Mehanizmi neuroplastičnosti i degeneracije mozga: strategije zaštite tijekom procesa starenja 1. dio

Sažetak

Starenje je dinamičan i progresivan proces koji počinje začećem i nastavlja se do smrti. Ovaj proces smanjuje homeostazu i morfološke, biokemijske i psihološke promjene, povećavajući ranjivost pojedinca na razne bolesti.

Kako starimo, naše pamćenje će se mijenjati, što je neizbježno. Međutim, postoje neke stvari koje možemo učiniti kako bismo očuvali zdravo pamćenje i usporili starenje.

Prvo, bitno je ostati zdrav. Više vježbanja može poboljšati cirkulaciju krvi, povećati kisik i hranjive tvari u mozgu i poboljšati pamćenje. Trebali bismo raditi više aerobnih vježbi, poput brzog hodanja i plivanja, koje pomažu u održavanju dobrog zdravlja. U isto vrijeme moramo obratiti pozornost i na svoje prehrambene navike. Konzumiranje više svježeg povrća i voća te smanjenje unosa šećera i masti mogu poboljšati pamćenje.

Drugo, moramo održavati naš mozak aktivnim. To se može postići više čitanjem, učenjem i istraživanjem novih stvari. Kontinuirano učenje novih znanja i vještina može stimulirati neuronsku mrežu mozga, poboljšati pamćenje i poboljšati inteligenciju. Osim toga, također možemo sudjelovati u nekim društvenim aktivnostima, kao što su timski sportovi, društveni plesovi i volontiranje, što može stimulirati naš mozak i poboljšati naše pamćenje.

Konačno, aktivno prihvaćanje izazova i pritisaka u životu također može pomoći u poboljšanju našeg pamćenja. Odgovarajući stres može nam pomoći da održimo fokus i koncentraciju, čime se poboljšava naše pamćenje. Moramo prihvatiti izazove i pritiske u životu te se naučiti prilagoditi i prevladati ih.

Ukratko, ne moramo brinuti o gubitku pamćenja zbog starenja. Možemo odgoditi starenje i poboljšati pamćenje tako da ostanemo zdravi, održavamo mozak aktivnim i odgovaramo na izazove i stres. Uživajmo u životu pozitivno i imajmo otvoren um kako bi naša sjećanja bila zdravija i jača. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalni kineski lijek s brojnim jedinstvenim učincima, a jedan od njih je poboljšanje pamćenja. Učinak Cistanche proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na mnogo načina.

Pritisnite Know Shortterm Memory kako poboljšati

Rast broja starijeg stanovništva povećao je prevalenciju kroničnih degenerativnih bolesti, oštećenja središnjeg živčanog sustava i demencija, poput Alzheimerove bolesti, čiji je glavni čimbenik rizika dob, što je dovelo do porasta broja pojedinaca kojima je potrebna svakodnevna podrška za životne aktivnosti.

Neke teorije o starenju sugeriraju da je ono uzrokovano povećanjem staničnog starenja i reaktivnih kisikovih vrsta, što dovodi do upale, oksidacije, oštećenja stanične membrane i posljedično smrti neurona.

Također, mitohondrijske mutacije, koje se generiraju tijekom procesa starenja, mogu dovesti do promjena u proizvodnji energije, nedostataka u transportu elektrona i indukcije apoptoze što može rezultirati smanjenom funkcijom.

Dodatno, povećanje staničnog starenja i otpuštanje proupalnih citokina može uzrokovati nepovratno oštećenje neuronskih stanica. Nedavna izvješća ukazuju na važnost promjene stila života povećanjem tjelesnog vježbanja, poboljšanjem prehrane i obogaćivanjem okoliša kako bi se aktivirali neuroprotektivni obrambeni mehanizmi.

Stoga, ovaj pregled ima za cilj pozabaviti se najnovijim informacijama o različitim mehanizmima povezanim s neuroplastičnosti i smrću neurona i pružiti strategije koje mogu poboljšati neuroprotekciju i smanjiti neurodegeneraciju uzrokovanu starenjem i okolišnim stresorima.

Ključne riječi: stanično starenje; stanična signalizacija; kolinergički; obogaćena okolina; dugotrajno potenciranje; neurodegeneracija; neurogeneza; neuroupalni; neuronalna smrt; neurozaštita; neurotrofin.

Uvod

Jedno od najvažnijih pitanja unutar neuroznanosti odnosi se na razumijevanje staničnih i molekularnih događaja uključenih u neuronalnu smrt nakon akutnih lezija, kao što su hipoksija, ishemija, epileptogene krize i hipoglikemija, te u kroničnim događajima, kao što su veliki neurokognitivni poremećaji. Neurodegenerativne bolesti kao što je Alzheimerova bolest amiotrofična lateralna skleroza (Rybakowski i sur., 2018.) i Parkinsonova bolest su patologije koje karakterizira reverzibilna destrukcija određenih neurona te progresivni i onesposobljujući gubitak određenih funkcija živčanog sustava (Fan i sur., 2017.) i glavni su uzroci demencije.

Neurodegenerativne bolesti uzrokovane su interakcijama genetike (mutacija gena povezanih s bolešću) i okoline (uključujući učinke starenja i načina života) (Herrero i Morelli, 2017.).

Ovi poremećaji dijele zajedničke značajke kao što su sinaptička disfunkcija, ekscitotoksičnost, pogrešno savijena agregacija proteina, proizvodnja reaktivnih oksidativnih vrsta (ROS), mitohondrijska disfunkcija, intracelularna disregulacija kalcija i gubitak stanica (Fan et al., 2017.).

Poremećene stanične funkcije, zajedno s akumuliranim oštećenjem DNK i oksidativnim stresom izazvanim starenjem, postupno nadmašuju obrambene sustave, uključujući sustav kontrole kvalitete proteina (npr. ubikvitinacija i autofagija) i druge, što dovodi do povećanja stanične smrti (apoptoze) (Hollville et al., 2019).

Višestruki putovi su vjerojatno uključeni u staničnu smrt kao dio prirodnog procesora starenja zbog prisutnosti neurodegenerativnih bolesti. Do smrti stanice može doći podražajem iz same stanice ili od toksičnih čimbenika koji aktiviraju puteve stanične smrti koji uključuju ekscitotoksičnost, oksidativni stres i oslobađanje izlučenih fenotipova povezanih sa starenjem (SASP).

Iako se svi ti događaji mogu dogoditi kao dio procesa starenja, sada je jasno da stil života može pokrenuti obrambene mehanizme koji mogu promijeniti tijek starenja. To uključuje fizičku aktivnost u slobodno vrijeme (Andel et al., 2016), adekvatan unos hrane na temelju niskokaloričnih dijeta (Wahl et al., 2016), stimulaciju iz okoliša (Balthazar et al., 2018) i razinu kognitivne rezerve stečenu formalnim obrazovanjem (Soldan i sur., 2017.; Balduino i sur., 2020.).

Većina ovih strategija pokazala se učinkovitom u stvaranju moždanih rezervi za odgađanje ili sprječavanje razvoja nekoliko tipova demencije kod starijih osoba.

U ovom pregledu opisujemo mehanizme vezane uz neuroplastičnost i neurodegeneraciju te ulogu staničnog starenja u degenerativnim procesima i staničnoj smrti. Također ćemo raspravljati o učinkovitosti nekoliko strategija koje mogu stvoriti zaštitu mozga i povećati kvalitetu života u starijoj dobi.

Strategija pretraživanja i kriteriji odabira

Pretraživanje bibliografskih referenci provedeno je u američkoj Nacionalnoj medicinskoj knjižnici Nacionalnog instituta za zdravlje (PubMed.gov). Preferirano su korištene reference između 2015. i 2019. osim ako nisu bile potrebne klasične informacije. Ključne riječi korištene kao kriteriji pretraživanja bile su: neuroplastičnost, neurodegeneracija, neuroprotekcija i starenje mozga.

Neuroplastičnost i preživljavanje stanica

Neuroplastičnost je sposobnost mozga da se kontinuirano mijenja tijekom života pojedinca i može se promatrati na više razina, pri čemu su adaptivna ponašanja te učenje i pamćenje na vrhu hijerarhije, povezujući strukturne promjene s funkcionalnošću.

Osnovu ove piramide čine molekule i njihove interakcije, koje se sastoje od sinapsi, neuronskih krugova i različitih razina vezanja (Slika 1). Sinapse su specijalizirana mjesta između neuronskih stanica koje predstavljaju glavnu strukturu uključenu u kemijski neurotransmisiju u živčanom sustavu.

Osnovno načelo neuroplastičnosti su morfološke promjene sinaptičkih veza koje se neprestano obnavljaju ili rekreiraju, pri čemu ravnoteža tih procesa snažno ovisi o neuronskoj aktivnosti (Jasey i Ward, 2019).

Promjena u sinapsama ovisna o aktivnosti jedna je od glavnih točaka koncepta neuroplastičnosti i teorija učenja i pamćenja temeljenih na stvaranju engrama izazvanih iskustvom, fizičkih oznaka promjena u sinaptičkoj strukturi (Jasey i Ward, 2019). Važni događaji za kognitivno očuvanje kao što su budući da se konsolidacija pamćenja može pripisati staničnim i molekularnim procesima koji omogućuju neuronu da promijeni svoj odgovor na dati podražaj.

Ovaj je fenomen izravno povezan s većom sinaptičkom učinkovitošću putem elektrofiziološke promjene zvane dugotrajno potenciranje (LTP), sposobne konsolidirati morfološke i funkcionalne promjene u sinapsama tijekom dugog razdoblja, praćene promjenama u transkripciji gena i sintezi proteina (Petsophonsakul et al., 2017.).

Molekularni događaji uključeni u neuroplastičnost mogu se podijeliti na strukturne (neurogeneza i formiranje kralježnice dendrita) i funkcionalne (promjene u otpuštanju kemijskih medijatora, osjetljivosti receptora i aktivaciji postsinaptičkih mehanizama) (Kulik et al., 2019). Glavni mehanizam u procesu strukturne neuroplastičnosti je neurogeneza hipokampusa.

Ovaj se fenomen sastoji od četiri različite faze: proliferacije, migracije, diferencijacije i sazrijevanja (Kempermann et al., 2018). Stanični prekursor koji se nalazi u hipokampusu, posebno u subgranularnoj zoni dentatnog girusa (Volianskis et al., 2015), je tip astrocita koji eksprimira važne markere stanične proliferacije kao što su protein glijalne fibrilarne kiseline, nuklearni antigen proliferirajućih stanica i nestin (Kempermannet sur., 2018.).

Nakon procesa stanične diobe, većina stanica prolazi kroz apoptozu ili ih mikroglija fagocitira (Li i Barres, 2018.). Preživjeli neuroblasti prestaju izražavati proteine ​​povezane sa staničnom proliferacijom i počinju izražavati strukturne proteine ​​kao što je doublecortin; od tog trenutka nadalje, povezanost ekspresije dvostrukog kortina, neuronskog nuklearnog proteina, kalretinina i kalbindina karakterizira proces stanične diferencijacije (Kempermann et al., 2015).

Ovi novonastali neuroni sazrijevaju u zrnatom području thedentat gyrusa i ekscitacijski su glutamatergički neuroni. Zatim je eurogeneza ovih stanica regulirana razinama neurotrofina kao što je moždani neurotrofni faktor (BDNF). Stoga podražaji koji ometaju proizvodnju i aktivnost BDNF-a također utječu na neurogenezu hipokampusa kod odraslih (Zhang et al., 2018).

Ove dinamičke promjene u sinaptičkom strukturnom kompleksu snažno su regulirane interakcijom između presinaptičkog terminala, postsinaptičke regije i astrocita, poznatih kao tripartitne sinapse. Perisinaptički procesi astrocita igraju važnu ulogu u stabilizaciji i sazrijevanju dendritičkih bodlji, utječući na dinamiku neuroplastičnosti (Haroon et al., 2017; Li i Barres, 2018).

Astrociti izražavaju metabotropne i ionotropne receptore, koji se mogu aktivirati oslobađanjem neurotransmitera (norepinefrin, acetilkolin i glutamat). Na taj se način astrociti mogu mijenjati, što im omogućuje otkrivanje i moduliranje snage sinaptičke aktivnosti (Verkhratsky i Nedergaard, 2018.).

Povećanje razine Ca2+ unutar astrocita ovisi o neuronskoj aktivnosti i dovodi do otpuštanja nekoliko gliotransmitera (ATP i glutamata) u sinapsi, nudeći više načina za kontrolu sinaptičke aktivnosti (Rusakov, 2015; Bazargani i Attwell, 2016).

Osim toga, astrociti su bogati transporterima za glutamat, glicin i -aminomaslačnu kiselinu, koji se koriste za njihovo uklanjanje iz sinaptičke pukotine i, putem enzima, za njihovu pretvorbu u prekursore, a zatim, u predsinaptičkim terminalima, ponovno pretvaranje u aktivne transmitere.

Dakle, astrociti doprinose neuroprotekciji, budući da održavaju niske razine ekstrasinaptičkog glutamata kako bi spriječili ekscitotoksičnost.

U tom smislu, literatura pokazuje da astrociti mogu lučiti mnoge citokine i kemokine, kao što su interleukin 1 (IL-1), IL6, kemokin CXC motiv ligand-1, IL-8, nuklearni faktor-kappaB , interferonom- -inducirani protein 10, čimbenik nekroze tumora, kemokin liganda motiva CC, upalni protein 1 alfa makrofaga, faktor inhibicije migracije makrofaga i faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga, koji uzrokuje infiltraciju cirkulirajućih leukocita u mozak i dovodi do kroničnog upalni proces, koji može biti uzrokovan perivaskularnom aktivnošću mikroglije (Lian i Zheng, 2016; Liebner i sur., 2018). Stalna aktivacija glija stanica koja dovodi do upale može biti neurotoksični odgovor koji se može usko povezati s napredovanjem neurodegenerativnih bolesti (Osborn i sur., 2016.; Kawano i sur., 2017.).

Stoga, kao odgovor na različite oblike inzulta uključujući ishemiju, traumu i neurodegenerativne bolesti kao što je Alzheimerova bolest, astrociti poduzimaju opsežne stanične i molekularne promjene koje dovode do funkcionalnih promjena za aktivnu modulaciju sinaptičke plastičnosti.

Među funkcionalnim molekularnim promjenama ističu se dva sustava: glutamatergički i kolinergički. U glutamatergičkom sustavu, receptori za N-metil-D-aspartat (NMDA) bitni su posrednici sinaptičke plastičnosti ovisne o aktivnosti koji su uključeni u kognitivne funkcije kao što su učenje i pamćenje (Volianskis et al., 2015.).

NMDA receptor ima di- ili tri-heteromernu strukturu i mora biti sastavljen od dvije podjedinice GluN1 povezane s podjedinicama GluN2 ili mješavine GluN2 i GluN3.

U hipokampusu prevladava heteromerna struktura s GluN1-N2A i GluN1-N2B podjedinicama. Kako svaka podjedinica GluN2 daje jedinstvene mogućnosti prijenosa svojstava signalizacije, intenzivno se nagađalo da sastav podjedinice NMDAR rezultira ili LTP-om ili dugotrajnom depresijom (LTD).

U Alzheimerovoj bolesti, poznato je da visoke gustoće amiloidnih plakova u hipokampusu induciraju povećanu zamjenu NMDA Glu-N2A podjedinica s Glu-N2B (viakalpaini) olakšavajući vezivanje receptora za SAP-102, što predstavlja visoku mobilnost za ekstrasinaptičke regije ( Parsonsand Raymond, 2014.; Zhang et al., 2016.).

Stoga, umjesto da se NMDA-R2B internalizira endocitozom za recikliranje, on će intenzivnije difundirati lateralno na ekstrasinaptičko mjesto, koje je važno središte signalnih putova, što dovodi do apoptotičke neuronske smrti (putem kaspaze-3) (Parsons i Raymond , 2014.; Zhang i sur., 2016.; Bading, 2017.). Osim toga, literatura pokazuje da se sidreni protein PSD-95 veže za proteine ​​citoskeleta uključene u sinaptičku povezanost, kao i kontrolu arhitekture i morfologije sinapsi (de Wilde et al., 2016.); stoga je kritičan za stabilizaciju sinaptike i regulaciju prometa receptora, od regrutiranja receptora s ekstrasinaptičkog mjesta do modifikacije unutarstaničnih signalnih proteina aktivne zone.

Važnost kolinergičkog sustava za modulaciju i indukciju LTP-a prikazana je u prethodnim studijama koje pokazuju da u presinaptičkim neuronima kolinergički receptori 7 induciraju sintezu i otpuštanje neurotransmitera uključenih u stvaranje LTP-a, kao što je glutamat, kao što je gore navedeno (Lozada et al., 2012.; Haam i Yakel, 2017) (Slika 2).

U postsinaptičkim neuronima, isti receptor djeluje na Ca2+/calmodulin-ovisan put protein kinaze, gdje propusnost Ca2+ izvedena iz membrane dovodi do aktivacije protein kinazeA i posljedične fosforilacije CREB, koja je odgovorna za regulaciju sinteze proteina potrebne za stabilizaciju sinaptičkih promjena koje se pokreću tijekom učenja (Slika 2).

Njegova aktivnost je regulirana fosforilacijom, uglavnom u Ser133, preko nekoliko proteina, među njima i CAMKIV, koji djeluje kao efektor kalmodulina i inducira povećanje otpuštanja različitih proteina, kao što je zreli BDNF, koji nakon interakcije sa svojim specifičnim receptorom tropomiozin receptor kinazom B u postsinaptička membrana, obavlja svoje glavne funkcije vezane uz rast i diferencijaciju novih neurona te sazrijevanje i pročišćavanje grananja dendrita (Beeri i Sonnen, 2016.; Haamand Yakel, 2017.).

Ove stimulacije povezuju citoskeletne proteine ​​kao što su kompleksi integrin-aktin s postsinaptičkimdendritima, a promjene u ovom sustavu modificiraju gustoću dendritičkih spikula (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Stoga se kontakt između aksona i dendrita povećava i dovodi do morfoloških i/ili neurotransmisijskih promjena u sinapsama. Alfa7 kolinergički nikotinski receptor igra važnu ulogu u neuroplastičnosti, neuroprotekciji i oporavku pamćenja u zdravim i bolesnim stanjima. Nedavno je naša istraživačka skupina pokazala da je farmakološki antagonizam receptora spriječio oporavak pamćenja kod miševa koji su bili podvrgnuti eksperimentalnom modelu neurodegeneracije nakon čega je uslijedio trening pažnje, kao strategija za oporavak pamćenja (TellesLongui et al., 2019.).

Aktivacija receptora 7 dovodi do povećanja fosforilacije protein kinaze Akt, budući da je receptor sposoban aktivirati fosfoinozitid3-kinazu (PI3K) preko Janus kinaze 2, što rezultira inaktivacijom glikogen sintaze kinaze 3 i povećanjem Bcl-2, što dovodi do neuroprotekcije. Aktivacija puta PI3K/Akt također se može dogoditi vezanjem BDNF i NGF neurotrofina na njihove odgovarajuće receptore.

Aktfosforilacija i aktivacija omogućuju preživljavanje stanica, inhibiciju pro-apoptotskog Bad proteina i aktivaciju inhibitora ĸĸB kinaze, inhibirajući stvaranje NF-ĸB (Lee, 2015.).

Sudjelovanje BDNF-a u neuroplastičnosti posebno je važno u strukturnim promjenama i sinaptičkoj funkciji (Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018), gdje BDNF pozitivno regulira sintezu proteina uključenih u sinaptičke promjene (Leal et al., 2015). Dodatni dokazi o važnosti BDNF-a vidljivi su u prisutnosti ovog neurotrofina u presinaptičkim glutamatergičkim neuronima (Sasi i dr., 2017.).

BDNF utječe na proces neurogeneze u nazubljenom girusu koji po mogućnosti tvori glutamatergičke neurone (Leal et al., 2015; Haam i Yakel, 2017), dodatno naglašavajući njegovu ulogu u strukturnoj i funkcionalnoj neuroplastičnosti.

Uz važnu ulogu koju BDNF igra u neuroplastičnosti, drugi neurotrofini također doprinose modulacijom ovog procesa. Primjer je inzulinu sličan faktor rasta 1 (IGF-1), koji je sposoban modulirati glutamatergične receptore (Dyer i sur., 2016.).

Ovaj čimbenik rasta ometa vitalnost AMPA receptora, potičući klatrinom posredovanu endocitozu i čineći IGF-1 važnim modulatorom LTD. Osim toga, čini se da IGF-1 povećava učinkovitost glutamatergičkih sinapsi reguliranjem Ca{{4 ovisnog o naponu }} kanala (Dyer i sur., 2016; Herrera i sur., 2019).

IGF-1također je uključen u aktivaciju puta PI3K/Akt, pokrećući unutarstaničnu kaskadu sposobnu za promicanje preživljavanja stanica i neurozaštite (Bianchi i sur., 2017.; Wrigley i sur., 2017.). Konačno, IGF-1 se povećava Ekspresija TRKB receptora, čineći ga lakšim za vezanje na BDNF (Li et al., 2013).

Mehanizmi neurodegeneracijske nekroze

Stanična smrt nekrozom karakterizirana je patološkim procesom jer kada se aktivira, potiče djelovanje imunološkog sustava. Ova vrsta smrti može biti potaknuta u ekstremnim uvjetima kao što su hipoksija, ishemija, intoksikacija, zlouporaba droga i autoimune reakcije susjednih stanica (Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017).

Plazma membrana je oštećena, što uzrokuje gubitak stanične zaštite, povećanje volumena citoplazme i mitohondrija te ekstravazaciju intrato ekstracelularnog sadržaja (Lalaoui i sur., 2015.).

Ova promjena u strukturi stanice stvara upalni odgovor, uz aktivaciju čimbenika imunološkog sustava kao što su limfociti, makrofagi, ILS i transkripcijski faktori (TNF) (Zhang et al., 2017.).

Osim toga, aktivacija ovog sustava također utječe na susjedne stanice i okolinu, što može izazvati lančanu smrt.

For more information:1950477648nn@gmail.com