Mehanizam Cistanche Deserticola u liječenju dijabetičke kardiomiopatije na temelju mrežne farmakologije

[Sažetak] Cilj Studija pokazuje da Cistanche deserticola i njezina aktivna tvar imaju dobar zaštitni učinak na kardiovaskularne bolesti, ali ne postoje studije o dijabetičkoj kardiomiopatiji (DCM). Stoga se ova studija temelji na mrežnoj farmakologiji i ima za cilj proučavanje učinka Cistanche deserticola na DCM iz perspektive mehanizma. Metode Sukladno potrebama istraživanja, baze podataka TCMSP, PubChem i Swiss Target Prediction korištene su za dobivanje informacija o glavnim aktivnim sastojcima i ciljevima Cistanche deserticola, a baza podataka GeneCards korištena je za dobivanje povezanih ciljeva dijabetes kardiomiopatije (DCM). . Prilikom izrade ciljne mreže odabran je alat Cytoscape 3.8.2. U isto vrijeme, PPI mreža je korištena za odabir jezičnog alata R za KEGG i GO analizu obogaćivanja. Rezultati Dobiveno je ukupno 17 glavnih aktivnih sastojaka i 58 ciljeva povezanih s DCM-om Cistanche deserticola. Glavni geni u PPI mreži bili su AKT1, TNF, VEGFA i TP53; Nakon obogaćivanja funkcije GO, postoji više obogaćenih proteina kao što su serija proteina/aktivnost treonin kinaze, vezanje supstrata inzulinskog receptora, aktivnost protein kinaze C, aktivnost protein kinaze C ovisne o kalciju, specifično vezanje RNA polimeraze II DNA vezanje faktora transkripcije i vezanje DNA vezanje faktora transkripcije; Analiza puta obogaćivanja KEGG-om pokazala je da su glavni putevi Cistanche deserticola u liječenju dijabetesne kardiomiopatije dijabetička kardiomiopatija, AGE-RAGE signalni put u dijabetičkoj kompatibilnosti, inzulinska rezistencija, HIF-1 signalni put, hepatitis B i proteoglikani kod raka; Geni s velikim brojem asocijacija između KEGG puta i gena u mrežnom dijagramu uglavnom uključuju AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 i PIK3CD. Zaključak Cistanche deserticola može poboljšati oksidativni metabolizam DCM-a i kardiomiocita inhibicijom oksidativnog stresa, upalnog odgovora i autofagije s više ciljeva, komponenti i putova.

[Ključne riječi]dijabetesna kardiomiopatija; Cistanche deserticola; Mrežna farmakologija; Ciljane točke; Mehanizam djelovanja

Cistanche deserticola djelotvornost

Dijabetesna kardiomiopatija (DKM) uglavnom je uzrokovana dijabetesom (DM). Dugotrajni utjecaj DM dovodi do inicijalne dijastoličke funkcije i kasne sistoličke disfunkcije srca, što nema nikakve veze s hipertenzijom i koronarnom arterijskom bolešću [1]. DM je veliki globalni zdravstveni problem koji pogađa oko 366 milijuna ljudi diljem svijeta i dovodi do pojave zatajenja srca (HF). Zapravo, hiperglikemija, hiperlipidemija i prekid inzulinske signalizacije mogu biti u skladu s razvojem DCM-a. DCM uključuje niz srčanih abnormalnosti, uključujući kardiomegaliju, fibrozu miokarda, mikrovaskularnu bolest dijabetesa i dijastoličku i sistoličku srčanu disfunkciju [3]. Glavne patološke karakteristike DCM-a su povećanje metabolizma masnih kiselina u stanicama miokarda, inhibicija taloženja lipida i metabolizam glukoze [4]. Inzulinska rezistencija u bolesnika s DCM-om može dovesti do metaboličkih poremećaja, što dovodi do pojačane ekspresije proteina u vezi s unosom i oksidacijom slobodnih masnih kiselina. Povećana masna kiselina - oksidacija proizvodi prekomjerne reaktivne kisikove vrste (ROS) i dovodi do srčanog oksidativnog stresa. Dugotrajni oksidativni stres potiče srčanu fibrozu, hipertrofiju srčanih miocita i srčanu disfunkciju, čime se pogoršava razvoj DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], također poznata kao Xianling slezena, prvi put je zabilježena u Shennong Ben Cao Jing. Njegov kemijski sastav uključuje četiri kategorije, a to su alkaloidi, lignani, polisaharidi, a flavonoidi, polisaharidi i flavonoidi imaju relativno jaku biološku aktivnost. Tradicionalni je kineski lijek za zagrijavanje bubrega i osnaživanje janga, rastjerivanje vlage iz vjetra, jačanje kostiju i mišića, a koristi se za liječenje hipertenzije, koronarne bolesti srca, osteoporoze, menopauzalnog sindroma, impotencije, hemiplegije, obamrlosti udova itd. Cistanche deserticola također se često koristi u kombinaciji s drugim kineskim lijekovima za liječenje DM i njegovih komplikacija [7-8]. Posljednjih godina, kako bi se u potpunosti iskoristila uloga Cistanche deserticola, provedena su mnoga istraživanja u području medicine, a mnoga istraživačka postignuća ostvarena su u procesu kontinuiranog promicanja srodnih istraživanja [{{1 }}]. Istraživanja domaćih znanstvenika pokazuju da ukupni flavonoidi Cistanche deserticola mogu imati zaštitnu ulogu u oštećenju vaskularnog endotela kod DM miševa smanjenjem šećera u krvi, antioksidansima i na druge načine [12]. Među njima, glikozid Cistanche deserticola (Icariin) je flavonoid izoliran iz Cistanche deserticola i glavni aktivni sastojak u Cistanche deserticola [13]. Neke su studije otkrile terapijski učinak Icariina na različita bolesna stanja, uključujući kardiovaskularne bolesti [14-16] i bolesti izazvane DM [17]. Icariin igra ulogu na različite načine, kao što su antioksidativne, protuupalne i regulacijske aktivnosti lipida [14]. Istraživanja pokazuju da glikozid Cistanche deserticola može zaštititi stanice miokarda od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom povećanjem ekspresije sirtuina-1 u mitohondrijima [18]. Međutim, još uvijek postoje mnoge komponente u Epimediumu, kao što je detekcija glikozida II (ICA II), kaohodina itd., koji mogu igrati ulogu u kardiovaskularnim bolestima. Na primjer, ICA II može pojačati miR-181c, aktivirati nizvodno povezane signalne putove i tako obnoviti funkciju vaskularnih endotelnih stanica [19]. Općenito, još uvijek nedostaju istraživanja o drugim komponentama. Ova studija analizirala je ulogu Cistanche deserticola deserticola u liječenju DCM-a putem mrežne farmakologije. Nakon izgradnje mreže temeljene na računalnim softverima, utvrđen je mehanizam djelovanja ove ljekovite biljke, u nadi da će pružiti teoretsku referencu za razvoj srodnih aktivnih sastojaka Cistanche deserticola u budućnosti.

1. Materijali i metode

1.1 Dobivanje glavnih djelatnih tvari Cistanche deserticola

Superman bilje cistanche

Platforma TCMSP odabrana je za dohvaćanje kemijskih komponenti sadržanih u Cistanche deserticola i sličnosti lijeku (DL) Veće ili jednako 0.18, oralna bioraspoloživost (OB) Veća ili jednaka 30 posto, kako{{ 3}} sposobnost Veća ili jednaka -0.4 i pol života Veća ili jednaka 3 h u farmakokinetičkim parametrima spojeva korišteni su kao kriteriji za odabir glavnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola.

1.2 Ciljano predviđanje učinkovitih aktivnih sastojaka

S aktivnim sastojkom kao ključnom riječi, strukturne informacije o Cistanche deserticola određene su pretraživanjem PubChema, a zatim su relevantne strukturne informacije preuzete na švicarskoj platformi Target Prediction kako bi se odredile ciljne informacije potrebne za studiju.

1.3 Predviđanje cilja vezano uz DCM

Odaberite platformu GeneCards za traženje ciljanih informacija povezanih s DCM-om pomoću pojma za pretraživanje "dijabetička kardiomiopatija". Djelotvorni aktivni sastojci Cistanche deserticola uspoređeni su s relevantnim ciljnim informacijama DCM-a kako bi se odredio cilj Cistanche deserticola u liječenju DCM-om.

1.4 Izgradnja mreže protein-protein interakcije (PPI).

Uvezite ciljne informacije dobivene u prethodnom koraku u platformu String, upotrijebite višestruke proteine, postavite organizam na Homes Sapiens, a zatim uvezite dobivene informacije u alat Cytoscape verzije 3.8.2 kako biste izgradili mrežu i analizirali je. Konačno, nabavite dijagram PPI odnosa potreban za istraživanje.

1.5 Ciljano obogaćivanje GO i analiza bilješki puta KEGG

Upotrijebite R jezik da analizirate ko-ciljeve Cistanche deserticola deserticola i DCM, dobijete dijagram s mjehurićima i stupčasti dijagram koji je potreban za analizu obogaćivanja GO, i konačno dobijete odgovarajuće izvorne genske ciljeve kroz transformaciju.

1.6 Analiza obogaćivanja ciljanog puta KEGG-a i konstrukcija mreže odnosa KEGG-a

2 rezultata

ID se pretvara u odgovarajuću tekstualnu datoteku, a tekstualna datoteka, mjehurićni grafikon i trakasti grafikon dobivaju se na temelju obrade alata R jezika. Uvezite KEGG datoteku dobivenu Perl obradom u Cytoscape 3.8.2 alatu za crtanje KEGG mreže odnosa.

2.1 Rezultati probira glavnih aktivnih sastojaka i potencijalnih meta Cistanche deserticola deserticola

Kineska biljka cistanche

Sedamnaest glavnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola deserticola pregledano je na temelju baze podataka, a 551 potencijalni ciljni aktivni sastojak u Cistanche deserticola deserticola deserticola dobiven je predviđanjem baze podataka SwissTargetPrediction i konstrukcijom skupa ciljnih sastojaka.

2.2 DCM informacije o potencijalnoj meti

Na temelju GeneCards može se dobiti 330 ciljnih gena DCM-a, a 58 zajedničkih ciljeva može se dobiti presjekom ciljnih gena učinkovitih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola (slika 1).

Slika 1. Wayneov dijagram uobičajenih ciljeva Cistanche deserticola i dijabetičke kardiomiopatije

2.3 Glavni aktivni sastojci Cistanche deserticola - glavna ciljna mreža

Proučavana je ciljna karta (Slika 2) nacrtana alatom Cytoscape 3.8.2. Zeleni, crveni, smeđežuti i plavi dijelovi karte odgovaraju epimediju, DCM-u, aktivnim sastojcima i ciljevima. Postoji pozitivna korelacija između važnosti čvorova i gustoće veza, što znači da ako ima manje veza, važnost čvorova je relativno loša, dok ako ima više veza, važnost čvorova je relativno velika. Unosom 58 ciljnih informacija u STRING, može se konstruirati graf PPI mreže (Slika 3), a geni s umjerenim vrijednostima u prvih 30 mogu se izdvojiti pomoću R jezika (Slika 4).

2.4 Analiza GO obogaćivanja meta povezanih s DCM-om Cistanche deserticola

Analiza GO obogaćivanja meta povezanih s DCM-om Cistanche deserticola provedena je pomoću R jezika. Nakon pokretanja R jezika mogu se dobiti ukupno 74 funkcije, a prethodnih 20 se može koristiti kao granica za dobivanje trakastog dijagrama (slika 5) i mjehurićastog grafikona (slika 6) prikazanih na sljedeće dvije slike. Ako je obogaćivanje manje, boja grafikona ima tendenciju biti relativno bliska plavoj. Ako je obogaćenje značajnije, boja grafikona teži biti bliža crvenoj, a apscisa slike predstavlja količinu obogaćenja. Analiza obogaćivanja GO opisala je da je meta Cistanche deserticola u liječenju DCM-a sudjelovala u aktivnosti protein serin/treonin kinaze, vezivanju primanja ili oduzimanja inzulina, aktivnosti protein kinaze C i aktivnosti protein kinaze C ovisne o kalciju.

2.5 Analiza obogaćivanja KEGG puta ciljeva povezanih s DCM-om Cistanche deserticola

Jezični alat R odabran je za analizu obogaćivanja KEGG puta i konstrukciju mreže odnosa KEGG. Nakon obrade ovim alatom dobiveno je ukupno 159 staza. Odabrano je prvih 20 putova na temelju njihove važnosti, a nacrtani su odgovarajući stupčasti i mjehurasti grafikoni (Slika 7, Slika 8). Lijeva strana grafikona predstavlja naziv staze, a apscisa predstavlja broj ciljeva. Ako je broj ciljeva manji, boja grafikona je plava. Ako je broj meta veći, boja grafikona ima tendenciju da bude crvena. Slika 9 prikazuje mrežni dijagram između prvih 20 gena i KEGG puta tijekom obogaćivanja. Veze se odnose na međusobne veze, a krugovi u unutarnjem i vanjskom krugu redom predstavljaju gene i puteve. Ako je boja grafikona tamnija, a površina veća, to znači da je i broj međusobno povezanih gena veći. Promatranjem i analizom nije teško otkriti da mrežni dijagram između KEGG puta i gena uglavnom uključuje protein kinazu B1 (AKT1), katalitičku podjedinicu fosfoinozitol 3 kinaze (PIK3CB), katalitičku podjedinicu fosfoinozitol 3-kinaze (PIK3CA) , fosfoinozitol 3-regulacijska podjedinica 1 kinaze (PIK3R1) i fosfoinozitol 3-katalitička podjedinica δ (PIK3CD), itd.

Slika 2. Djelotvorni aktivni sastojci Cistanche deserticola - glavna ciljna mreža

Slika 3 PPl mreža Cistanche deserticola i ciljevi dijabetes kardiomiopatije

Slika 4 Osnovni geni PPI

Slika 5. Trakasti dijagram obogaćivanja GO

Slika 6. Mjehurićasti dijagram obogaćivanja GO

Slika 7 Stupčasti dijagram KEGG obogaćivanja

Slika 8 KEGG mjehurićasti dijagram obogaćivanja

Slika 9 KEGG mreža odnosa Cistanche deserticola u liječenju dijabetesne kardiomiopatije

3 Rasprava

DM ima mnoge komplikacije koje imaju ozbiljan utjecaj na miokard [20-21]. Komplikacije DM ozbiljno ugrožavaju kvalitetu života bolesnika sa DM [22]. DCM je jedna od ozbiljnih komplikacija DM, s visokom stopom smrtnosti, a opisuje se kao disfunkcija miokarda bez ikakvih drugih konvencionalnih kardiovaskularnih čimbenika rizika. DCM se uglavnom očituje kao fibroza miokarda, hipertrofija kardiomiocita, apoptoza stanica i metabolički poremećaj, što u konačnici dovodi do zatajenja srca [23-25]. Iako su neke studije objasnile patogenezu iz molekularne i stanične perspektive, što može uključivati ​​prekomjerni oksidativni stres, fibrozu, apoptozu stanica i upalu uzrokovanu hiperglikemijom, još uvijek postoje kontroverze [26-27]. Posljednjih godina izbor lijekova u liječenju dilatacijske kardiomiopatije pokazao je sveobuhvatnije, raznovrsnije i sustavnije karakteristike [28]. Pokusima na životinjama na glavnim komponentama Cistanche deserticola, kao što su glikozidi Cistanche deserticola i flavonoidi Cistanche deserticola, može se otkriti da Cistanche deserticola može igrati dobru ulogu u liječenju dilatacijske kardiomiopatije, ali postoji relativno malo studija povezanih s patogenezom [ 29-30]. Ova studija pregledala je 17 glavnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola, uključujući kvercetin, luteolin, linalil acetat, kaempferol, itd. Otkriveno je da 58 ciljeva ima učinak na DCM. Nakon liječenja PPI, identificirano je pet glavnih ciljeva, a to su protein kinaza 1 (AKT1), čimbenik nekroze tumora (TNF), ciljni protein sirolimusa sisavaca (mTOR), tumorski protein p53 (p53) i endotelna sintaza dušikovog oksida [NOS3 (eNOS) )], itd. Stoga se nagađa da bi ovih pet ciljeva mogli biti ključni ciljevi Cistanche deserticola deserticola za liječenje DCM-a. Neke studije su otkrile da je AKT molekula za prijenos signala, a njegov posredovani put prijenosa signala regulira staničnu diobu, diferencijaciju, apoptozu i druge aktivnosti [31], dok dapagliflozin može pojačati AKT/tirozin kinazu (JAK)/mitogenom aktiviranu put protein kinaze (MAPK) za smanjenje DCM [32].

Učinci Cistanche

faktor nekroze tumora (TNF-) i interleukin 6 (IL-6) neki su od glavnih proupalnih citokina koji sudjeluju u pojavi i razvoju komplikacija dijabetesa [33]. Studija je procijenila razinu proupalnih citokina u dijastoličkoj disfunkciji lijeve klijetke, što je najranija manifestacija disfunkcije lijeve klijetke uzrokovane dijabetesom. Otkrilo je da se razina IL-6 i TNF-a u plazmi povećava [34]. Studije su pokazale da metformin poboljšava reaktivne kisikove vrste (ROS) - p53 kolagensku osovinu fibroze i dislipidemije kod ozljede lijeve klijetke uzrokovane DM tipa 2, a studije su također pokazale da obnavljanje izvanstanično reguliranog puta protein kinaze (ERK)/mTOR može spriječiti DCM [35], dok Cistanche deserticola može inhibirati Akt/mTOR, a također može aktivirati p53 [36]. Baumgardt i sur. [37] otkrili su da su DCM i ishemija/reperfuzijska ozljeda ograničeni putem BH4/eNOS/NO, dok su Duan et al. [38] otkrili su da PI3K/AKT-eNOS put aktiviran glikozidom Cistanche deserticola može odgoditi starenje endotelnih stanica. Analiza obogaćivanja GO pokazala je da je predviđena meta Cistanche deserticola deserticola za liječenje DCM-a bila uključena u aktivaciju protein serin treonin fosfataze/treonin kinaze, vezanje supstrata inzulinskog receptora, aktivaciju protein kinaze C i aktivaciju protein kinaze C ovisne o kalciju. Analiza puta obogaćivanja KEGG-om pokazuje da glavni putevi Cistanche deserticola za liječenje DCM-a uključuju dijabetičku kardiomiopatiju, signalni put HIF-1, napredne krajnje produkte glikacije (AGE) - signalni put receptora za krajnje produkte napredne glikacije (RAGE) u komplikacijama dijabetes, inzulinska rezistencija, sinteza hormona rasta, putovi sekrecije i djelovanja te putovi endokrine impedancije, koji su slični rezultatima analize PPI mreže i analize obogaćivanja GO. Čimbenik induciran hipoksijom-1 (HIF-1) usko je povezan s DCM [39], ROS i HIF1 IGFBP3 ovisna pojačana regulacija blokira signal preživljavanja IGF1, posredujući tako visokom glukozom induciranom apoptozom kardiomiocita, dok egzogeni vodik sulfid inhibira pretvornik signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3)/HIF-1 Putovi mogu spriječiti visokom glukozom induciranu apoptozu stanica i oksidativni stres [40]. Povezane studije su otkrile da su AGE i njegov receptor (RAGE) povezani s patogenezom DCM-a, inhibirajući RAGE/NF- κ. Ekspresija B signalnog puta i nizvodni upalni čimbenici imaju zaštitni učinak na kardiovaskularne komplikacije povezane s DM štakorima [41]. ].

Pustinjska živa cistanča

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE i njegova interakcija s RAGE potiču proliferaciju stanica i nakupljanje ECM-a te inhibiraju apoptozu stanica kako bi se induciralo vaskularno remodeliranje. ROS proizveden interakcijom AGE i RAGE regulira staničnu proliferaciju, slabi staničnu apoptozu i sužava krvne žile [42-43]. Glikozid Cistanche deserticola II (ICA II) i metformin (MET) mogu smanjiti razinu šećera u krvi natašte (FPG), hemoglobina A1c (HbA1c) i AGEs. ICA Ⅱ i MET također mogu poboljšati prijenos signala kroz put PI3K-AKT-mTOR kako bi se smanjila mitohondrijska autofagija glatkih mišićnih stanica [44]. Hormon sekretagog hormona rasta (GHS) otvorio je mnoge nove perspektive u području endokrinologije, metabolizma i kardiovaskularnih istraživanja, ukazujući da bi mogao imati terapeutsku ulogu u DM i njegovim komplikacijama, posebno u DCM, te može regulirati proliferator peroksisoma. aktivirane receptore u makrofagima i adipocitima (PPAR- ), PPAR- Važan je regulator inzulinske senzibilizacije. Peptid koji oslobađa hormon rasta (grelin) također inhibira oslobađanje hormona rasta aktiviranjem PI3K/AKT i c-Jun N-terminalne kinaze (JNK). Stanice pokazuju zaštitne učinke. U štakora s resekcijom gušterače i neonatalnih štakora liječenih streptozotocinom, acilirani i neacilirani peptidi koji otpuštaju auksin (AG i UAG) mogu smanjiti razinu glukoze i povećati proizvodnju inzulina. Broj stanica i izlučivanje inzulina sugeriraju da GHS može igrati ulogu u regeneraciji gušterače [41]. ,45]. Aktivacija ovih putova može potaknuti izlučivanje citokina, od kojih najvažniji uključuje TNF-, što pridonosi upalnom odgovoru [46], a ti citokini mogu ubrzati napredovanje DCM-a. Na temelju mrežne farmakologije, ova je studija proučavala mehanizam Cistanche deserticola deserticola u liječenju DCM-a. Rezultati su pokazali da Cistanche deserticola deserticola deserticola može poboljšati funkciju oksidativnog metabolizma DCM-a i stanica miokarda inhibicijom oksidativnog stresa, upalne reakcije i autofagije kroz više ciljeva, više komponenti i više putova, djelujući na AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) i drugi srodni ciljevi.

Reference

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Promijenjeni metabolizam supstrata miokarda povezan je s disfunkcijom miokarda u ranoj dijabetičkoj kardiomiopatiji u štakora: studije koje su koristile pozitronsku emisijsku tomografiju [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L, et al. Znanje i praksa pacijenata s dijabetes melitusom u Libanonu: studija presjeka [J]. BMC Public Health, 2018., 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Dijabetička kardiomiopatija: ažuriranje mehanizama koji pridonose ovom kliničkom entitetu [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE, et al. Izloženost kadmiju izaziva neurometaboličku disregulaciju srca i nakupljanje lipida neovisno o aktivnosti piruvat dehidrogenaze [J]. Ann Med, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija u dijabetičkoj kardiomiopatiji [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Dijabetička kardiomiopatija: bolest srca uzrokovana hiperglikemijom i inzulinskom rezistencijom [J]. Diabetologia, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM, et al. Studija epimedijskog hipoglikemijskog hipoglikemijskog učinka [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005., 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Kliničko promatranje 108 slučajeva dijabetičke nefropatije liječenih dekokcijom Arctium epimedium [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Icariin ima zaštitni učinak protiv miokardijalne ishemije/reperfuzijske ozljede kod štakora [J]. Cell Biochem Biophys, 2015., 73(1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y, et al. Icariin štiti kardiomiocite H9c2 od ozljeda izazvanih lipopolisaharidima putem inhibicije cJun N-terminalne kinaze/nuklearnog faktora-kappaB puta ovisne o reaktivnim vrstama kisika [J]. Mol Med Rep, 2015., 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG, et al. Icariin djeluje kao potencijalno sredstvo za prevenciju srčane ishemije/reperfuzijske ozljede [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015., 72(2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Učinci ukupnih flavonoida epimedija na vaskularnu funkciju dijabetičkih miševa [J]. Časopis Sveučilišta tradicionalne kineske medicine Nanjing, 2011., 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Napredak u studiji o farmakološkim učincima Epimediuma [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001., 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Icariin je lijek protiv ateroskleroze iz kineske ljekovite biljke kozlić [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C, et al. Tkivno-specifična remodelacija mitohondrijskog proteoma kod miševa Akita s dijabetesom tipa 1 [J]. Dijabetes, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A, et al. Kontrola glikemije, autoimunost srca i dugoročni rizik od kardiovaskularnih bolesti kod dijabetes melitusa tipa 1 [J]. Naklada, 2019., 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y, et al. Kombinacija injekcije mezenhimalnih matičnih stanica s icariinom za liječenje erektilne disfunkcije povezane s dijabetesom [J]. PLoS One, 2017., 12(3): e174145.

[18] Gibbons CH. Osnove rada autonomnog živčanog sustava [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y, et al. Učinak ikarizidaⅡ na miR-181c i njegove ciljane gene KLF6, KLF9, KLF10 i KLF15 u kavernoznim endotelnim stanicama ljudi sličnih dijabetičarima [J]. Chin J Clinicians (elektroničko izdanje), 2016., 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ, et al. Salvijanolna kiselina A ciljano djeluje na kompleks transgelin-aktin za pojačavanje vazokonstrikcije [J]. E Bio Medicine, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM, et al. Zaštitni učinci ekstrakta đumbira (Zingiber officinale) protiv srčanih abnormalnosti izazvanih dijabetesom u štakora [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Genetika dijabetes melitusa i komplikacije dijabetesa [J]. Nat Rev Nephrol, 2020., 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH, et al. Mezenhimalne matične stanice ublažavaju fibrozu miokarda u dijabetičkoj kardiomiopatiji putem izlučivanja prostaglandina E2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020., 11(1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Dijabetička kardiomiopatija: ažuriranje mehanizama koji pridonose ovom kliničkom entitetu [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Dijabetička kardiomiopatija [J]. Circ Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Procjena učinaka dapagliflozina, inhibitora kotransportera natrij-glukoza-2, na jetrenu steatozu i fibrozu korištenjem prolazne elastografije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nealkoholnom masnom bolešću jetre [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Subklinička upala i simptomi depresije u bolesnika s dijabetesom tipa 1 i tipa 2 [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY, et al. Zaštitni učinak ukupnih flavonoida epimedija na bubrege u pokusnih dijabetičkih štakora [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY, et al. Icariin ublažava dijabetičku kardio miopatiju i smanjuje proteine ​​izvanstaničnog matriksa u srčanom tkivu štakora s dijabetesom tipa 2 [J]. Pharmacology, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX, et al. Icariin ublažava dijabetičku kardio miopatiju putem apelin/sirt3 signalizacije za poboljšanje mitohondrijske disfunkcije [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Fosfatidilinozitol 3-kinaza regulira faktor 1 induciran hipoksijom u plućnim arterijama štakora s plućnom hipertenzijom izazvanom hipoksijom [J]. Kineski časopis za patofiziologiju, 2006., 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM, et al. Dapaglifloziattendsnurate dijabetičku kardiomiopatiju putem eritropoetinske regulacije puteva AKT/JAK/MAPK u dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Uloga upalnih citokina u dijabetičkoj nefropatiji [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, et al. Povišene razine TNF-alfa i interleukina-6 u plazmi u bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom i poremećajima metabolizma glukoze [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, et al. Vildagliptin smanjuje disfunkciju miokarda i obnavlja autofagiju putem miR-21/SPRY1/ERK u srcu miševa s dijabetesom [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y, et al. Icariin inducira apoptozu stanica raka jajnika aktivacijom p53 i inhibicijom Akt/mTOR puta [J]. Life Sci, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM, et al. Kronična istodobna primjena sepiapterina i L-citrulina ublažava dijabetičku kardiomiopatiju i ishemiju/reperfuzijsku ozljedu miokarda u pretilih dijabetičkih miševa tipa 2 [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH, et al. Icariin odgađa homocistein-in smanjeno starenje endotelnih stanica uključujući aktivaciju signalnog puta PI3K/AKT-eNOS [J]. Pharm Biol. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC, et al. Regulacija IGFBP3 ovisna o ROS i HIF1alfa blokira signaliziranje preživljavanja IGF1 i time datira apoptozu kardiomiocita izazvanu visokim sadržajem glukoze [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, et al. Egzogeni sumporovodik štiti od apoptoze i oksidativnog stresa izazvane visokom glukozom inhibicijom staze STAT3/HIF-1alfa u kardiomiocitima H9c2 [J]. Exp The Med, 2019., 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL, et al. Uloga artesunata u kardiovaskularnim komplikacijama kod štakora s dijabetesom tipa 1 [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE stres u patofiziologiji plućne hipertenzije i njenom liječenju [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC, et al. Receptor topljiv u plazmi za uznapredovale krajnje proizvode glikacije u idiopatskoj plućnoj fibrozi [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017., 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S, et al. Učinak akaricida II i metformina na erektilnu funkciju penisa, metabolizam glukoze, reakcijske vrste kisika, superoksid dismutazu i mitohondrijsku autofagiju u dijabetičkih štakora tipa 2 s erektilnom disfunkcijom [J]. Prijevod Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF, et al. Implikacije grelina i heksarelina u dijabetesu i srčanim bolestima povezanim s dijabetesom [J]. Endokriminal, 2015., 49(2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Novi razvoj u biologiji mastocita: kliničke implikacije [J]. Škrinja, 2016., 150(3): 680-693.