS), očita je prekomjerna aktivacija PI3K/AKT/mTOR puta. Stoga, blokiranje ovog puta označava potencijalnu terapijsku opciju protiv kožnih CTCL-ova [130]. Liječenje s PF-04691502 potisnulo je rast CTCL staničnih linija i izvedenih tumorskih stanica iz SS pacijenata. PF-04691502 je inducirao apoptotičke kaskade i zaustavljanje G1 stanica u staničnom ciklusu CTCL staničnih linija, dok je u pacijenata sa SS-om njegovo djelovanje prvenstveno bilo posljedica indukcije jake apoptoze. Naime, PF-04691502 samo blago zahvaćeni zdravi darivatelji dobili su T stanice.
Štoviše, PF{{0}} potisnuo je regrutiranje i migraciju stanica povezano s CXCL12-u svim proučavanim skupinama. Nakon liječenja, uz povećanje preživljenja, otkriveno je da se volumen tumora smanjio s 936 mm3 u kontrolnoj skupini na 400 mm3 u tretiranih miševa. Uz to, težina tumora smanjena je s 0,56 g u kontrolama na 0,2 g u liječenih miševa [153].
4.1.9. Samotolisib
Samotolisib (LY3023414) je oralno dostupan dvostruki inhibitor kinaze klase I PI3K i mTOR [131]. Pretkliničke studije pokazale su da bi kombinacija samotolisiba s prexasertibom, inhibitorom kinaze kontrolne točke 1 (samotolisib 200 mg oralno dva puta dnevno plus prexasertib 105 mg/m2 intravenozno svakih 14 dana), mogla imati antikancerogeno djelovanje u pretkliničkim modelima i preliminarnu vrijednost u ozbiljno prethodno liječenih pacijenata; međutim, klinička kombinacija bila je popraćena toksičnošću, što bi trebalo uzeti u obzir u budućim ispitivanjima [131]. Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze Ib/II kombiniralo je samotolisib s enzalutamidom (nesteroidni antiandrogeni lijek koji se koristi za liječenje raka prostate) u bolesnika s metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju. Ova je studija pokazala da se kombinacija samotolisiba s enzalutamidom dobro podnosi i značajno poboljšava PFS u ispitivanih bolesnika [132]. Dokazi su pokazali da su umor, mučnina, povraćanje i proljev bili najčešći nuspojave nakon liječenja samotolisibom [133]. Kod analne displazije i raka anusa, inhibicija puta PI3K/AKT/mTOR praktičan je pristup. U K14E6/E7 miševa liječenih lokalnim samotolisibom, karcinom skvamoznih stanica je inhibiran nakon 15 tjedana od početka liječenja na način ovisan o spolu (samo mužjaci miševa) [134].
4.1.10. PWT33597
PWT33597 je još jedan dvostruki inhibitor kinaze koji, na temelju biokemijskih testova, potiskuje PI3K alfa i mTOR. Profiliranje PWT33597 pokazalo je malu ili nikakvu unakrsnu reaktivnost s protein kinazama, uključujući tirozin kinaze ili serin/treonin [19]. Liječenje mutacijski aktiviranog PI3K alfa u HCT116 i NCI-H460 tumorskim stanicama s PWT33597 pokazalo je da ovaj lijek može inhibirati proteine mTOR puta i PI3K. Štoviše, PWT33597 pokazao je obećavajuća farmakokinetička svojstva u višestrukim modelima ksenografta tumora putem trajne rezerve signalizacije puta PI3K i mTOR [19]. Nekoliko lijekova koji inhibiraju mTORC1 (rapalozi) odobreno je za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (RCC) [154]. Međutim, učinkovitost ovih lijekova ograničena je na određenu podskupinu pacijenata i nije trajna. Predlaže se davanje PWT33597 na modele bubrežnog ksenografta u kojima i inhibicije mTORC1 i mTORC2 i inhibicija PI3K mogu povećati učinkovitost liječenja izravnim ciljanjem na višestruke signalne čvorove, uključujući receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR). PWT33597 testiran je u VHL−/−, PTEN−/− ksenograftima u usporedbi s rapamicinom kao inhibitorom mTORC1 i sorafenibom, inhibitorom VEGFR/RAF. Rezultati su pokazali da unatoč inhibicijskim svojstvima sorafeniba i rapamicina (64%), PWT33597 ima mnogo veći inhibicijski učinak rasta tumora (93%). PWT33597 bio je učinkovitiji od paralize (pan-PI3K inhibitor) u inhibiciji rasta tumora, značajno smanjujući težinu i veličinu tumora. Nadalje, PWT33597 povećava cijepanu kaspazu 3 (apoptotski pokazatelj) [135].
4.1.11. Apitolisib
Apitolisib (GDC-0980) je novi dvostruki inhibitor PI3K/mTOR. Liječenje apitolisibom snažno je smanjilo fosforilaciju AKT i mTOR i smanjilo rast dviju staničnih linija kolangiokarcinoma (CCA), SNU1196 i SNU478. Apitolisib je također poboljšao učinke kemoterapijskih sredstava, kao što su cisplatin ili gemcitabin, in vitro i pospješio cijepanje PARP-a. Dodatno, kombiniranje apitolisiba s kemoterapijom u mišjem modelu ksenotransplantata CCA smanjilo je stvaranje kolonija stanica SNU1196 i SNU478 i inhibiralo rast tumorskih stanica [136]. Disregulirani signali PI3K/AKT/mTOR odgovorni su za nastanak tumora putem induciranja rasta tumora, metastaza i rezistencije na antitumorske terapije kod glioblastoma. Stoga bi ova os mogla biti atraktivna terapijska meta za farmakološku manipulaciju. Stanične linije multiformnog glioblastoma (GBM) (A-172 i U-118-MG) liječene su apitolisibom, a liječenje je bilo povezano s citotoksičnošću i apoptozom ovisnom o vremenu i dozi. Mehanizam djelovanja apitolisiba vjerojatno je smanjenje ekspresije protein kinaze RNA-slične kinaze endoplazmatskog retikuluma (PERK), blokirajući njen inhibicijski učinak na sintezu proteina, intenzivirajući translaciju i inducirajući apoptozu [137]. Nasuprot tome, randomizirano otvoreno ispitivanje faze II izvijestilo je da zbog nuspojava, kao što su hiperglikemija i osip, apitolisib ne može učinkovito liječiti metastatski RCC, u usporedbi s everolimusom [155]. Vjerojatno, učinak ovog inhibitora može biti različit u različitim vrstama raka.
4.2. Drugi potencijalni dvostruki inhibitori
Pristup liječenju raka je dvostruka inhibicija kritičnih metaboličkih putova, kao što su glikoliza i oksidativna fosforilacija, koji prekidaju metaboličku plastičnost stanica raka i ograničavaju opskrbu energijom [156,157]. U tom smislu, umjetni enzim temeljen na aptameru dizajniran je i konstruiran grafitnim ugljičnim nitridom (AptCCN) modificiranim arginin aptamerom modificiranim ugljikovim točkama kako bi se istovremeno inhibirala glikoliza i oksidativna fosforilacija. Prilagodba može uhvatiti unutarstanični arginin i pretvoriti arginin u dušikov oksid (NO) putem oksidacije pod crvenim svjetlom. Dokazi su pokazali da smanjenje arginina i NO stres suzbijaju glikolizu i oksidativnu fosforilaciju, blokirajući opskrbu energijom i inducirajući apoptozu tumorskih stanica [138]. Pokazalo se da brojne tumorske stanice povećavaju ekspresiju nikotinamid fosforiboziltransferaze (NAMPT), koja je neophodna za NAD+ spašavanje. Posljedično, primjena NAMPT inhibitora mogla bi biti atraktivna opcija za terapiju raka [158]. KPT-9274 je dvostruki NAMPT/p21-aktivirani kinaza 4 (PAK4)/inhibitor koji smanjuje omjer NAD+/NADH u stanicama raka, inhibirajući rast tumora u modelima sarkoma na miševima i RCC [139,159]. KPT-9274 također inducira antitumorske imunološke odgovore putem poboljšanja prezentacije tumorskog antigena i rastućih odgovora interferona (IFN) i IFN-a [139]. GMX1778 je još jedan NAMPT inhibitor koji je korišten u mišjem GMB pomoću mikročestica. Studija o GBM modelima izvijestila je da je kombinacija inhibitora imunoloških kontrolnih točaka s GMX1778 povećala preživljavanje liječenih životinja [160]. GMX1778 povećava ekspresiju ligana programirane stanične smrti-1 (PD-L1) putem NAD+ deplecije i potiče regrutiranje efektorskih imunoloških stanica, kao što su CD4+ i CD8+ T stanice. Učestalost M2-makrofaga kao imunosupresivnih stanica također se smanjila nakon tretmana s GMX1778.
Kao što je spomenuto, tumorske stanice su sposobne za metaboličke promjene glukoze od oksidativne fosforilacije do citoplazmatske glikolize; piruvat dehidrogenaza kinaze (PDK) i laktat dehidrogenaza A (LDHA) ključni su enzimi u ovoj pojavi. Stoga bi inhibicija ovih enzima mogla biti obećavajući pristup u terapiji raka. Istraživanje je osmislilo dva inhibitora PDK/LDHA (20e i 20k) koji bi mogli smanjiti stvaranje laktata i povećati potrošnju kisika u stanicama A549. Ovi podaci pokazuju da ti inhibitori mogu regulirati metaboličke putove glukoze u stanicama raka [140]. Topoizomeraze tipa II odgovorne su za promjenu topologije DNK generiranjem prolaznih dvolančanih prekida DNK i ključne su za eukariotske stanice [161]. Otkriveno je da bi dvojni inhibitori kinaza i topoizomeraze II mogli biti potencijalni terapijski pristup u terapiji raka. Dizajniranje dvostrukih inhibitora također može biti vrijedna i uzbudljiva strategija za prevladavanje otpornosti na lijekove usmjerene na topoizomerazu zbog strukturnih sličnosti između topoizomeraze II i drugih proteina, kao što je protein toplinskog šoka 90 (Hsp90), koji je uključen u mehanizme popravka DNA [ 162].
Lizin (K)-specifična demetilaza 1A (KDM1A) je amin oksidaza ovisna o flavinu koja je uključena u demetilaciju lizina 3 i 4 u repovima histona 3 (H3K4 i H3K9) [163]. Dokazi su pokazali da je regulacija KDM1A povezana s višestrukim ljudskim poremećajima, poput raka, kroz smanjenu metilaciju na H3K4 i H3K9. Štoviše, demetilacija H3K4 i H3K9 dovodi do kondenzacije kromatina, potiskujući transkripciju nekoliko antikancerogenih genskih regija, kao što je DNA metiltransferaza-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-vezujući faktor (GATA)-1 i GATA-2. Sukladno tome, inhibicija KDM1A može biti korisna u suzbijanju tumora [141]. S druge strane, spermin oksidaza (SMOX) je amino oksidaza koja može pretvoriti spermin i spermidin u spermidin i putrescin putem deaminiranja aminopropila [164]. Spermin i spermidin uključeni su u stanične funkcije, kao što su kontrola ekspresije gena, uklanjanje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), regulacija staničnog ciklusa, održavanje strukture DNA i sinteza proteina [165]. Zanimljivo, SMOX ima značajnu homologiju sekvence s KDM1A, što olakšava dizajn dvostrukih inhibitora za terapiju raka [142]. U tom kontekstu, istraživanje je pokazalo da se analozi 3,5-diamino-1,2,4-triazola mogu koristiti za dvostruku inhibiciju KDM1A i SMOX u liječenju raka gušterače [141].
5. Prednosti i nedostaci inhibitora dvojnog puta u terapiji raka
Dokazi su pokazali da su višeciljani inhibitori obećavajući alat za liječenje kompliciranih poremećaja zbog inherentne redundantnosti i robusnosti brojnih bioloških mreža i putova. Paralelno, dizajniranje višeciljnih inhibitora predstavlja izazov za medicinske kemičare [166] (Slika 3). Jedan od kritičnih metaboličkih putova koji su više proučavani je put PI3K/AKT/mTOR, a osmišljeni su značajni dvostruki inhibitori za inhibiciju kinaza ovog puta. Postoji visoka prevalencija disregulacije signalnog puta PI3K/AKT/mTOR među stanicama raka [167-169]. Postoje različite klase inhibitora PI3K/AKT/mTOR, uključujući inhibitore mTOR, inhibitore PI3K/AKT i dvostruke inhibitore PI3K/AKT/mTOR. Obrazloženje razvoja inhibitora PI3K/AKT/mTOR je postojanje petlje negativne povratne sprege S6K1 jer dugotrajna inhibicija mTOR potiče aktivaciju PI3K/AKT [170].
Slika 3. Prednosti i nedostaci primjene inhibitora dvostrukog puta u terapiji raka
Klinička ispitivanja su pokazala da su uobičajene toksičnosti primijenjenih inhibitora PI3K/AKT/mTOR bili osip, gastrointestinalni nuspojave, umor i astenija. Predviđanje aktivnosti inhibitora PI3K/AKT/mTOR još je jedno ograničenje u kliničkom razvoju ovih dvojnih inhibitora. Međutim, kod nekih vrsta raka kod ljudi, kao što je rak dojke, mutacija PIK3CA smatra se biomarkerom za predviđanje aktivnosti puta PI3K/AKT/mTOR [171]. Nadalje, mutacije PIK3CA posredovane putem WNT/-katenina mogu smanjiti osjetljivost tumorskih stanica na dvostruki inhibitor PI3K/mTOR [172].
Klinička ispitivanja su pokazala da su uobičajene toksičnosti primijenjenih inhibitora PI3K/AKT/mTOR bili osip, gastrointestinalni nuspojave, umor i astenija. Nadalje, zbog utjecaja PI3K signalizacije na metabolizam glukoze, hiperglikemija je također bila varijabilna [173]. Međutim, mogu se prijaviti i drugi štetni događaji nakon primjene inhibitora dvostrukog puta. Indukcija acetilacije RICTOR-a glukozom još je jedan izazov u ciljanju puta PI3K/AKT/mTOR jer dovodi do aktivacije mTORC2 i terapeutske rezistencije na inhibitore PI3K/AKT. U stanicama glioblastoma, prekomjerna aktivacija mTORC2 nakon acetilacije RICTOR-a posredovane glukozom potiče signaliziranje receptora epidermalnog faktora rasta vIII (EGFRvIII) [174]. Osim toga, dokazano je da monoterapija s mTOR inhibitorima, kao što je rapamicin, potiskuje antitumorske imunološke odgovore putem inhibicije efektorskih CD8+ T stanica, povećanja frekvencije Tregs i modulacije dendritičnih stanica i prezentacije antigena [175]. Stoga određivanje točne uloge mTOR puta u mikrookruženju različitih tumora igra ključnu ulogu u uspjehu liječenja pomoću PI3K/AKT/mTOR inhibitora. Na primjer, nedavno je navedeno da inhibicija mTOR puta značajno stimulira antitumorski imunološki odgovor povećanjem učestalosti dugoživućih CD8+ memorijskih T stanica i poboljšanjem eradikacije tumorskih stanica [16]. Štoviše, inhibicija puta PI3K/AKT/mTOR mogla bi biti povezana sa smanjenjem rasta tumorskih stanica, proliferacije, migracije, invazije i preživljavanja. S druge strane, inhibitori PI3K/AKT/mTOR mogu poboljšati učinkovitost imunološkog nadzora tumora smanjivanjem imunosupresivnih puteva i aktiviranjem antitumorskih imunoloških odgovora u TME.
ATP-binding Cassette (ABC) prijenosnici lijekova, uključujući ABCB1 i ABCG2, uključeni su u rezistenciju na više lijekova [176]. Otkriveno je da prekomjerna ekspresija ovih transportera smanjuje učinkovitost dvostrukih PI3K/AKT/mTOR inhibitora, kao što je LY3023414, u tumorskim stanicama. Budući da je LY3023414 supstrat za ABCB1 i ABCG2, ti prijenosnici, svojom funkcijom efluksa lijeka, značajno smanjuju unutarstanične razine LY3023414 u tumorskim stanicama [177]. Štoviše, farmakokinetičke promjene u inhibitorima PI3K/AKT/mTOR treba primijetiti u farmakološkim intervencijama kada se lijekovi propisuju zajedno. Na primjer, interakcije lijek-lijek između ovih inhibitora, kao što su everolimus i BEZ235, mogu utjecati na njihove farmakokinetičke parametre u stanju dinamičke ravnoteže [146]. Uočeno je da je everolimus supstrat enzima CYP3A4, kao i enzima P-glikoproteina (transportera lijeka). Ovaj je lijek vrlo osjetljiv na bilo kakve promjene u razini enzima CYP3A [178]. Dostupni nalazi povezani s metabolizmom pokazuju da BEZ235 može modulirati ekspresiju i aktivaciju CYP3A4. Pretpostavlja se da bi everolimus i BEZ235 mogli komunicirati zbog svoje apsorpcije, metabolizma (farmakokinetičkih svojstava) i farmakodinamičkih putova [179]. Kako se inhibitori metaboliziraju također je kritično pitanje u djelotvornosti liječenja. Neki dvostruki inhibitori PI3K/AKT/mTOR, kao što je PWT33597, sporije se metaboliziraju in vivo i manje stupaju u interakciju s enzimom citokroma P450, što dovodi do dugotrajne inhibicije puta PI3K/AKT/mTOR u tumorima ksenografta. Međutim, primjena PWT33597 kod miševa mogla bi biti popraćena prolaznim povećanjem koncentracije inzulina u plazmi [19]. Stoga je razmatranje pozitivnih i negativnih aspekata lijeka ključno za upravljanje i povećanje uspjeha liječenja raka metaboličkom intervencijom.
6. Zaključne napomene
Farmakološka intervencija u različitim metaboličkim putovima može dovesti do fundamentalnih promjena u metabolizmu tumorskih stanica i patološkoj funkciji, utječući na imunološke odgovore u TME. Dvostruki inhibitori metaboličkih putova mogu imati bolji učinak u sprječavanju rasta i progresije tumorskih stanica zbog istovremene inhibicije putova kao što je put PI3K/AKT/mTOR. Međutim, kod nekih vrsta raka, kao što su uznapredovali neuroendokrini tumori gušterače (pNET), upotreba inhibitora svakog puta zasebno imala je bolji učinak od dvostrukih inhibitora. Unatoč raznim prednostima, primjena dvostrukih inhibitora ima više izazova i ograničenja. Na primjer, mTOR put ponekad može potaknuti antitumorske imunološke odgovore. U tim slučajevima, njegova inhibicija može biti povezana sa supresijom imunološkog sustava, a to pitanje može u potpunosti ovisiti o vrsti tumora, signalu i stadiju. Na primjer, u melanomu, putevi PI3K/Akt, MyD88 i IKK mogu biti uključeni u IL-36 -posredovanu aktivaciju mTORC1, potičući aktivaciju CD8+ T stanica i inducirajući antitumorske imunološke odgovore in vitro i in vivo [180]. Na temelju dostupnih studija, čini se da kombiniranje dvostrukih inhibitora s drugim kemoterapijskim agensima (paklitaksel i cisplatin) ili drugim ciljanim terapijama, kao što je trastuzumab ili blokatori protuimunih kontrolnih točaka (anti-PD-1 i anti-CTLA{{ 12}}), može povećati učinkovitost liječenja [105,181,182]. Međutim, uobičajene toksičnosti, osobito gastrointestinalne toksičnosti, i prilagodbe doze lijeka, također su bitni čimbenici koje treba uzeti u obzir pri izradi farmakološkog protokola primjenom monoterapije s dvostrukim inhibitorima metaboličkih putova ili kombiniranih terapija.
Reference
1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Metabolički putevi koji potiču preživljavanje i rast stanica raka. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]
2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Metaboličko reprogramiranje raka i imunološki odgovor. Mol. Rak 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]
3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Katabolička učinkovitost aerobne glikolize: Ponovno razmatranje Warburgovog učinka. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]
4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM. Osjetljivost akutne mijeloične leukemije na metaboličke inhibitore: Glikoliza se pokazala boljom terapeutskom metom. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]
5. Callao, V.; Montoya, E. Čimbenik sličan toksohormonu iz mikroorganizama s oštećenim disanjem. znanost 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]
6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monokarboksilatni transporteri kod raka. Mol. Metab. 2020., 33, 48–66. [CrossRef]
8. Domi´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biorazgradive micele koje reagiraju na pH napunjene 8-hidroksikinolin glikokonjugatima za ciljanje tumora temeljeno na Warburgovom učinku. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020., 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]
8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Ekspresija ERO1L ovisna o endoplazmatskom retikulumu potiče aerobnu glikolizu kod raka gušterače. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]
9. Huang, B.; Pjesma, B.-l.; Xu, C. Metabolizam kolesterola kod raka: Mehanizmi i terapijske mogućnosti. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]
10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Metabolička modulacija putem mTOR puta i anti-angiogeneza remodelira mikrookruženje tumora pomoću PD-L1-ciljane kod isporuke. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]
11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Intratumorska heterogenost i imunološka evazija uzrokovana hipoksijom. Rak Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]
12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pirolin-5-karboksilat koji oslobađaju stanice raka prostate inhibiraju proliferaciju i funkciju T stanica ciljanjem na SHP1/citokrom c oksidoreduktazu/os ROS. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]
13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metaboličko natjecanje u tumorskom mikrookruženju pokretač je progresije raka. Ćelija 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]
14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Učinci kitozana i oligo hitozana na put fosfatidilinozitol 3-kinaze-AKT u terapiji raka. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]
15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomika: Utjecaj komorbiditeta i upale na ponašanje kod osoba s kroničnim ranama. Adv. Zbrinjavanje rana 2021, 10, 357–369. [CrossRef]
16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR regulira diferencijaciju memorijskih CD8 T-stanica. Nature 2009, 460, 108–112. [CrossRef]
17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Nedavni napredak i ograničenja mTOR inhibitora u liječenju raka. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]
19. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Terapeutska primjena inhibitora mTOR u bubrežnim bolestima: Napredak, nedostaci i izazovi. Oxidative Med. Ćelija. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]
20. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Pretklinička karakterizacija PWT33597, dvostrukog inhibitora PI3-kinaze alfa i mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]
20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling za dvostruku inhibiciju: Sredstva za poboljšanje učinkovitosti inhibitora PI3K/Akt/mTOR u AML. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]
21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktivacija puta PI3K/Akt/mTOR i dvostruki inhibitori PI3K i mTOR kod raka endometrija. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]
22. Bhatt, AP; Bhende, premijer; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Dvostruka inhibicija PI3K i mTOR inhibira autokrine i parakrine proliferativne petlje u limfomima ovisnim o PI3K/Akt/mTOR. Blood J. Am. Soc. Hematol. 2010., 115, 4455–4463. [CrossRef]
23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Dvostruki inhibitori PI3K/mTOR ili mTOR-selektivni inhibitori: kojim putem ćemo ići? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]
24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energetski metabolizam u tumorskim stanicama. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]
25. Mazurek, S. Piruvat kinaza tipa M2: ključni regulator metaboličkog proračunskog sustava u tumorskim stanicama. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]
26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulacija puta pentoza fosfata kod raka. Protein Cell 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]
28. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Metabolizam serina i glicina kod raka. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]
28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Od Krebsa do klinike: metabolizam glutamina do terapije raka. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]
29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Ciljanje na metabolizam lipida stanica raka: obećavajuća terapijska strategija za rak. Rak Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]
30. Chen, Y.; Li, P. Metabolizam masnih kiselina i razvoj raka. Sci. Bik. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]
31. Sunce, L.; Pjesma, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. cMyc-posredovana aktivacija puta biosinteze serina ključna je za napredovanje raka u uvjetima nedostatka hranjivih tvari. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]
33. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Metabolička sudbina acetata kod raka. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708–717. [CrossRef]
34. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetil-CoA sintetaza 2 potiče iskorištavanje acetata i održava rast stanica raka pod metaboličkim stresom. Stanica raka 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]
35. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovač, Z.; Foong, C. Acetat je bioenergetski supstrat za ljudski glioblastom i metastaze u mozgu. Ćelija 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]
35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Sveobuhvatno razumijevanje preživljavanja neovisnog o usidrenju i njegovih implikacija na metastaze raka. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]
36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Metaboličko reprogramiranje održava preživljavanje stanica raka nakon odvajanja izvanstaničnog matriksa. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]
38. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolizam stromalnih i imunoloških stanica u zdravlju i bolesti. Priroda 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]
38. Thwe, PM; Amiel, E. Uloga dušikovog oksida u metaboličkoj regulaciji imunološke funkcije dendritičnih stanica. Rak Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]
39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA. Regrutiranje CD103+ dendritičnih stanica putem tumor-ciljane isporuke kemokina povećava učinkovitost imunoterapije inhibitora kontrolnih točaka. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]
40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porfiran izoliran iz Pyropia yezoensis inhibira lipopolisaharidom induciranu aktivaciju dendritičnih stanica u miševa. ugljikohidrat. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]
41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Trenutno razumijevanje metabolizma neutrofila. Imunološka mreža 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]
42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Poticanje imuniteta: Uvid u metabolizam i rad limfocita. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]
43. Pearce, E.; Pearce, E. Metabolički putevi u aktivaciji i mirovanju imunoloških stanica. Imunitet 2013, 38, 633–643. [CrossRef]
45. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Pojačani metabolizam lipida oštećuje funkciju NK stanica i posreduje prilagodbu na okruženje limfoma. Krv 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]
46. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. cROSsing the line: Između korisnih i štetnih učinaka reaktivnih kisikovih vrsta kod malignih bolesti B-stanica. Ispred. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]
46. Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glikoliza koju pokreće c-Myc polarizira funkcionalne regulatorne B stanice koje pokreću patogene upalne odgovore. Transdukt signala. Cilj. Ther. 2022, 7, 105. [CrossRef]
48. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Šurnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Metabolička modulacija mikrookruženja tumora dovodi do višestruke inhibicije kontrolnih točaka i infiltracije imunoloških stanica. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]
48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Kristijan, N.; Crowe, SM Metabolizam glukoze regulira aktivaciju, diferencijaciju i funkcije T stanica. Ispred. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]
49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Dijagnostička vrijednost 18F-FDG-PET-a za predviđanje imunološkog statusa tumora definiranog tumorskim PD-L1 i CD8+ limfocitima koji infiltriraju tumore u oralnom karcinomu skvamoznih stanica. Br. J. Rak 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]
50. Qiu, J.; Vila, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetat potiče funkciju efektora T stanica tijekom restrikcije glukoze. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]
52. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Natjecanje hranjivih tvari: Nova osovina tumorske imunosupresije. Ćelija 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]
52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Imunološke posljedice laktata u mikrookruženju tumora. U tumorskom mikrookruženju; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2020.; 113–124 str.
53. Kareva, I. Metabolizam i crijevna mikrobiota u imunouređivanju raka, omjeri CD8/Treg, homeostaza imunoloških stanica i (imuno)terapija raka: sažeti pregled. Matične stanice 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]
54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Integrativno molekularno profiliranje ljudskog raka gušterače temeljeno na preživljavanju Integrativni profil ljudskog raka gušterače. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]
56. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Stanična funkcija fosfoinozitid 3-kinaza: Implikacije za razvoj, imunitet, homeostazu i rak. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]
56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Iskorištavanje puta PI3K/AKT za otkrivanje lijekova protiv raka. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]
57. Guo, H.; Nijemac, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Put PI3K/AKT i karcinom bubrežnih stanica. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]
58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB signalizacija: plovidba nizvodno. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]
59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Ciljanje PI3K kod raka: Mehanizmi i napredak u kliničkim ispitivanjima. Mol. Rak 2019, 18, 26. [CrossRef]
60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR kompleks 2 je integrator metabolizma i epigenetike raka. Rak Lett. 2020., 478, 1–7. [CrossRef]
62. Huang, K.; Fingar, DC Sve veće znanje o mTOR signalnoj mreži. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]
63. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Put mTORC1/S6K1 regulira metabolizam glutamina kroz eIF4B-ovisnu kontrolu c-Myc prijevoda. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]
63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Čapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Put mTORC1 stimulira metabolizam glutamina i staničnu proliferaciju potiskivanjem SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6
4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Razumijevanje Warburg efekta: metabolički zahtjevi stanične proliferacije. Znanost 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]
65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Injekcija Astragalus membranaceus potiskuje proizvodnju interleukina-6 aktiviranjem autofagije putem puta AMPK-mTOR u makrofagima stimuliranim lipopolisaharidima. Oxidative Med. Ćelija. Longev. 2020, 2020, 1364147.
66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Raznovrsni niz MTOR mutacija povezanih s rakom hiperaktivira i može predvidjeti osjetljivost na rapamicin Hiperaktivirajuće mutacije MTOR povezane s rakom. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]
68. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 promjene koje se mogu koristiti lijekovima i koje uključuju ključne putove karcinogeneze utiču na prognozu planocelularnog karcinoma pluća (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266-S267. [CrossRef]
68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbasov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 potiče napredovanje i terapeutsku otpornost NJEZINOG2-pojačanog raka dojkeHER2-posredovana tumorogeneza zahtijeva mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]
70. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR-om posredovana regulacija imunoloških odgovora kod raka i tumorskog mikrookruženja. Ispred. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7
0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN i put PI3-kinaze kod raka. Annu. velečasni Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]
71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metaboličko reprogramiranje putem PI3K-Akt-mTOR puta kod raka. U Metabolism in Cancer; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2016.; str 39–72.
72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Put GSK-3/TSC2/mTOR regulira unos glukoze i ekspresiju prijenosnika glukoze GLUT1. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836-C843. [CrossRef]
74. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF i c-Myc: suparnici za kontrolu metabolizma i proliferacije stanica raka. Stanica raka 2007, 12, 108–113. [CrossRef]
74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR signalizacija i stanični metabolizam zajedničke su determinante raka. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744–757. [CrossRef]
75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimulira jetreni SREBP1c i lipogenezu kroz paralelne puteve ovisne i neovisne o mTORC1-. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]
76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Jetreni mTORC2 aktivira glikolizu i lipogenezu kroz Akt, glukokinazu i SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]
78. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR signalizacija na prvi pogled. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]
78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. mTORC2 signalizacija pokreće razvoj i napredovanje raka gušterače. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7
9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Povišena ekspresija Rictora povezana je s progresijom tumora i lošom prognozom u bolesnika s rakom želuca. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]
80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. Komponenta mTOR kompleksa Rictor djeluje s PKCζ i regulira metastaze stanica raka. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]
81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Ciljanje mTORC2 sprječava migraciju stanica i potiče apoptozu kod raka dojke. Breast Cancer Res. Liječiti. 2012., 134, 1057–1066. [CrossRef]
83. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Ciljana inhibicija ciljne signalizacije rapamicina kod sisavaca inhibira tumorogenezu kolorektalnog raka. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]
83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; On, X.; Chen, X.; Li, D. Identifikacija uloge za PI3K/AKT/mTOR signalni put u urođenim imunološkim stanicama. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]
84. Kim, EH; Suresh, M. Uloga PI3K/Akt signalizacije u diferencijaciji memorijskih CD8 T stanica. Ispred. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]
85. Chi, H. Regulacija i funkcija mTOR signalizacije u odlukama o sudbini T stanica. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]
86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinaza mTOR regulira diferencijaciju pomoćnih T stanica selektivnom aktivacijom signalizacije putem mTORC1 i mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]
88. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR na odašiljačkim i primateljskim krajevima u imunitetu tumora. Ispred. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]
88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Pametno, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Inhibicija Akt pojačava širenje snažnih limfocita specifičnih za tumore s karakteristikama memorijskih stanica. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]
90. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orkestracija in vivo postojanosti T stanica modificiranih kimernim antigenskim receptorom. Leukemija 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]
90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Jasno signaliziranje koreceptora regulira specifične putove metabolizma i utječe na razvoj pamćenja u CAR T stanicama. Imunitet 2016, 44, 380–390. [CrossRef]
92. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. MAPK i AMPK signalizacija: Međudjelovanje i implikacija u ciljanoj terapiji raka. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]
92. Hawley, SA; Pan, DA; Senf, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Kalmodulin-ovisna protein kinaza kinaza je alternativna uzvodna kinaza za AMP-aktiviranu protein kinazu. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]
93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC LKB1 kinaza supresor tumora izravno aktivira AMP-aktiviranu kinazu i regulira apoptozu kao odgovor na energetski stres. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]
94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Friteza, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 je uzvodna kinaza u AMP-aktiviranoj kaskadi protein kinaze. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]
95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon delecija poboljšava proupalne citokine izazvane lipopolisaharidima putem 5'-adenozin monofosfat-aktivacije protein kinaze/heme oksigenaze-1 u ARPE-19 stanicama. Imunološka mreža 2020, 20, e26. [CrossRef]
97. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Aktivacija AMPK inhibira funkcije supresorskih stanica izvedenih iz mijeloida (MDSC): Utjecaj na rak i starenje. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]
7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Niske doze metformina reprogramiraju tumorsko imunološko mikrookruženje u ljudskom raku jednjaka: rezultati kliničkog ispitivanja faze II. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]
98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenozin 50 -monofosfat-aktivirana protein kinaza regulira IL-10- posredovane protuupalne signalne putove u makrofagima. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]
100. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 i CD73 u imunitetu i upali. Trendovi Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]
100. Whiteside, T.; Jackson, E. Proizvodnja adenozina i prostaglandina E2 ljudskim inducibilnim regulatornim T stanicama u zdravlju i bolesti. Ispred. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]
