Učinkovitost i mehanizam metode toniziranja bubrega i slezene u prevenciji i liječenju mijelosupresije izazvane adjuvantnom kemoterapijom kolorektalnog raka Ⅳ

II. Napredak istraživanja o povezanosti crijevne flore s pojavom i razvojem kolorektalnog karcinoma

Thecrijevojeglavno stanište ljudske flore, dom za više od 1000 vrsta mikroorganizama, što je više od 10 puta više od broja somatskih stanica [1]. Crijeva svakog pojedinca imaju najmanje 160 glavnih bakterijskih vrsta [2]. Među njima veliku većinu čine Firmicutes i Bacteroidetes [3.4], koji sudjeluju u apsorpciji hranjivih tvari, metabolizmu, imunitetu i drugim fiziološkim funkcijama domaćina. U fiziološkim uvjetima različiti mikroorganizmi tvore dinamički ravnotežni mikroekološki sustav kroz simbiotske ili antagonističke odnose, a neravnoteža crijevne flore može dovesti do pojave različitih bolesti i/ili pospješiti razvoj bolesti [5].

NOVA BILJA ZAZAGRIJAVANJE BUBREGA I JAČANJE SLEZENE 

1 Crijevna flora i prekanceroze

Godine 1974. Morson [6] je predložio razvojni slijed "adenom-rak" i istaknuo da su veličina adenoma, patološka morfologija i stupanj atipije stanica važni čimbenici koji utječu na karcinogenezu. Trenutno je adenom postao najprepoznatljivija i najvažnija prekancerozna lezija. Studije su otkrile da je incidencija neravnoteže crijevne flore u bolesnika s kolorektalnim adenomom značajno povećana: Shen et al. [7] koristili su metode sekvenciranja otisaka prstiju i kloniranja za proučavanje normalnog tkiva biopsije rektalne sluznice i tkiva biopsije sluznice pacijenata s adenomom i otkrili da postoje značajne razlike u sastavu vezane flore između ta dva: brojnost proteobakterija povećana je u pacijenata s adenomom, dok se brojnost Bacteroidetes smanjila. Sanapareddy i sur. [8] proučavali su bakterije pričvršćene na tkivima biopsije sluznice normalnih ljudi i pacijenata s kolorektalnim adenomom. Rezultati su pokazali da se relativna brojnost TM7 bakterija, cijanobakterija i Verrucomicrobia povećala u promatranoj skupini; povećana je relativna brojnost bakterija 30 rodova uključujući Aquabacterium, Helicobacter pylori i Lactococcus, dok se brojnost Streptococcus smanjila; ovaj rezultat je dodatno potvrđen metodom qPCR. Osim toga, studija sekvenciranja 16S rRNA uzoraka stolice [9] prvobitno je otkrila da su u Afroamerikanaca dominantna bakterijska flora u fecesu pacijenata s crijevnim polipima i zdravih kontrola bili Firmicutes i Bacteroidetes, a zatim Proteobacteria, ali relativna brojnost Bacteroidetes u zdravih kontrola bio je veći nego u pacijenata s polipima, a relativna brojnost Firmicutes bila je niža nego u bolesnika s polipima.

Osim toga, proučavana je korelacija između promjena u određenim bakterijama i pojave i razvoja kolorektalnih adenoma: retrospektivne studije provedene u kontinentalnoj Kini[10] i Tajvanu[11] otkrile su da je Helicobacter pylori jedan od čimbenika visokog rizika za kolorektalni adenomi; ovaj zaključak je potvrđen u kasnijoj meta-analizi[12].

Može se vidjeti da su u stadiju prekancerozne lezije i bakterije vezane za biopsijsko tkivo crijevne sluznice i flora uzoraka stolice različite od onih u normalnoj kontrolnoj skupini. Do promjena u flori već je došlo kod prekanceroznih lezija kolorektalnog rektuma.

2 Crijevna flora i kolorektalni karcinom

Nakon formiranja adenoma potrebno je oko 10-15 godina da se razvije u rak[13]; a promjene u crijevnoj flori koje su se dogodile tijekom razdoblja adenoma i dalje postoje nakon nastanka raka [114], a mogu se pojaviti nove promjene, koje na kraju pokazuju karakteristike crijevne flore jedinstvene za kolorektalni karcinom.

2.1 Promjene u strukturi crijevne flore

Zhang i sur. [15] koristili su uparenu studiju slučaj-kontrola za proučavanje odnosa između oralnih antibiotika i rizika od raka debelog crijeva. Rezultati su pokazali da uporaba antibiotika može povećati rizik od raka debelog crijeva, a taj je rizik najveći nakon primjene antianaerobnih antibiotika i to u proksimalnom dijelu debelog crijeva; oralni antibiotici negativno su povezani s rizikom od raka rektuma. Heterogenost ovog učinka sugerira da je struktura crijevne flore usko povezana s kolorektalnim rakom. Zhao Xiaofeng i sur. [16] proveli su sekvenciranje gena 16s rRNA na fekalnim uzorcima 13 pacijenata oboljelih od raka debelog crijeva i 8 zdravih kontrola. Rezultati su pokazali da se raznolikost crijevne flore u bolesnika s kolorektalnim karcinomom smanjila, a složenost zajednice smanjila. Na razini vrste, pacijenti s rakom debelog crijeva bili su slični zdravim kontrolnim skupinama, s Firmicutes, Bacteroidetes i Proteobacteria kao dominantnom florom, ali se brojnost Bacteroidetes povećala, dok se brojnost Firmicutes i Proteobacteria relativno smanjila, a veličina promjene bila je drugačija na različitim primarnim mjestima. Huang Yu [14] koristio je metodu detekcije gena 16srDNA za proučavanje uzoraka stolice pacijenata s kolorektalnim rakom, pacijenata s crijevnim polipima i normalnih ljudi. Rezultati analize alfa raznolikosti pokazali su da je Chaolov indeks skupine s kolorektalnim karcinomom i skupine s polipom niži od onog u normalnoj skupini, ali razlika nije bila značajna; dok Shannonov indeks nije imao značajne razlike između tri skupine uzoraka. Na razini vrste, brojnost Clostridiuma u intestinalnom rodu pacijenata s kolorektalnim rakom bila je značajno veća nego u normalnoj skupini, dok se Bacteroidetes i Proteobacteria nisu promijenili. Wang Tingting17 proučavao je karakteristike crijevne flore pacijenata s kolorektalnim rakom i zdravih dobrovoljaca, te je izvršio sekvenciranje gena 16s rRNA na uzorcima stolice. Rezultati su pokazali da su u obje skupine uzoraka najveća brojnost Firmicutes i Bacteroidetes bile dominantna flora, a zatim Proteobacteria i Actinobacteria; brojnost Bacteroidetes u crijevima zdravih dobrovoljaca bila je veća, dok je brojnost Proteobacteria u crijevima bolesnika s kolorektalnim karcinomom bila veća; rezultati indeksa raznolikosti pokazali su da nema značajne razlike u raznolikosti flore između dva uzorka.

Vidljivo je da su promjene u strukturi crijevne flore, kao što su smanjenje indeksa raznolikosti, promjene udjela dominantne flore, smanjenje korisne flore i povećanje štetne flore, sve povezane s pojavom i razvojem kolorektalnog karcinoma.

2.1 Promjene u specifičnoj flori

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn je komenzalna bakterija koja živi u ljudskoj usnoj šupljini i također je oportunistički patogen. Povezuje se s nastankom i razvojem kolorektalnog karcinoma [18]. Velika kohortna studija [19] koristila je metagenomiku za otkrivanje flore fekalnih uzoraka. Rezultati su pokazali da se relativna zastupljenost Fn postupno povećavala od intramukoznih tumora do uznapredovalih bolesti. Castellarin MI²01 koristio je qPCR za proučavanje uzoraka tumora i otkrio da je relativna zastupljenost Fn u crijevnoj sluznici bila značajno veća od one u normalnoj crijevnoj sluznici; u isto vrijeme, Fn je bio u pozitivnoj korelaciji s metastazama u limfnim čvorovima. Gethings-Behncke C i sur. [21] proveli su meta-analizu 45 studija kako bi sveobuhvatno procijenili promjenjive karakteristike Fn u bolesnika s kolorektalnim karcinomom. Rezultati su pokazali da je u usporedbi sa zdravom kontrolnom skupinom, relativna zastupljenost Fn u tkivima tumorske biopsije i izmetu pacijenata s kolorektalnim karcinomom značajno povećana, što je povezano s lošom prognozom kolorektalnog karcinoma. Liang i sur. [22] istraživali su markere kandidate za dijagnozu raka debelog crijeva u azijskim populacijama i koristili tehnologiju metagenomske detekcije za analizu fekalne flore ispitanika. Rezultati su pokazali da se obilje Fn u tri skupine ljudi postupno povećalo od normalnog do adenoma i kolorektalnog raka. Osjetljivost Fn u dijagnosticiranju kolorektalnog karcinoma može doseći čak 77,8%, što pokazuje dobru dijagnostičku vrijednost. Chen i sur. [23] dokazali su pokusima na životinjama da infekcija Fn može pospješiti migraciju stanica kolorektalnog raka in vitro i metastaze na plućima in vivo; daljnje studije su otkrile da Fn može pospješiti migraciju stanica raka debelog crijeva in vitro i metastaze in vivo aktiviranjem puta NF-kB i regulacijom KRT7-AS/KRT7. Chen i sur. [24] koristili su sekvencioniranje visoke propusnosti i PCR u stvarnom vremenu za proučavanje infekcije Fn u tumorskim tkivima i sluznici susjednog normalnog tkiva pacijenata s nemetastatskim i metastatskim kolorektalnim rakom. Rezultati su pokazali da je zastupljenost Fn u tumorskim tkivima bolesnika s kolorektalnim karcinomom bila značajno veća od one u susjednim normalnim tkivima, a zastupljenost Fn u tumorskim tkivima bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom bila je veća nego u bolesnika s nemetastatskim kolorektalni karcinom. U isto vrijeme, infekcija Fn bila je usko povezana s metastazama: Fn je utjecao na metastaze tumora pojačavajući ekspresiju CARD3, LC3-II i Beclin1 u stanicama raka debelog crijeva i smanjujući ekspresiju E-kadherina i P62. Fn također može pospješiti pojavu i razvoj kolorektalnog karcinoma aktiviranjem puta E-kadherin/-katenin posredovan FadA adhezinom [25], aktivirajući transdukciju signala Toll-u sličnog receptora 4 do MYD88, što dovodi do aktivacije NF-kB i povećana ekspresija miR21[26], Wnt/-katenin regulator aneksin A1[27], regrutiranje imunoloških stanica koje infiltriraju tumor da proizvedu proupalno mikrookruženje[28], itd. U isto vrijeme, Fn može potaknuti pojavu 5-Otpornost na Fu reguliranjem autofagije, promicanjem otpornosti na kemoterapiju[29] i regulacijom ekspresije BIRC3 gena domaćina[30], što je u konačnici povezano s lošom prognozom.

Escherichia coli (E.coli): E.coli je komenzalna bakterija u ljudskom crijevu. Neki patogeni sojevi mogu uzrokovati kroničnu upalu, proizvoditi određene toksine i tako sudjelovati u nastanku i razvoju raka debelog crijeva. Bonnet³1] i druge studije otkrile su da je u usporedbi s normalnim tkivima, E.coli povezana sa sluznicom/internalizirana E.coli u tumorskim tkivima značajno povećana; u isto vrijeme, kolonizacija E.coli u sluznici bila je povezana s lošom prognozom raka debelog crijeva. Trenutno je poznato da postoje najmanje četiri podtipa Escherichie coli, naime A, B1, B2 i D, među kojima su podtipovi B2 i D uglavnom patogeni [32-34]. Mikroorganizmi su uzgojeni i izolirani iz biopsijskog tkiva bolesnika s kolorektalnim karcinomom, a rezultati identifikacije su pokazali da je D podtip E.coli u bolesnika s kolorektalnim karcinomom bio značajno viši nego u kontrolnoj skupini [35]. Raisch i sur. [36] usporedili su obilje E. coli povezane sa sluznicom u biopsijama pacijenata s rakom debelog crijeva i pacijenata s divertikulozom. 86% cikloregulin-pozitivne E. coli pripadalo je podtipu B2 i najviše nosilo otok poliketid sintaze (pks), koji može kodirati genotoksičnu tvar kolibaktin i/ili citotoksični nekrotizirajući faktor (CNF); in vitro pokusi i pokusi na životinjama dokazali su da soj B2 u E.coli može pogoršati upalu i potaknuti tumore. Drugo istraživanje [37] pokazalo je da su pacijenti s kolorektalnim karcinomom koloniziranim E. coli koja proizvodi kolibaktin (CoPEC) imali smanjen broj limfocita koji infiltriraju tumor. Eksperimenti na životinjama dodatno su potvrdili da CoPEC infekcija smanjuje antitumorski odgovor T stanica i utječe na mikrookruženje tumora, potičući na taj način pojavu tumora. Zhang i suradnici[381] otkrili su da CNF1 sintetiziran pomoću patogene Escherichie coli može utjecati na stanični ciklus i program apoptoze, sugerirajući da CNF1 ima onkogeni potencijal. Osim toga, neke su studije [39] otkrile da se stopa kolonizacije E.coli povećala u bolesnika s kolorektalnim karcinomom s mikrosatelitnom nestabilnošću (MSI); i in vitro pokusi također su dokazali da je kod pacijenata s nedostatkom proteina za popravak mismatch (nedostatak stanica za popravak mismatch-a (dMMR) stanica, E.coli osjetljivija na infekciju i internalizaciju, što sugerira da je E.coli povezana s fenotipom kolorektalnog karcinoma.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): Slično kao Escherichia coli, Bacteroides fragilis je također komenzalna bakterija u debelom crijevu normalnih ljudi i životinja. Sojevi su podijeljeni u dva podtipa, ETBF i NBFT, na temelju toga sadrže li gen bakteroidnog fragilis toksina (BFT) [40]. NTBF su uglavnom komenzalni sojevi koji imaju zaštitnu ulogu u zdravlju domaćina [41.42]. ETBF je faktor rizika za mnoge bolesti, kao što su proljev [43-45] i kolorektalni rak. Godine 2006. Toprak NU i sur. [46] su po prvi put pokazali da je ETBF bio značajno povišen u bolesnika s kolorektalnim karcinomom pomoću PCR detekcije uzoraka stolice; naknadna klinička ispitivanja [47-50] i pokusi na životinjama I51] potvrdili su ovaj zaključak. verificiran i dopunjen. BFT gensko testiranje provedeno je na bakterijama izoliranima iz tumorskog tkiva sluznice bolesnika s kolorektalnim karcinomom [52]. Rezultati su pokazali da je BFT gen značajno povezan s kolorektalnim rakom, osobito kod uznapredovalih pacijenata, što sugerira da je BFT gen čimbenik rizika za progresiju bolesti. Meta-analiza [53] također je potvrdila korelaciju između B. fragilis i loše prognoze. Očekuje se da će ETBF u budućnosti postati biomarker za probir uznapredovalog kolorektalnog karcinoma [54]. Mehanizam kojim ETBF potiče nastanak i razvoj kolorektalnog karcinoma relativno je složen. ETBF može aktivirati Ras homologe i pospješiti rast tumora putem duge nekodirajuće RNA 1 (BFAL1) [55]; BFT posreduje u rastu epitelnih stanica crijevne sluznice. Upalne kaskadne reakcije i signali koji potiču rak dovode do aktivacije signalnog puta NF-kB u distalnim stanicama debelog crijeva i induciraju tumore [56]; ETBF-induciran kolorektalni karcinom također je povezan s IL-17 [57], a IL-17 može potaknuti stvaranje mononuklearnih mijeloidnih supresorskih stanica (MO-MDSC), a MO-MDSC imaju značajne karcinomske promicanje učinaka [58]; regulatorne T-stanice mogu pojačati proizvodnju IL-17,

Smanjuju proizvodnju interferona gama i igraju ulogu promicanja u ranim fazama imunološkog promicanja raka [59]. Osim toga, neke su studije [601] otkrile da PSA Bacteroides fragilis može imati zaštitnu ulogu u kolorektalnom karcinomu putem signalizacije receptora 2 sličnog Tollu.

2.3 Metaboliti crijevne flore

U procesu razgradnje i fermentacije prehrambenih vlakana u hrani, crijevna flora može proizvesti različite metabolite (metabolite), uključujući aminokiseline, enzime, vitamine, organske kiseline itd. Ovi metaboliti su neophodni za preživljavanje bakterija, a također su važni za tijelo. Važan izvor hranjivih tvari i energije [61]. Istovremeno, ovi metaboliti sudjeluju u različitim fiziološkim i patološkim procesima u tijelu interakcijom sa stanicama crijevnog epitela i reguliranjem imunoloških odgovora [62].

(1) Kratkolančane masne kiseline

Kratkolančane masne kiseline (SCFA) proizvode bakterije u debelom crijevu razgradnjom prehrambenih vlakana, a uglavnom uključuju mravlju kiselinu, octenu kiselinu, propionsku kiselinu, valerijansku kiselinu i maslačnu kiselinu. Studije su otkrile da kratkolančane masne kiseline mogu sudjelovati u regulaciji crijevne homeostaze i nastanku raka crijeva kroz više puteva [63].

SCFA može pospješiti stvaranje efektorskih T stanica, poboljšati funkciju crijevne barijere i urođenu imunost tijela [64], smanjiti apoptozu epitelnih stanica debelog crijeva i pospješiti apoptozu stanica raka debelog crijeva aktiviranjem p21 [65]; smanjenje SCFA,

To znači da su neravnoteža crijevne flore i oštećenje tkiva povezani s povećanim rizikom od raka debelog crijeva [66; pokusi na životinjama otkrili su da gubitak SCFA receptora (receptor slobodnih masnih kiselina 2, FFAR2) može smanjiti cjelovitost crijevne barijere, pospješiti iscrpljenost CD8 + T stanica, itd., čime se pospješuje pojava raka crijeva [ 67].

Maslačna kiselina može smanjiti ekspresiju i aktivnost integrina (2) (1), utjecati na adheziju stanične matrice i inducirati apoptozu stanica raka debelog crijeva [68]; ili aktiviranjem G protein-spregnutog receptora (GPR109A), Inhibira NF-kB i Akt signalne putove, poboljšava disfunkciju intestinalne epitelne barijere i upalni odgovor [69], inhibira histon deacetilazu (HDAC), potiče acetilaciju histona i time regulira ekspresiju raznih tumorskih supresora. transkripcijska aktivnost i imunološki regulatorni geni, čime se smanjuje rizik od raka debelog crijeva [64,70]; inhibicijom HDAC, inhibicijom stanične proliferacije i induciranjem apoptoze stanica raka debelog crijeva s Warburgovim učinkom [71]. Osim toga, maslačna kiselina također može inducirati miRNA, miR-139 i miR-542. Posljednja tri mogu djelovati sinergistički s maslačnom kiselinom kako bi regulirali ciljane gene EIF4G2 i BIRC5, inducirali apoptozu stanica raka debelog crijeva i smanjili proliferaciju stanica raka debelog crijeva [72], te čak utječu na invaziju i metastaze stanica raka debelog crijeva kroz složene mehanizme molekularne mreže [73].

(2) Žučna kiselina

U tijelu se primarne žučne kiseline sintetizirane u jetri izlučuju kroz žučni kanal u tanko crijevo, a crijevne bakterije ih razgrađuju u sekundarne žučne kiseline. Sekundarne žučne kiseline mogu inducirati imunomodulatorni učinak tkiva crijevne sluznice, čime se postiže važan imunoprotektivni učinak na crijeva.

Disbioza crijevne flore utječe na metabolički proces primarnih žučnih kiselina u sekundarne žučne kiseline i smanjuje os FXR-FGF15 kako bi pospješila pojavu raka crijeva [74]. Prehrana bogata masnoćama može značajno povećati sadržaj sekundarnih žučnih kiselina u crijevima, djelujući na signalni receptor enterohepatičke cirkulacije FXR, čime potiče pojavu raka crijeva [75]. Pokusi na životinjama otkrili su da prehrana bogata mastima može pospješiti proliferaciju stanica debelog crijeva; povećava se sadržaj intestinalne žučne kiseline miševa hranjenih hranom bogatom mastima, dok su transporteri žučne kiseline FABP6, OST i ASBT u stanicama debelog crijeva smanjeni, a sekundarne koncentracije deoksikolne kiseline i litokolne kiseline smanjene su; sugerirajući da prehrana bogata mastima može povećati rizik od raka debelog crijeva kroz modulaciju FXR1761. Osim toga, dezoksikolna kiselina i litokolna kiselina također mogu djelovati na M3R i Wnt/-katenin signalne putove kako bi inducirali transformaciju normalnih epitelnih stanica debelog crijeva u matične stanice raka, čime potiču pojavu i razvoj kolorektalnog raka [77]. Dezoksikolna kiselina također može potaknuti proliferaciju tumorskih stanica i inhibirati apoptozu promicanjem Wnt signalnog puta, čime se promiče razvoj sekvence adenoma-karcinoma i promiče pojava kolorektalnog karcinoma [78].

(3) Aminokiseline

Trimetilamin N-oksid (TMAO) je proizvod crvenog mesa i masnoće u hrani koji se posebno obrađuje u crijevnoj mikrobioti i transformira više puta[791]. Studije su otkrile da TMAO proizveden od crvenog mesa i hrane s visokim udjelom masti može povećati rizik od raka debelog crijeva. Ovaj proces uključuje višestruke fiziološke i patološke procese kao što su Wnt signalni put, MYC, imunološki sustav, stanični ciklus i metabolizam lipida[80]. Kliničke studije su otkrile da je povećani TMAO u serumu povezan sa smanjenjem preživljenja bez bolesti pacijenata s kolorektalnim rakom. Multivarijantnom regresijskom analizom utvrđeno je da je serumski TMAO neovisni prognostički čimbenik za pacijente s kolorektalnim karcinomom[81]. Kolin je prekursor TMAO, a koncentracija kolina u serumu povezana je s povećanim rizikom od raka debelog crijeva.

3 Odnos između tradicionalne kineske medicine i crijevne mikrobiote

U kliničkoj praksi većina tradicionalnih kineskih lijekova primjenjuje se oralno. Nakon ulaska u probavni trakt neizbježno će stupiti u interakciju s crijevnom mikrobiotom. Studije su otkrile da se mnoge komponente kineske biljne medicine, kao što su polisaharidi kineske biljne medicine[82] i polifenoli83, mogu dodatno transformirati crijevnom florom i utjecati na strukturu i metabolizam crijevne flore. Stoga bi crijevna flora mogla biti važna meta kineske medicine[84].

Lei Chunhong185 otkrio je da pacijenti s adenomatoznim polipima debelog crijeva kojima je dijagnosticiran nedostatak yanga slezene i bubrega imaju značajne razlike u raznolikosti crijevne flore i distribuciji strukture flore u usporedbi sa zdravim ljudima. Kineski biljni lijek na receptzagrijavanje bubrega i jačanje slezenemože regulirati strukturu crijevne flore. Feng Baoyue[861 je otkrio da je u usporedbi s crijevnom florom normalnih ljudi, alfa raznolikost crijevne flore kod pacijenata snedostatak janga slezene i bubreganakon radikalne operacije raka debelog crijeva smanjena. Recept Wenyang Jianpi može poboljšati mikroekologiju crijeva pacijenata nakon operacije kolorektalnog karcinoma i povećati bogatstvo i raznolikost crijevnih mikrobnih zajednica, što sugerira da bi mehanizam djelovanja recepta Wenyang Jianpi mogao biti povezan s regulacijom crijevne flore. Osim toga, distribucija crijevne flore u pacijenata s istom bolešću i različitim sindromima TCM-a značajno je različita [87-90], što sugerira da bi crijevna flora mogla biti materijalna osnova TCM-a "iste bolesti, različiti sindromi". Xu Lu [911] otkrio je da je crijevna flora pacijenata s različitim sindromima kolorektalnog karcinoma (deficijent slezene i sindrom začepljenja vlagom, stagnacija qi-ja i sindrom začepljenja vlagom, nedostatak slezene i sindrom stagnacije qi-ja, stagnacija qi-ja i sindrom zastoja krvi, nedostatak qi-ja i krvi sindrom) ima značajne razlike u alfa raznolikosti i međuskupinskim razlikama, a crijevna flora bila je usko povezana s pojavom nedostatka slezene i sindroma opstrukcije vlagom.

4 Sažetak

Crijevna flora može utjecati na pojavu i razvoj kolorektalnog karcinoma na više načina, uključujući promjene u sastavu i strukturi crijevne flore, promjene u specifičnoj flori i promjene u metabolitima flore. Tradicionalna kineska medicina može ispoljiti svoj terapeutski učinak reguliranjem crijevne flore, a očekuje se da će postati važna meta za TKM liječenje raka debelog crijeva. U isto vrijeme, crijevna flora može biti biološka osnova "iste bolesti, različiti sindromi" kod kolorektalnog karcinoma.

Reference

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekološke i evolucijske sile koje oblikuju mikrobnu raznolikost u ljudskom crijevu [J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA, et al. Mikrobiota crijeva u konvencionalnim i nazubljenim prekursorima kolorektalnog karcinoma [J]. Mikrobiom, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Analiza gel elektroforeze s temperaturnim gradijentom 16s rRNA iz ljudskih fekalnih uzoraka otkriva stabilne zajednice aktivnih bakterija specifične za domaćina [J]. Applied and environmental microbiology, 1998, 64(10) :3854-3859. [4] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Raznolikost ljudske crijevne mikrobne flore [J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Napredak istraživanja o odnosu između crijevne flore i bolesti[J]. Genomika i primijenjena biologija, 2017., 36(11): 4570-4573.

[6] Morson BC. Evolucija raka debelog crijeva i rektuma [J]. Cancer, 1974, 34(3): suppl: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T, et al. Molekularna karakterizacija mukoznih adherentnih bakterija i povezanost s kolorektalnim adenomima [J]. Crijevni mikrobi, 2010., 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG, et al. Analiza mikrobioma uzoraka stolice Afroamerikanaca s polipima debelog crijeva [J]. PLoS One, 2013, 8(12):e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Zhao Q, et al. Infekcija bakterijom Helicobacter pylori s intestinalnom metaplazijom: nezavisni čimbenik rizika za kolorektalne adenome [J]. Svjetski časopis za gastroenterologiju, 2017.23(8):1443-1449.

[11] Hu KC, Wu MS, Chu CH, et al. Sinergistički učinak hiperglikemije i statusa infekcije 41 helicobacterpylori na rizik od kolorektalnog adenoma [J]. Časopis kliničke endokrinologije i metabolizma, 2017., 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Meta-analiza odnosa između Helicobacter pylori i učestalosti kolorektalnog adenoma [J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC. Nastanak kolorektalnog karcinoma [J]. Klinike za gastroenterologiju, 1976., 5(3):505-525.

[14]Huang Yu. Studija o intestinalnom raku temeljena na multi-omici. Uloga mikrobiote u patogenezi kolorektalnog karcinoma i njezina klinička dijagnostička vrijednost[D]. Pomorsko medicinsko sveučilište Kineske narodnooslobodilačke vojske, 2019.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM, et al. Upotreba oralnih antibiotika i rizik od raka debelog crijeva u Ujedinjenom Kraljevstvu, 1989-2012: Podudarna studija slučaja-kontrole [J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Studija o korelaciji između promjena u strukturi crijevne flore i kolorektalnog raka[D]. Medicinsko sveučilište Kunming, 2017

[17] Wang Tingting. Istraživanje odnosa između promjena u strukturi crijevne flore i pojave i razvoja kolorektalnog raka [D]. Šangajsko sveučilište Jiaotong, 2012.

[18]Brennan CA, Garrett WS. Fusobacterium nucleatum -symbiont, oportunist and oncobacterium[J].Nature reviews Microbiology,2019,17(3):156-166.

[19]Yachida S, Mizutani S. Metagenomske i metabolomičke analize otkrivaju različite fenotipove crijevne mikrobiote kod kolorektalnog karcinoma specifične za stadij [J], 2019, 25(6):968-976. [20] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Infekcija bakterijom Fusobacterium nucleatum prevladava u ljudskom kolorektalnom karcinomu[J].Istraživanje genoma, 2012.,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW, et al. Fusobacterium nucleatum u kolorektumu i njegova povezanost s rizikom od raka i preživljavanjem: sustavni pregled i meta-analiza [J] .2020. [22] Liang JQ, LiT, Nakatsu G, et al. Novi fekalni laknoklostridijski marker za neinvazivnu dijagnostiku kolorektalnog adenoma i raka [J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y, et al. Fusobacterium nucleatum potiče metastaze kolorektalnog raka modulacijom krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J, et al. Fusobacterium nucleatum potiče metastaze kod kolorektalnog karcinoma aktiviranjem signalizacije autofagije putem pojačane regulacije ekspresije card3 [J]. Theranostics, 2020, 10 (1): 323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W, et al. Fusobacterium nucleatum potiče kolorektalnu karcinogenezu moduliranjem signalizacije e-kadherina/beta-katenina putem svog fada adhezina[J]. Stanični domaćin µbe, 2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J, et al. Fusobacterium nucleatum povećava proliferaciju stanica raka debelog crijeva i razvoj tumora kod miševa aktiviranjem signala receptora 4 sličnog toll-u prema nuklearnom faktoru-kappabu i pojačanom ekspresijom mikrorna{{ 12}}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27] Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM, et al. Fusobacterium nucleatum potiče kolorektalni rak induciranjem modulatora wnt/beta-katenina aneksina al[J].2019,20(4).

[28]Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potencira intestinalnu tumorigenezu i modulira tumor-imuno mikrookruženje [J]. Stanični domaćin µbe, 2013,14(2):207-215.