Metabolička homeostaza aminokiselina i dijabetička bubrežna bolest Ⅱ

3. Triptofan i indolski sulfat proizveden mikrobima u crijevima

Triptofan je temeljna aromatična AA koja se nalazi u izobilju u grahu, ribi, govedini, jajima i špinatu. Metabolizam triptofana slijedi tri glavna puta pod izravnom ili neizravnom kontrolom mikrobiote: (1) put serotonina (5-hidroksitriptamin, 5-HT), koji proizvodi derivate serotonina u enterokromafinim stanicama putem triptofan hidroksilaze; (2) put indola, koji prenosi triptofan u derivate serije indola preko mikrobne zajednice; i (3) put kinurenina (KYN), koji proizvodi derivate kinurenina u imunološkim i epitelnim stanicama putem indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO) [28–30]. Među njima, AA kao što su triptamin, indol i indoloctena kiselina (IAA) mogu poboljšati funkcije epitelne barijere putem smanjene intestinalne propusnosti, vjerojatno posredovane pregnane X receptorom in vitro [31]; slično, indol možepoboljšati metabolizam glukozebolesnika s metaboličkim sindromom kroz modulaciju lučenja peptida sličnog glukagonu-1 (GLP-1). Indol, indol-3-mliječna kiselina (ILA) i indol-3-propionska kiselina (IPA) imaju kliničke antioksidativne i protuupalne učinke [32,33], dok IS, koji se proizvodi u jetri iz indola djelovanjem citokroma P450 2E1 (CYP2E1) i sulfotransferaze 1A2 (SULT1A2), ima citotoksične učinke u visokim koncentracijama (Slika2). 

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA CKD 25% ECHINACOSIDE 9% ACTEOSIDE

Zabilježeno je da se razine IS-a povećavaju u ranim stadijima CKD-a u bolesnika, a nemilosrdno rastu s progresijom CKD-a [34]. Osim toga, razine IS-a u ishemijskim akutnim ozljedama bubrega kod štakora povećale su se četiri puta u usporedbi s onima kod lažnih štakora [35]. Kao tipični ligand receptora aril ugljikovodika (AHR), IS aktivira AHR i zatim inducira endotelnu disfunkciju, stres endoplazmatskog retikuluma (ER), ozljedu podocita, intersticijsku fibrozu i oštećenje glomerula u eksperimentalnim životinjskim modelima metaboličkog sindroma [36]. U progresiji opadanja bubrežne funkcije u modelima CKD sisavaca, IS ne samo da stimulira nuklearnu translokaciju fosforiliranog NF-κB p65 kako bi inducirao aktivaciju NF-κB signalizacije [37], već također pogoršava bubrežnu fibrozu preko regulacije TGF- 1, inhibitor aktivatora plazminogena-1 (PAI-1), tkivni inhibitor matrične metaloproteinaze-1 (TIMP-1) i pro- 1 (I) kolagen [38 ,39] (Slika 2). Zbog ovisnosti proizvodnje IS-a o bakterijama koje proizvode indol (Bacteroides spp. i Clostridium spp.) u crijevima, IS se nije mogao detektirati u miševa bez klica [33]. Kao posljedica toga, manipulacija katabolizmom triptofana crijevnih mikroba može biti potencijalna strategija za snižavanje cirkulirajućih razina IS-a. Međutim, hoće li eliminacija IS-a iz katabolizma triptofana biti korisna kod bubrežnih bolesti treba se ispitati u budućim kliničkim studijama.

Slika 2. Regulacija crijevne mikrobiote metabolizma triptofana u zdravlju i bolesti. Postoje tri glavna metabolička puta za triptofan. Serotoninski put: triptofan se katalizira s triptofan hidroksilazom1 (TPH1) u enterokromafinim stanicama za proizvodnju perifernog 5-HT, koji je uključen u regulaciju gastrointestinalnih funkcija i cirkadijalnih ritmova. Put indola: triptofan se putem crijevne flore izravno metabolizira u indol i derivate indola. Derivati ​​indola uključuju IAA, ILA, 3-indoleakrilatnu kiselinu (IA), indol-3-karboksaldehid (IAld), triptamin (Trpm), IS, itd. Metaboliti indolskog puta igraju važnu ulogu u regulaciji crijevni imunitet i metabolička homeostaza. Posebice, IS aktivira AHR i pridonosi progresiji pada bubrežne funkcije. Kinureninski put: više od 95% triptofana metabolizira se ovim putem. Triptofan metaboliziraju tri enzima koji ograničavaju brzinu, IDO1, IDO2 i triptofan- 2,3-dioksigenaza (TDO), kako bi se proizveo formil-kinurenin (FKYN), koji zatim katalizira formy laser za proizvodnju KYN i nizvodni metaboliti kinurenska kiselina (KA), pikolinska kiselina (PA), nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) i ksanturenska kiselina (XA). Kratice: 3-HAA, 3-hidroksiantranilat; 3-HKYN, 3-hidroksikinurenin; 5-HIAA, 5-hidroksiindol octena kiselina; 5- HTTP, 5-hidroksitriptofan; 6-HMT, 6-kloromelatonin; AAAD, dekarboksilaza aromatske aminokiseline; AANAT, N-acetiltransferaza; acdA, acil-CoA dehidrogenaza; ASMT, acetilserotonin-O metiltransferaza; DDC, dopa dekarboksilaza; FldBC, fenillaktat dehidrataza; FldH, fenil laktat dehidrogenaza; FXR, farnezoidni X receptor; HAAO, 3-hidroksiantranilat 3,4-dioksigenaza; iaaH, indol-3-hidrazid octene kiseline; IAAID, indol-3-acetaldehid; iaaM, triptofan monooksigenazni gen; iaD, oksidaza indoloctene kiseline; IAM, indol-3-acetamid; IE, indol-3-etanol; IPY, indolepiruvat; KAT, kinurenska aminotransferaza; KMO, kinurenin-3-monooksigenaza; KYNU, kinureninaza; MAO, monoaminooksidaza; MIAA, 5-metoksiindol acetat; MLT, melatonin; NAS, N-acetilserotonin; OAA, 2-oksoadipinska kiselina; o-ABA, o-aminobenzojeva kiselina; QA, kinolinat; Skatol, 3-metilindol; TnaA, triptofanaza.

4. Metionin i njegov metabolit, homocistein

Metionin je esencijalni AA koji sadrži sumpor obogaćen lignjama, sirom, pilećim prsima, paprom i malinama. Metionin se katalizira u S-adenozilmetionin (SAM), S-adenozilhomocistein (SAH), homocistein (Hcy) i cistein (Cys), koji se prvenstveno pojavljuju u jetri,bubreg, tankog crijeva i gušterače [40]. Većina enzima u ovoj metaboličkoj reakciji su specifični za jetru, uključujući metionin adenoziltransferazu, S-adenozilhomocisteinazu, cistationin-sintazu i cistationin-liazu, koji pripadaju metioninskom i folatnom ciklusu i transsulfuracijskom putu [41]. Kao što je ranije objavljeno, metionin, koji djeluje kao hvatač reaktivnih vrsta kisika, uključen je u restrikciju kalorija i starenje [42]. Dokazi su pokazali da dodatak metionina smanjuje otpornost na oksidativni stres, vjerojatno putem pentozofosfatnog puta in vitro [43]. Dodatno, dodatak metionina tijekom trudnoće poništava negativan učinak pothranjenosti majke narazvoj bubrega, doprinoseći nefrogenezi i kasnijezdravlje bubregau odrasloj dobi; to je bilo posredovano putem mTORC1 u modelu miša s kalorijski ograničenom prehranom [44]. Unatoč tome što je konzumacija metionina ključna za održavanje života, osnovni eksperimentalni dokazi pokazali su da restrikcija metionina ima koristi u smanjenju poremećaja glukoze, povećanju osjetljivosti na inzulin, ublažavanju oksidativnog stresa i upale te produljenju zdravog životnog vijeka [45,46]. Naknadne studije također su ukazale da učinci ograničenja metionina u prehrani štakora ovise o stimulaciji FGF21, proteinske fosfataze 2A (PP2A) i mTOR-a povezanog s autofagijom i UNC-51-slične kinaze 1 (ULK1) [11 ] (Slika 3).

SAM je donor metila za metilaciju DNA ili proteina. Pretjerani unos metionina uništava njegov izvornimetabolička homeostaza, što dovodi do abnormalnog nakupljanja Cys i Hcy, kao i nenormalne metilacije DNA. Zabilježeno je da su korisni učinci restrikcije metionina kod sisavaca poništeni dodatkom Cys. Abnormalna metilacija DNA usko je povezana s metabolizmom glukoze, inzulinskom rezistencijom i disfunkcijom stanica, što pridonosi pojavi i razvoju dijabetesa [47]. Uz to, visok unos metionina može izazvati hiperhomocisteinemiju (HHcy), faktor rizika za kardiovaskularne i neurološke poremećaje. Također je objavljeno da je HHcy povezan s ubrzanjemprogresija CKD. Relevantna studija pokazala je da Hcy potiče apoptozu podocita regulacijom epigenetskih modifikatora DNA metiltransferaze 1 (DNMT1) i pojačivača zest homologa 2 (EZH2), koje c-Myc regrutira na promotor miR-1929-5p i utišava miR -1929-5p izraz [48] (slika 3). Također je imao ulogu u razvojuakutna ozljeda bubregakod cbs+/− miševa. Hcy-preopterećeni miševi razvili su teže bubrežne ozljede nakon injekcije cisplatina i ishemijsko-reperfuzijske ozljede te su pokazali težu apoptozu bubrežnih tubularnih stanica i smanjenu proliferaciju tubularnih stanica [49]. Iako je bilo malo specifičnih studija o učincima metionina na napredovanje DKD-a, opsežni osnovni dokazi na životinjama potvrdili su da će visoka razina Hcy ozlijediti i glomerule i tubule. Stoga možemo nagađati da će visok unos metionina ubrzati progresivnu bubrežnu disfunkciju dijabetesa. Ukratko, intenzivna restrikcija metionina nije prikladna za održavanje životnog vijeka raznih životinjskih vrsta; preporuča se da adekvatan sadržaj metionina u hrani bude od 0.17% do 0.25% [50,51]. Dijeta s nedostatkom metionina vjerojatno je korisna prehrambena strategija kod pacijenata s dijabetesom ili DKD-om.

Slika 3. Metabolička regulacija suplementacije i restrikcije metionina. Metionin se katabolizira adenozin trifosfatom (ATP) u SAM, koji služi kao univerzalni donor za reakcije prijenosa metila. SAH se proizvodi kao produkt reakcije prijenosa metila koji koristi SAM kao donor metila. Homocistein nastaje reverzibilnom hidrolizom SAH. Razine homocisteina regulirane su remetilacijom homocisteina u metionin putem enzima metionin sintaze (MS) i transsulfuracijom homocisteina u cistationin putem enzima cistationin-sintaze (CBS). Kratice: 5-MTHF, 5-metiltetrahidrofolat; 5,10-MTHF, 5,10-metilentetrahidrofolat; DMG, 1,2-dimiristoil-sn-glicerol; MTHFR, 5,10- metilentetrahidrofolat reduktaza; THF, tetrahidrofolat

5. Glutamin

Glutamin je jedan od najzastupljenijih i najsvestranijih AA u ljudskom životu, široko prisutan u takvim namirnicama kao što su kukuruz, mlijeko, tofu, govedina i jaja. Tipično, glutamin je osnovni prekursor glutationa, koji je neenzimski antioksidans. U uvjetima posta i gladovanja, glutamin služi glukoneogenezi, pomažući jetri da održi razinu glukoze u krvi nakon manjka zaliha glikogena [52]. Što se tiče pacijenata s dijabetesom tipa 2, dnevna oralna dopuna glutamina smanjila je glikemiju kroz povećano lučenje GLP-1 [53]. Glutamin je također bitan nutrijent za aktivaciju makrofaga [54]. Nadalje, dodaci glutamina pokazali su zaštitne učinke protiv STZ-inducirane ozljede bubrega kod štakora inhibicijom oksidonitrozativnog stresa kao i regulacijom nanižeozljeda bubregamolekula-1 (KIM-1), lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL), TGF- 1 i kolagen-1 mRNA ekspresije [55] (Slika 4). '

Slika 4. Metabolizam i imunološka funkcija suplementacije glutamina. U stadijima gladovanja ili posta, jetra igra ulogu glavnog proizvođača glavnom potrošaču glutamina kako bi se održala glukoneogeneza, a cijelo tijelo se oslanja na zalihe skeletnih mišića kako bi održalo razinu glutamina. Međutim, u stadijima dijabetesa, glutamin pomaže u ubrzavanju lučenja GLP-1 i smanjenju postprandijalne glikemije. S druge strane, stanice imunološkog sustava iznimno su ovisne o glutaminu kao esencijalnom hranjivom sastojku, osobito tijekom procesa aktivacije makrofaga. Sinteza i izlučivanje proupalnih citokina od strane makrofaga također su regulirani na temelju dostupnosti glutamina, što rezultira promjenom M1/M2 polarizacije. Kao prekursor glutationa, glutamin je također koristan za moduliranje stanja oksidonitrozativnog stresa sa smanjenom proizvodnjom KIM-1, NGAL, TGF-B1 i kolagena-1 te za zaštitu bubrežne funkcije. Zbog ključne uloge u biosintetskom putu heksozamina, čini se da je glutamin povezan s prekomjernom ekspresijom GFPT-a, što narušava regulaciju glukoze i izaziva glomerularno mezangijsko oštećenje.

Iako su korisne aktivnosti suplementacije glutamina već pronađene u oksidativnom stresu, imunološkoj funkciji i homeostazi glukoze, odgovori na nezanemarljiva pitanja i dokazi in vivo ishodi ostaju nejasni [56-58]. U bubrežnoj histologiji, objavljeno je da su dijabetički štakori kojima je davan glutamin pokazao povećanje sadržaja proupalnih interleukina (IL)-1 i IL-6 u bubrežnom korteksu i promjenu glomeruloskleroze [59]. Ovi štetni učinci glutamina mogu se izraziti kroz njegovu ulogu važnog supstrata u biosintetskom putu heksozamina, koji je vjerojatno povezan s glutaminom: fruktoza-6-fosfat amidotransferaza (GFPT) [60]. GFPT, prvi enzim koji ograničava brzinu u biosintetskom putu heksozamina, prenosi amidnu skupinu s glutamina na fruktozo-6-fosfat da nastane glukozamin-6-fosfat. Brojne studije pokazale su da prekomjerna ekspresija GFPT-a kod sisavaca s dijabetesom dovodi do hiperlipidemije, pretilosti, smanjene tolerancije glukoze i inzulinske rezistencije [61]. Osim toga, GFPT ima utjecaj na dijabetičku glomerularnu ozljedu, što se može potvrditi regulacijom fibrotičnog TGF- 1 i fibronektina [62], kao i proupalnih IL-1 i IL-6 u mezangijske stanice s prekomjernom ekspresijom GFPT in vitro (Slika 4). Zajedno, pretjerani unos glutamina može rezultirati prekomjernom ekspresijom GFPT-a; stoga visoko opterećenje glutaminom izravno ili neizravno aktivira početne korake DKD-a. Očito, kada nedostaje glutamina, potrebno je povećati svijest o rizicima povezanim s pretjeranim unosom glutamina u ishranu, posebno među onima koji su dijabetičari ili imaju prolazno višu razinu glukoze u krvi.

6. Tirozin i mikrobno proizvedeni fenil sulfat u crijevima

Tirozin je poluesencijalna AA koja se može dobiti ili hidrolizom proteina iz hrane ili tkiva ili hidroksilacijom fenilalanina. Dijetetski fenilalanin obično postoji u siru, tofuu, škampima i grahu. Općenito, tirozin se može ugraditi u proteine ​​ili razgraditi u fumarat i acetoacetat. Prvi korak kataboličkog puta određen je enzimom tirozin aminotransferazom (TAT) [63]. Zatim, crijevna flora sudjeluje u kasnijoj fermentaciji i razgradnji tirozina, što rezultira proizvodnjom uremičkih toksina, uključujući p-krezil sulfat (PCS) i fenol [64]. Dva se toksina zatim metaboliziraju u PS pomoću enzima specifičnog za jetru (Slika 5). Istraživanja su pokazala da su poremećaji katabolizma tirozina povezani s metaboličkim bolestima. Naknadna istraživanja potvrdila su doprinos metabolizma tirozina progresiji dijabetesa tipa 2. Dokazano je da povišenje serumskog tirozina može inhibirati put inzulina, što bi zatim dovelo do inzulinske rezistencije [65,66]. Klinički nalazi nadalje potvrđuju visoko pozitivnu korelaciju između razine tirozina u plazmi (više od 46 µmol/L) i stope morbiditeta od dijabetesa tipa 2, posebno uzimajući u obzir razine lipoproteinskog kolesterola visoke gustoće i ukupnog kolesterola [67].

Nedavna metabonomska analiza pokazala je da je koncentracija tirozina u mokraći značajno smanjena u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s mikro- do masivnom albuminurijom [68]. Osim toga, neki metaboliti mokraće katabolizirani tirozinom bili su promijenjeni u ispitanika s DKD-om, poput smanjenja homovanilne kiseline i povećanja hidroksifeniloctene kiseline [69]. Što se tiče bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, razine tirozina u plazmi bile su smanjene, u kombinaciji s povišenim razinama fenilalanina [70]. Niz otkrića ilustrirao je da su tirozin i njegova metabolička homeostaza povezani s početkom i razvojem dijabetičke bubrežne ozljede. Uglavnom, mikrobno proizveden intestinalni PS je obećavajući prediktor za početnu albuminuriju u bolesnika s DKB-om. Daljnje studije mehanizma pokazale su da PS doprinosi DKD zatajenju bubrega stimulacijom upale, nakupljanjem izvanstaničnog matriksa (ECM) i oštećenjem podocita u db/db miševa [71] (Slika 5). Zajedno, PS nije samo biomarker za ranu dijagnozu, već i faktor koji se može mijenjati i stoga potencijalna meta za terapiju DKD-a.

Slika 5. Mikrobno proizvedeni PS u crijevima doprinosi bubrežnoj disfunkciji kod DKD. Generirani toksini izvedeni iz tirozina, kao što je PCS, i fenol lako izravno prelaze crijevnu barijeru, koja je inducirana da bude propusnija zbog učinaka poremećenog crijevnog mikrobioma. PS se stvara u jetri iz fenola, koji se nakuplja u plazmi i ima štetne učinke navaskulaturaibubrega. UDKD, PS izaziva upalnu infiltraciju, ubrzava zadebljanje glomerularne bazalne membrane, oštećuje podocite i izaziva progresiju zatajenja bubrega. Kratice: EMT, prijelaz epitela u mezenhim; EndoMT, prijelaz endotela u mezenhim; PAH, fenilalanin hidroksilaza.

Usluga podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop