Mjere kronične bubrežne bolesti i rizik od incidentne bolesti periferne arterije: suradnička meta-analiza podataka o pojedinačnim sudionicima

Sažetak

Pozadina— Neki dokazi to upućujukroničnibubregbolestje faktor rizika za bolest perifernih arterija donjih ekstremiteta. Cilj nam je bio kvantificirati neovisnu i zajedničku povezanost dviju mjera kronične bubrežne bolesti (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] i albuminurija) s incidencijom bolesti perifernih arterija.

metode— U ovoj kolaborativnoj meta-analizi međunarodnih kohorti uključenih uKroničnoBubregBolestAnalizirali smo Konzorcij prognoze (osnovna mjerenja dobivena između 1972. i 2014.) s osnovnim mjerenjima eGFR i albuminurije, najmanje 1000 sudionika (ovaj kriterij nije primijenjen na skupine koje uključuju isključivo bolesnike s kroničnom bubrežnom bolešću) i najmanje 50 događaja bolesti perifernih arterija odrasli sudionici bez periferne arterijske bolesti na početku na razini pojedinačnog bolesnika s Coxovim modelima proporcionalnih rizika za kvantificiranje povezanosti eGFR-a temeljenog na kreatininu, omjera albumina i kreatinina u urinu (ACR) i proteinurije s mjernom trakom s incidencijom periferne arterijske bolesti (uključujući hospitalizacija s dijagnozom periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, revaskularizacije noge i amputacije noge). Procijenili smo poboljšanje diskriminacije pomoću c-statistike.

Nalazi— Analizirali smo {{0}} pojedinaca bez povijesti bolesti perifernih arterija na početku iz 21 skupine. 18 261 slučajeva periferne arterijske bolesti zabilježeno je tijekom praćenja u svim kohortama (medijan praćenja bio je 7,4 godine [IQR 5,7–8,9], raspon 2,0–15,8 godina u svim kohortama ). Obakroničnibubregbolestmjere su bile neovisno povezane s incidencijom bolesti perifernih arterija. U usporedbi s eGFR od 95 mL/min po 1·73 m2, prilagođeni omjeri rizika (HR) za perifernu arterijsku bolest specifičnu za studiju incidenta bili su 1·22 (95 posto CI 1·14–1·30) pri eGFR od 45 mL /min po 1·73 m2 i 2·06 (1·70–2·48) pri eGFR od 15 mL/min po 1·73 m2. U usporedbi s ACR od 5 mg/g, prilagođeni HR za perifernu arterijsku bolest specifičnu za studiju incidenta bio je 1,50 (1,41–1,59) pri ACR od 30 mg/g i 2,28 (2,12 –2·44) pri ACR od 300 mg/g. Prilagođeni HR pri ACR od 300 mg/g u odnosu na 5 mg/g bio je 3,68 (95 posto CI 3,00–4,52) za amputaciju noge. eGFR i albuminurija multiplikativno su pridonijeli (npr. prilagođeni HR 5,76 [4,90–6,77] za pojavu periferne arterijske bolesti i 10,61 [5,70–19,77] za amputaciju u eGFR<30 ml/min="" per="" 1·73="" m2="" plus="" acr="" ≥300="" mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" 2+="" or="" higher="" vs="" egfr="" ≥90="" ml/min="" per="" 1·73="" m2="" plus="" acr=""><10 mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" negative).="" both="" egfr="" and="" acr="" significantly="" improved="" peripheral="" artery="" disease="" risk="" discrimination="" beyond="" traditional="" predictors,="" with="" a="" substantial="" improvement="" in="" the="" prediction="" of="" amputation="" with="" acr="" (difference="" in="" c-statistic="" 0·058,="" 95%="" ci="" 0·045–0·070).="" patterns="" were="" consistent="" across="" clinical="">

Tumačenje— Čak i blage do umjerenekroničnibubregbolestdonijelo je povećani rizik od incidentne bolesti perifernih arterija, uz jaku povezanost između albuminurije i amputacije. Kliničku pozornost treba obratiti na razvoj simptoma i znakova bolesti perifernih arterija u osoba s bilo kojim stadijem kronične bubrežne bolesti.

Financiranje—American Heart Association, US NationalBubregZaklada i NIDDK

Cistanche, kao što svi znamo, je kineska biljna medicina, koja djeluje na oživljavanje bubrega i jačanje janga.Cistancheje umirujuća i grijuća biljka, dobar je proizvod za muškarce za jačanje bubrega i afrodizijak!

Cistancheje sastojak koji može učinkovito poboljšati seksualnu funkciju, što je od velike koristi za muške reproduktivne organe, te tonik za mozak i bubrege. Suvremenim farmakološkim istraživanjima utvrđeno je da je glavni aktivni sastojakCistanchemože nekoliko puta povećati brzinu ljudskih bubrežnih stanica. Prema testu miša u "Chinese Patent Medicine" 2020 Issue 08, potvrđeno je daCistanchemože antagonizirati atrofiju testisa i smanjenje muških hormona kod miševa. Negativni učinci doveli su do značajnog skraćenja latencije erekcije i značajnog povećanja broja spermija također su pokazali modulirajući učinak na funkciju hipotalamusa-hipofize-nadbubrežne žlijezde. Dugotrajna konzumacijaCistanchemože konsolidirati korijen i njegovati yang, hraniti yin i nadopuniti yang.

Osim što hranibubrega, Cistanchedeserticola, koja ima isto podrijetlo kao lijek i hrana, također može poboljšati neredovitu menstruaciju kod žena, utrnulost u udovima i bolove u križima zbogbubregnedostatak. Starije osobe koje su slabe i boležljive također mogu poboljšati tjelesnu otpornost dodatkom Cistanche deserticola, jačajući mozak i poboljšavajući inteligenciju. Za osobe sa zatvorom uzrokovanim nedostatkom qi-ja, učinak je također vrlo značajan.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak

Periferna arterijska bolest donjih ekstremiteta (PAD) pogađa 8-10 milijuna odraslih u SAD-u1 i više od 200 milijuna odraslih u cijelom svijetu.2 Njezina je prevalencija porasla za 24 posto na globalnoj razini u posljednjem desetljeću.2 PAD povećava rizik od neželjenih kliničkih ishoda3 ,4 i oštećuje funkciju donjih ekstremiteta.5 PAD je osobito važan za one koji su na hemodijalizi, i doista je njegova stopa incidenata (~400 po 1,000 pacijent-godina) puno veća od one za koronarnu bolest srca i moždani udar (~100-150 po 1,000 pacijent-godina) u ovoj kliničkoj populaciji.6 Nekoliko prethodnih studija istraživalo je povezanost blagih i umjerenih stadijakronični bubregbolest(CKD) s PAD-om.7–14 Međutim, većina njih bila je presječna7–10 i/ili je ispitivana jedna od dvijebubregmjere za definiranje i stadij CKD, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) ili albuminuriju,9-12 ali ne oboje. Ova vrsta ograničenih dokaza možda je doprinijela nedostatku uključivanja CKD-a među čimbenike rizika za PAB u smjernicama o PAB-u iz 2016. Američkog udruženja za srce (AHA) i Američkog koledža za kardiologiju (ACC).15 Stoga smo ciljali za kvantificiranje neovisnih i zajedničkih povezanosti eGFR-a i albuminurije s budućim rizikom od PAB-a korištenjem podataka od 817 084 odrasle osobe unutar 21 skupine u Konzorciju za prognozu CKD-a (CKD-PC).16 Ovi bogati podaci omogućili su nam da također procijenimo poboljšanje predviđanja PAD-a s ovim mjerama CKD-a. i istražiti nekoliko različitih vrsta PAD-a kao što su amputacija noge i revaskularizacija.

metode

Odabir studija

Pojedinosti o CKD-PC opisane su drugdje.16, 17 Ukratko, CKD-PC je međunarodni konzorcij čiji je cilj pružiti dokaze koji mogu poboljšati prevenciju i liječenje KBB-a i trenutno se sastoji od preko 70 prospektivnih kohorti uključujući sudionike iz 40 zemalja/regija. s podacima o eGFR, albuminuriji i kliničkim ishodima. Ova trenutna studija koristila je podatke iz 9 skupina opće populacije, 8 skupina ispitanika s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti (kao što je dijabetes melitus) i 4 skupine koje su uključivale isključivo bolesnike s KBB-om. Ove prospektivne studije imale su podatke o incidentu PAD-a, dok druge kohorte u CKD-PC-u nisu. Ovu studiju odobrio je Institucionalni revizijski odbor pri Školi javnog zdravstva Johns Hopkins Bloomberg za korištenje deidentificiranih podataka, a potreba za informiranim pristankom je ukinuta.

Kohorte s osnovnim mjerenjima eGFR-a i albuminurije, najmanje 1000 sudionika (ne primjenjuje se na skupine koje preferiraju uključivanje pojedinaca s KBB-om) i najmanje 50 događaja PAD-a ispunjavale su uvjete za uključivanje. Prijenos podataka o pojedinačnim sudionicima ili standardizirana analiza rezultata za meta-analizu odvijala se između srpnja 2015. i siječnja 2017., s osnovnim mjerenjima tijekom 1972.–2014.

Varijable na početku

GFR je primarno procijenjen CKD-EPI jednadžbom koja se temelji na kreatininu,18 budući da je kreatinin u serumu najčešće korišten marker filtracije u kliničkoj praksi.19 Međutim, kao sekundarnu analizu, istražili smo eGFR na temelju jednadžbe CKD-EPI cistatin-c u šest studija s relevantnim podacima, budući da je to pokazalo jači odnos s kliničkim ishodima od eGFR-a temeljenog na kreatininu.20 Za albuminuriju, kao što preporučuju smjernice za CKD,21 dali smo prednost omjeru albumin-kreatinin u urinu (ACR), ali polu -prihvaćena je i kvantitativna procjena proteinurije pomoću dipstick testa.16

Definirali smo sljedeće čimbenike u AHA/ACC skupnim kohortnim jednadžbama22 kao tradicionalne čimbenike rizika za aterosklerotiku: dob, spol, rasa (crnci u odnosu na ne-crnce), status pušenja (sadašnje u odnosu na bivše/nikad), sistolički krvni tlak, antihipertenzivni lijekovi korištenje i dijabetes (definiran kao glukoza natašte veća ili jednaka 7.0 mmol/L, glukoza izvan gladovanja veća ili jednaka 11,1 mmol/L, hemoglobin A1c veći ili jednak 6,5 posto, koristite antidijabetika ili samoprijavljenog dijabetesa) i razine ukupnog kolesterola i kolesterola lipoproteina visoke gustoće. Povijest neke druge kardiovaskularne bolesti (KVB) (koronarna bolest srca, moždani udar i zatajenje srca) nije bila kriterij isključenja i tretirana je kao kovarijabla u našoj studiji. Odabrali smo ovaj pristup budući da profili čimbenika rizika nisu nužno isti za PAB i druge KVB. Na primjer, pušenje i dijabetes posebno su jaki prediktori PAD-a.1 Postoji i nekoliko jedinstvenih aspekata za procjenu i praćenje PAD-a (npr. gležanj-brahijalni indeks i pregled stopala).2,23 Doista, prethodni alat za predviđanje rizika za novi razvoj intermitentne klaudikacije iz Framingham Heart Study uključuje povijest koronarne bolesti srca kao prediktor.24

PAD ishodi

S obzirom na heterogenu literaturu o tome kako definirati incidentni PAD,11, 12,24–26, istražili smo sljedeće definicije PAD-a: 1. PAD specifičan za studiju (sveobuhvatno definiran u svakoj studiji na temelju ICD kodova ili samoprijavljivanja dijagnoze PAD-a, revaskularizacija noge , amputacija noge, intermitentna klaudikacija ili ponovljeni gležanj-brahijalni indeks prema dostupnosti); 2. Hospitalizacije povezane s PAD-om (ICD-9 kodovi 440.2 [ateroskleroza nativnih arterija ekstremiteta] i 440.4 [kronična totalna okluzija arterije ekstremiteta] ili ekvivalenti u ICD-u-10); 3. Revaskularizacija nogu (ICD-9 kodovi 38.18 [endarterektomija, arterije donjih udova], 39.25 [aorta-ilijakalno-femoralna premosnica], 39.29 [drugi periferni vaskularni shunt ili premosnica], 39.50 [angioplastika druge nekoronarne žile ] ili samoprijavu); i 4. Amputacija noge (ICD kodovi 84.1x [amputacija donjeg ekstremiteta]). Dodatak 1 (prilog str. 3–5) detaljno opisuje sva odstupanja u definicijama za svaku kohortu.

Statističke analize

Analize su bile ograničene na subjekte u dobi od 18 godina ili starije bez povijesti PAD-a na početku. Isključili smo sve subjekte s nedostajućim vrijednostima za eGFR, albuminuriju ili tradicionalne čimbenike rizika na početku.18 Međutim, uključili smo nekoliko studija kojima su sustavno nedostajali podaci o nekim tradicionalnim čimbenicima rizika (pojedinosti o jednoj ili nekoliko varijabli koje nedostaju u nekim skupinama mogu biti nalazi se u dodatku str. 6–7). Sve su procjene prvo dobivene unutar svake skupine, a zatim meta-analizirane modelom fiksnog učinka, s brojem događaja u svakoj skupini kao ponderima, kako bi se imale dosljedne pondere između analize odnosa rizika i predviđanja rizika.18,27 Meta- analize su provedene za analize s procjenama iz veće ili jednako 3 kohorte.

Koristeći Coxove modele proporcionalnih opasnosti, prvo smo kvantificirali povezanost eGFR-a i albuminurije s ishodima PAD-a u općoj populaciji i visokorizičnim skupinama nakon međusobnog prilagođavanja i tradicionalnih čimbenika rizika. eGFR i ACR modelirani su linearnim splineovima s čvorovima pri 30, 45, 60, 75 i 90 ml/min/1,73 m2 odnosno 10, 30 i 300 mg/g. eGFR 95 ml/min/1,73 m2 i ACR 5 mg/g postavljeni su kao referenca.18 ACR je logaritamski transformiran, kao i svi trajni tradicionalni čimbenici rizika.22,28 Koristili smo Zellnerovu naizgled nepovezanu regresiju29 kako bismo procijenili jesu li povezanost eGFR i ACR s različitim definicijama PAD-a bili značajno različiti ili ne. Također smo kvantificirali rizik od PAB-a unakrsnim kategorijama eGFR-a i albuminurije u kontekstu novog međunarodnog sustava određivanja stadija CKD-a.21 Za ovu analizu unakrsnih kategorija mjera CKD-a, kao što je prethodno učinjeno,28,30 kombinirali smo ACR<10, 10–29,="" 30–299,="" and="" ≥300="" mg/g="" and="" dipstick="" proteinuria,="" negative="" (reference),="" ±="" (trace),="" 1+,="" and="" ≥2+,="" respectively.="" the="" same="" categories="" of="" dipstick="" proteinuria="" were="" used="" when="" the="" general="" population="" and="" high-risk="" cohorts="" with="" data="" on="" dipstick="" were="" explored="" in="" other="">

Nakon toga smo proveli analizu podskupina prema dobi, spolu, rasi i povijesti dijabetesa, hipertenzije (definirana kao sistolički krvni tlak veći ili jednak 140 mmHg, dijastolički krvni tlak veći ili jednak 90 mmHg ili korištenje antihipertenzivnih lijekova) , korištenje statina i KVB. Interakcija je testirana korištenjem meta-regresije za prosječne koeficijente za spline članke ponderirane prema broju događaja u svakoj studiji (za eGFR, samo kralježnični termini<90 ml/min/1.73m2="" were="" taken="" into="" account).="" we="" also="" separately="" analyzed="" the="" subpopulation="" with="" ckd="" including="" participants="" with="" low="" egfr=""><60 ml/min/1.73m2="" or="" high="" albuminuria="" (acr="" ≥30="" mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" ≥1+)17="" from="" the="" general="" population="" and="" high-risk="" cohorts="" and="" all="" participants="" in="" the="" four="" ckd="" cohorts.="" for="" the="" analysis="" of="" the="" ckd="" population,="" egfr="" 50="" ml/min/1.73m2="" and="" acr="" 100="" mg/g="" were="" set="" as="" a="" reference,="" and="" dipstick="" proteinuria="" was="" categorized="" into="" negative/trace="" (reference),="" 1+,="" 2+,="" and="" ≥3+,="" as="" done="">

Zatim smo procijenili razliku u Harrellovoj c-statistici,32 parametru diskriminacije rizika koji uzima u obzir cenzuru, između modela predviđanja koji uključuju ili isključuju mjerenja bubrega (eGFR, albuminurija ili oboje). Kako bi se ublažila metodološka prednost za mjerenje bubrega koje ima nekoliko spline članova, u ovim analizama predviđanja, eGFR je modeliran s dva linearna člana s čvorom na 60 ml/min/1,73 m2, kao što je prethodno učinjeno.18

All models showed good calibration according to the visual evaluation of predicted vs. observed risk in the vast majority of cohorts.33 The assessment of heterogeneity was based on the I2 statistic and the χ2 test. Random-effects meta-regression analysis was performed to explore sources of heterogeneity when heterogeneity was high (I2 statistic >75 posto 34). Sve analize su provedene sa Stata/MP 13 (www.stata.com) i P-vrijednošću<0.05 was="" considered="" statistically="">

Uloga izvora financiranja

Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije, prikupljanju podataka, analizi, interpretaciji podataka ili pisanju izvješća. KM je imao potpuni pristup svim analizama i svi autori su imali konačnu odgovornost za odluku o predaji za objavu, na temelju razgovora sa suradnicima.

Rezultati

Karakteristike studije

Praćeno je ukupno 817 084 osoba bez povijesti PAD-a, s prosječnom dobi od 54 (SD 12) godine, s medijanom od 7,4 godine (Tablica 1). Sveukupno, 33 posto je bilo dijabetičar, a 9 posto imalo je povijest kardiovaskularnih bolesti. Prevalencija eGFR<60 ml/min/1.73m2="" and="" high="" albuminuria="" were="" 17%="" and="" 5%="" in="" general="" population="" cohorts,="" 14%="" and="" 20%="" in="" high-risk="" cohorts,="" and="" 84%="" and="" 66%="" in="" ckd="" cohorts,="" respectively.="" during="" follow-up,="" 18,261="" incident="" cases="" of="" pad="" based="" on="" study-specific="" definitions="" were="" reported="" across="" all="" cohorts,="" 8,014="" cases="" of="" pad-related="" hospitalizations="" from="" 8="" cohorts,="" 2,549="" cases="" of="" leg="" revascularization="" from="" 10="" cohorts,="" and="" 1,754="" cases="" of="" leg="" amputation="" from="" 7="">

Neovisna povezanost eGFR-a i albuminurije s incidentnim ishodima PAD-a

Prilagođeni rizik od incidentne PAD bio je uglavnom konstantan iznad eGFR 60 ml/min/1,73 m2 i postojano je rastao ispod eGFR 60 ml/min/1,73 m2, sa sličnim gradijentom rizika u četiri definicije PAD (Slika 1A-1D). U usporedbi s eGFR 95 ml/min/1,73 m2, omjer rizika (HR) PAD-a specifičnog za studiju incidenta bio je 1,22 (95 posto CI, 1,14–1,30) na eGFR 45

ml/min/1,73 m2, 1,68 (1,52–1.86) ​​pri eGFR 30 ml/min/1,73 m2 i 2,06 (1,70–2,48) pri eGFR 15 ml/min/1,73 m2 (Slika 1A). Gradijent rizika bio je nešto strmiji za eGFR na temelju cistatina nego na temelju kreatinina u serumu ispod<90 ml/min/1.73m2="" (appendix="" p="" 11),="" although="" we="" were="" able="" to="" only="" meta-analyze="" study-specific="" pad="" due="" to="" limited="" availability="" of="" cystatin="">

Povezanosti ACR-a s ishodima PAD-a općenito su bile linearne na logaritamskoj skali (Slika 1E-1H), sa značajno povećanim rizikom čak i unutar raspona ispod trenutnog kliničkog praga abnormalnosti (<30 mg/g).="" compared="" to="" acr="" 5="" mg/g,="" the="" hr="" of="" incident="" study-specific="" pad="" was="" 1.10="" (95%="" ci,="" 1.06–1.14)="" at="" acr="" 10="" mg/g,="" 1.50="" (1.41–1.59)="" at="" acr="" 30="" mg/g,="" and="" 2.28="" (2.12–2.44)="" at="" acr="" 300="" mg/g="" (figure="" 1e).="" the="" risk="" relationship="" appeared="" largely="" similar="" for="" study-specific="" pad,="" pad-related="" hospitalizations="" (figure="" 1f),="" and="" leg="" revascularization="" (figure="" 1g)="" but="" was="" steepest="" for="" leg="" amputation="" (figure="" 1h).="" for="" example,="" the="" adjusted="" hr="" at="" acr="" 300="" mg/g="" vs.="" 5="" mg/g="" was="" 3.68="" (95%="" ci="" 3.00–4.52)="" for="" a="" leg="" amputation="" and="" ~2.5="" for="" the="" other="" three="" outcomes.="" moreover,="" the="" adjusted="" hr="" of="" leg="" amputation="" for="" log-acr="" as="" a="" linear="" term="" was="" significantly="" greater="" than="" that="" of="" study-specific="" pad="" (p=""><0.001 by="" the="" seemingly="" unrelated="">

Although qualitatively consistent associations were seen in most cohorts, we observed high heterogeneity (I2 statistic >75 posto ) za HR na eGFR 45 u odnosu na 95 ml/min/1,73 m2 za PAD specifičnu za studiju i hospitalizaciju povezanu s PAD (dodatak str. 12). Međutim, u meta-regresijskim analizama, čini se da nijedna od kovarijabli ne objašnjava razliku u HR-ovima u studijama (dodatak str. 27). HR pri ACR 30 u odnosu na 5 mg/g nije pokazao visoku heterogenost niti u jednom ishodu PAD (dodatak str. 13). Što se tiče podskupina, iako su primijećene statistički značajne interakcije u nekim kombinacijama definicija PAD-a i podskupina (dodatak str. 14-20), mjere KBB-a općenito su bile povezane s povećanim rizikom od pojave PAD-a u svakoj testiranoj podskupini. Slični obrasci uočeni smo kada smo analizirali populaciju KBB (dodatak str. 21).

Zajednička povezanost eGFR-a i albuminurije s incidentnim ishodima PAD-a

Potvrdili smo multiplikativne doprinose eGFR-a i albuminurije povećanom riziku od PAB-a modeliranjem njihovih unakrsnih kategorija u općim/visokorizičnim skupinama uključujući one s mjernom trakom proteinurije (Slika 2). Bez obzira na definiciju PAD-a, najveći rizik uočen je u kategoriji izrazito smanjene eGFR<30 ml/min/1.73m2="" plus="" severely="" elevated="" acr="" ≥300="" mg/g,="" with="" hrs="" of~6="" to="" 11="" compared="" to="" the="" reference="" category="" ofegfr="" ≥90="" ml/min/="" 1.73m2="" plus="" acr=""><10 mg/g="" or="" negative="" dipstick="" proteinuria.="" the="" categories="" with="" mild="" to="" moderate="" abnormality="" of="" both="" egfr="" (30–59="" ml/min/1.73m2)="" and="" acr="" (30–299="" mg/g)="" showed="" 2.1–4.4="" times="" higher="" risk="" of="" pad="" outcomes.="" lower="" egfr="" and="" higher="" acr="" were="" associated="" with="" increased="" risk="" of="" pad="" even="" when="" the="" other="" ckd="" measure="" was="" normal="" (e.g.,="" egfr="" 30–59="" ml/min/1.73m2="" showed="" an="" hr="" of="" 1.2–2.4="" even="" when="" acr=""><10 mg/g;="" and="" acr="" 30–299="" mg/g="" showed="" an="" hr="" of="" 1.8–2.2="" even="" when="" egfr="" ≥90="" ml/min/1.73m2).="" generally,="" similar="" patterns="" were="" found="" when="" we="" analyzed="" the="" ckd="" population="" (appendix="" p="">

Poboljšanje predviđanja rizika od PAB-a s mjerama za bubrege

C-statistika temeljena na tradicionalnim čimbenicima rizika kretala se od 0.750 do 0.772 za četiri ishoda PAD-a u općim i visokorizičnim skupinama s ACR podacima (Slika 3) . Dodatak mjera KBB-a značajno je poboljšao diskriminaciju rizika PAB-a izvan tradicionalnih čimbenika rizika. Za sve ishode PAD-a, poboljšanje rizika bilo je očitije s ACR nego s eGFR (npr. Δc-statistika: 0.018 [95 posto CI, 0.{{17 }}15–0.020] u odnosu na 0.010 [0,008–0,011] za PAD specifičan za studiju). Poboljšanje je bilo osobito vidljivo za amputaciju noge kada se doda ACR, s Δc-statistikom 0,058 (95 posto CI 0,045-0,070). Vidjeli smo neka inkrementalna poboljšanja u c-statistici kada su eGFR i ACR dodani istovremeno. Veće poboljšanje rizika s ACR-om u odnosu na eGFR također je uočeno kada je cistatin C uzet kao marker filtracije umjesto kreatinina u serumu (dodatak str. 23).

Kako bismo usporedili doprinose mjerenja bubrega i tradicionalnih čimbenika rizika riziku od PAB-a, dodali smo svaki od njih redom demografskim prediktorima (dob, spol i rasa) (Slika 4). Tradicionalni čimbenici rizika, dijabetes i povijest drugih kardiovaskularnih bolesti dosljedno su bili najjači prediktori. Treba napomenuti da je ACR dosljedno poboljšao predviđanje rizika više od ova dva snažna prediktora bez obzira na ishode PAD-a. Doprinos eGFR predviđanju rizika od PAB-a bio je sličan ili malo veći od tradicionalnih čimbenika rizika osim dijabetesa i povijesti KVB-a. Poboljšanje diskriminacije rizika kod PAD-a potvrđeno je mjernom šipkom, ali ne toliko kao ACR podaci (dodatak str. 24-25). Kada smo istraživali populaciju KBB-a, obrazac za doprinose eGFR-a, ACR-a i tradicionalnih čimbenika rizika predviđanju rizika od PAB-a bio je uvelike sličan (dodatak str. 26), s ACR-om kao jednim od najsnažnijih prediktora.

Rasprava

Ova međunarodna suradnička meta-analiza podataka na razini pojedinca u ~0.8 milijuna pojedinaca bez PAD-a na početku pokazuje da su i eGFR i ACR bili neovisno povezani s budućim rizikom od PAD-a. Čak i blaga do umjerena kronična bubrežna bolest dovodi do 1,5 do 4 puta većeg rizika od PAB-a od tradicionalnih čimbenika rizika. Za ACR primijetili smo gradijent rizika čak i unutar raspona koji se trenutno smatra normalnim ili blago povišenim (tj.<30 mg/g).21="" the="" associations="" were="" largely="" consistent="" across="" different="" cohorts="" as="" well="" as="" key="" demographic="" and="" clinical="" subgroups="" such="" as="" those="" with="" vs.="" without="" diabetes="" or="" hypertension.="" reflecting="" their="" strong="" associations,="" both="" kidney="" measures="" improved="" the="" prediction="" ofpad="" risk="" beyond="" traditional="" risk="" factors,="" with="" more="" evident="" improvements="" with="" acr="" than="" with="" egfr.="" it="" is="" noteworthy="" that="" the="" contribution="" of="" these="" kidney="" measures="" (particularly="" acr)="" to="" pad="" risk="" prediction="" was="" greater="" than="" or="" similar="" to="" any="" modifiable="" traditional="" risk="" factors="" including="" diabetes="" and="" history="" of="" cvds.="" of="" interest,="" acr="" substantially="" improved="" the="" prediction="" of="" leg="">

Iako većina prethodnih studija nije longitudinalno analizirala povezanost CKD-PAD s eGFR i albuminurijom,7–12 dva prethodna istraživanja Bella i sur.13 i Garimelle i sur.14 to su učinila. Međutim, prije su uključeni pojedinci s poviješću PAD-a na početku i koristili su široku definiciju PAD-a uključujući aterosklerotične događaje izvan donjih ekstremiteta, kao što su aneurizma aorte i stenoza bubrežne arterije.13 Potonji je znao smanjiti ABI ispod Manje od ili jednako 0.9 kao varijabla ishoda.14 Stoga se naša studija proširila na kliničku PAD donjih ekstremiteta uključujući amputaciju noge. Ostali jedinstveni aspekti naše studije uključuju meta-analizu podataka na individualnoj razini (uglavnom neobjavljenih podataka), zajedničko istraživanje međunarodnih kohorti, opsežne analize podskupina i sofisticiranu evaluaciju c-statistike.

Sveukupno, naši rezultati sugeriraju važne patofiziološke doprinose CKD razvoju PAB-a iznad i izvan tradicionalnih čimbenika rizika, iako trenutna studija nije osmišljena da razjasni mehanizme. Unatoč tome, vrijedno je naglasiti da su obje mjere KBB-a pridonijele riziku od PAB-a čak i među onima bez dijabetesa ili hipertenzije, što sugerira da eGFR i albuminurija nisu samo krajnji markeri oštećenja organa ovih tradicionalnih čimbenika rizika za aterosklerotiku. Doista, postoji nekoliko vjerojatnih mehanizama koji povezuju CKD i PAB, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, aktivaciju renin-angiotenzinskog sustava, oksidativni stres, upalu, hiperkoagulabilnost, abnormalni metabolizam kalcij-fosfata, povišenje lipoproteina(a), i nakupljanje uremijskih toksina.35 Osim toga, albuminurija je povezana s endotelnom disfunkcijom i/ili mikrovaskularnim oštećenjem.36 Ovaj aspekt može objasniti posebno jak doprinos albuminurije riziku od amputacije noge. Pretpostavlja se da je razvoj kritične ishemije udova kao teškog oblika PAD-a uzrokovan kompromitiranom mikrocirkulacijom što dovodi do poremećenog stvaranja kolaterala i cijeljenja rana.37,38

Važno je napomenuti da je viši ACR bio povezan s incidentnim PAD-om čak i unutar raspona koji se trenutno smatra normalnim ili blago povišenim (tj.<30 mg/g).21="" this="" pattern="" was="" seen="" also="" for="" other="" cardiovascular="" outcomes="" (e.g.,="" cardiovascular="" mortality,="" coronary="" heart="" disease,="" and="" heart="" failure),18,28="" making="" some="" experts="" propose="" a="" lower="" threshold="" of="" "elevated"="" albuminuria.39="" decisions="" on="" thresholds="" for="" albuminuria="" should="" involve="" comprehensive="" consideration="" about="" the="" distribution="" of="" a="" relevant="" biomarker="" in="" the="" target="" population,="" the="" need="" of="" age-="" or="" sex-specific="" thresholds,="" contribution="" to="" clinical="" outcomes,="" and="" cost-effectiveness="" of="" clinical="" management="" triggered="" by="" identifying="" "abnormal"="" values="" of="" that="" biomarker.28,40–42="" in="" terms="" of="" distribution,="" 19.1%="" of="" participants="" in="" our="" general="" population="" cohorts="" had="" acr=""><10 mg/g.="" nonetheless,="" it="" seems="" worth="" paying="" attention="" to="" any="" future="" evidence="" informing="" this="" important="" issue,="" particularly="" the="" cost-effectiveness="" of="" any="" interventions="" targeting="" mildly="" elevated="" acr="" below="" 30="">

Jaka povezanost između CKD i PAB-a možda nije iznenađujuća jer se CKD ponekad smatra jednakom aterosklerotičnom bolešću u smislu prognoze,43 ali naša studija ima kliničke implikacije jer postoje jedinstveni aspekti dijagnoze i liječenja PAB-a. Iako smjernice AHA/ACC 2016 o PAB-u ne navode KBB kao čimbenik rizika od PAB-a,15 naši rezultati pokazuju da osobe s KBB-om, čak i u blagim do umjerenim stadijima, mogu zahtijevati kliničku pozornost na znakove i simptome PAB-a na nogama. Godišnja njega stopala trenutačno se preporučuje u bolesnika s dijabetesom,23 ali pridržavanje ove preporuke je samo ~30 posto.44 Stoga, kao prvi korak za poboljšanje ove niske pridržavanja, oni s dijabetesom i KBB-om (osobito kada je prisutna albuminurija) mogu biti razuman cilj za snažno poticanje redovite njege stopala. S praktične točke gledišta, važno je da se procjena funkcije bubrega i albuminurije već preporučuje u bolesnika s dijabetesom, kao i u onih s hipertenzijom.21,23,45 Stoga bi u ovim kliničkim populacijama mjere KBB-a trebale biti lako dostupni za klasifikaciju rizika od PAD-a. Štoviše, nekoliko je skupina predložilo modele predviđanja rizika od PAB-a za opću populaciju,24,33 ali nijedan od njih ne uzima u obzir mjere KBB-a. U ovom kontekstu, važno je da CKD mjeri poboljšano predviđanje PAB-a čak i među pojedincima bez dijabetesa ili hipertenzije u našoj studiji.

Iako je ovo najopsežnija studija dosad provedena za prospektivnu povezanost CKD-a s incidentnom PAB-om, rezultate treba tumačiti s odgovarajućim oprezom. Kao što je spomenuto, definicije ishoda PAD-a varirale su među skupinama. Osim toga, neke definicije (npr. klinička dijagnoza i hospitalizacija zbog PAB-a uključene kao dio PAD-a specifične za studiju u nekoliko studija) mogu biti sklone pristranosti utvrđivanja, osobito među uznapredovalim KBB-om. Unatoč tome, važno je da su rezultati bili dosljedni za različite ishode PAD-a, uključujući teži ishod amputacije noge. Slično tome, metode korištene za procjenu kreatinina, albuminurije i tradicionalnih čimbenika rizika nisu nužno bile dosljedne među skupinama, iako smo standardizirali njihove definicije koliko god je to moguće (dodatak str. 6-7). Populacija koju smo proučavali pretežno se sastojala od bijelaca i crnaca, pa je stoga potrebno potvrdno istraživanje za druge rasne/etničke skupine. Također, kao i u bilo kojoj drugoj opservacijskoj studiji, moglo je doći do rezidualnog zbunjivanja zbog neprocijenjenih potencijalnih zbunjujućih faktora (npr. tjelesna aktivnost).

Zaključno, čak i blaga do umjerena kronična bubrežna bubuljica donijela je ~1,5-4 puta veći rizik od incidentne PAD iznad i iznad tradicionalnih čimbenika rizika za aterosklerotiku. Odnos albuminurija-amputacija bio je izrazito jak. Naši rezultati sugeriraju da kliničku pozornost treba obratiti na razvoj simptoma nogu i kliničkih znakova PAB-a u osoba s bilo kojim stadijem CKD-a.

Kunihiro Matsushita, DOKTOR MEDICINE, dr.sc,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

Shoshana H. Ballew, dr.sc,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

prof Josef Coresh, DOKTOR MEDICINE, dr.sc,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

Panel: Istraživanje u kontekstu

Dokazi prije ove studije

Periferna arterijska bolest donjih ekstremiteta (PAD) je važna komplikacija za pacijente na hemodijalizi, i doista je njezina stopa incidenata puno veća od one za koronarnu bolest srca i moždani udar u ovoj kliničkoj populaciji. Za manje ozbiljne stadije kronične bubrežne bolesti (CKD), nekoliko je prethodnih studija istraživalo rizik od PAB-a, ali većina njih bila je presječna i/ili istraživala bilo koju od dvije bubrežne mjere za definiranje i stadij CKD-a, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) ili albuminurija, ali ne oboje. Ova vrsta ograničenih dokaza možda je doprinijela nedostatku uključivanja CKD-a među čimbenike rizika za PAB u smjernicama o PAB-u iz 2016. Američkog udruženja za srce i Američkog koledža za kardiologiju.

Dodana vrijednost ove studije

Ova meta-analiza podataka na razini pojedinca, s 18 261 slučajem PAD-a iz 0.8 milijuna sudionika iz 21 kohorte, ispitala je perspektivu i neovisnu povezanost eGFR-a i albuminurije s budućim rizikom od bolesti perifernih arterija (PAD). Uočili smo da su i smanjeni eGFR i albuminurija neovisno povezani s budućim rizikom od PAB-a. Čak i blaga do umjerena kronična bubrežna bolest donosi 1,5 do 4 puta veći rizik od PAB-a od tradicionalnih čimbenika rizika. Sukladno tome, obje mjere bubrega poboljšale su predviđanje rizika od PAB-a izvan tradicionalnih čimbenika rizika, s očiglednijim poboljšanjima s albuminurijom nego s eGFR-om. Zanimljivo je da je albuminurija bila posebno snažno povezana s rizikom od amputacije noge i značajno je poboljšala predviđanje rizika.

Implikacije svih dostupnih dokaza

Naši rezultati pokazuju da pojedinci s KBB-om, čak i u blagim do umjerenim stadijima, mogu zahtijevati kliničku pozornost na znakove i simptome PAB-a na nogama. Trenutačno se preporučuje godišnja njega stopala u bolesnika s dijabetesom, no pridržavanje ove preporuke je slabo. Stoga, kao prvi korak za poboljšanje ovog niskog pridržavanja, oni s dijabetesom i kroničnom bubrežnom bolesti (osobito kada je prisutna albuminurija) mogu biti razuman cilj za snažno poticanje redovite njege stopala. S praktičnog gledišta važno je da se procjena bubrežne funkcije i albuminurije preporučuje već kod bolesnika sa šećernom bolešću kao i kod onih s hipertenzijom. Stoga bi u tim kliničkim populacijama mjere KBB-a trebale biti lako dostupne za klasifikaciju rizika od PAB-a.

Dopunski materijal

Za dodatni materijal pogledajte web verziju na PubMed Centralu.

Priznanja

Financiranje: Centar za koordinaciju podataka CKD-PC djelomično se financira programskom potporom američke Nacionalne zaklade za bubrege i Nacionalnog instituta za dijabetes te probavne i bubrežne bolesti (R01DK100446-01). Ovu specifičnu studiju potpomogla je potpora Američke udruge za srce (#14CRP20380886). Različiti izvori podržali su upis i prikupljanje podataka uključujući laboratorijska mjerenja i praćenje u kohortama koje surađuju u CKD-PC. Ovi izvori financiranja uključuju vladine agencije kao što su nacionalni instituti za zdravlje i medicinska istraživačka vijeća, kao i zaklade i sponzore industrije navedene u dodatku str. 9-10. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu i provedbi studije; prikupljanje, upravljanje, analiza i interpretacija podataka; priprema, pregled ili odobrenje rukopisa; i odluka o predaji rukopisa za objavu.

Suradnici:

KM, JC, RTG, CPK, VS i MW osmislili su koncept i dizajn studije. KM, SHB, JC i CKD-PC istraživači/suradnici navedeni u nastavku prikupili su podatke. KM i dolje navedeni članovi Centra za koordinaciju podataka analizirali su podatke. U interpretaciji podataka sudjelovali su svi autori. KM, SHB, JC i FK izradili su rukopis, a svi su autori dali kritičke revizije rukopisa za važan intelektualni sadržaj. Svi suradnici podijelili su podatke i dobili priliku komentirati rukopis. JC je dobio sredstva za CKD-PC, a individualna kohorta i podrška suradnika navedena je u dodatku str. 9-10.

Istraživači/suradnici CKD-PC (akronimi/skraćenice studije navedeni su u dodatku str. 8): ADVANCE: John Chalmers, Mark Woodward, Hisatomi Arima, Vlado Perković; ARIC: Josef Coresh, Kunihiro Matsushita, Morgan Grams, Yingying Sang; BIS: Elke Schaeffner, Natalie Ebert, Peter Martus; CanPREDDICT: Adeera Levin, Ognjenka Djurdjev, Mila Tang; BRIGA ZA DOM: Gunnar Heine, Sarah Seiler, Adam Zawada, Insa Emrich; CHS: Michael Shlipak, Mark Sarnak, Ronit Katz, Jade Hiramoto; ESTHER: Hermann Brenner, Ben Schöttker, Dietrich Rothenbacher, Kai-Uwe Saum; GCKD: Anna Köttgen, Florian Kronenberg, Markus Schneider, Kai-Uwe Eckardt; Geisinger: Jamie Green, H Lester Kirchner, Alex R Chang; GLOMMS-II: Corri Black, Angharad Marks, Gordon Prescott, Laura Clark, Nick Fluck; Gubbio: Massimo Cirillo; KHS: Sun Ha Jee, Heejin Kimm, Yejin Mok; Maccabi: Gabriel Chodick, Varda Shalev; MASTERPLAN: Jack FM Wetzels, Peter J Blankestijn, Arjan D van Zuilen, M Bots; MESA: Carmen Peralta, Jade Hiromoto, Ronit Katz, Mark Sarnak; Mt Sinai BioMe: Erwin Bottinger, Girish N Nadkarni, Stephen B Ellis, Rajiv Nadukuru; NZDCS: Timothy Kenealy, C Raina Elley, John F Collins, Paul L Drury; SPRIJEČITI: Ron T Gansevoort, Stephan JL Bakker, Hiddo J Lambers Heerspink; Rancho Bernardo: Simerjot K Jassal, Jaclyn Bergstrom, Joachim H Ix, Elizabeth Barrett-Connor; RCAV: Csaba Kovesdy, Kamyar Kalantar-Zadeh; VRIK: Juan J Carrero, Alessandro Gasparini, Abdul Rashid Qureshi, Peter Barany Studija; SMART: Frank Visseren, Ale Algra, Yolanda van der Graaf; SRR-CKD: Marie Evans, Mårten Segelmark, Maria Stendahl, Staffan Schön; Sunnybrook: Navdeep Tangri, Maneesh Sud, David Naimark; ULSAM: Johan Ärnlöv, Lars Lannfelt, Anders Larsson;

Upravni odbor CKD-PC: Josef Coresh (predsjedavajući), Ron T Gansevoort, Morgan E. Grams, Stein Hallan, Csaba P Kovesdy, Andrew S Levey, Kunihiro Matsushita, Varda Shalev, Mark Woodward

CKD-PC Data Coordinating Center: Shoshana H Ballew (pomoćnica direktora projekta), Jingsha Chen (programer), Josef Coresh (glavni istraživač), Morgan E Grams (direktor nefroloških inicijativa), Lucia Kwak (programer), Kunihiro Matsushita (direktor) , Yingying Sang (vodeći programer), Mark Woodward (viši statističar)

Izjava o interesu: Svi koautori su ispunili ICMJE obrasce. Dr. Matsushita izvješćuje o stipendijama Američkog udruženja za srce, stipendijama Američke nacionalne zaklade za bubrege, stipendijama Američkog nacionalnog instituta za zdravlje tijekom provođenja studije; potpore i osobne naknade od Kyowa Hakko Kirina, potpore i osobne naknade od Fukude Denshija, izvan dostavljenog rada. Dr. Ärnlöv izvještava o osobnim honorarima od AstraZenece, izvan dostavljenog rada. Dr. Coresh izvještava o potporama NIH-a (Nacionalnog instituta za zdravlje), potporama NKF-a (Nacionalne zaklade za bubrege) tijekom provođenja studije; potpore NIH-a (Nacionalni institut za zdravlje), potpore NKF-a (Nacionalna zaklada za bubrege), izvan dostavljenog rada; Osim toga, dr. Coresh ima patent PCT/US2015/044567 Privremeni patent [Coresh, Inker i Levey] prijavljen 15. 8. 2014. – Precizna procjena brzine glomerularne filtracije iz izdanih više biomarkera. Dr. Woodward izvještava o osobnim naknadama od Amgena, izvan dostavljenog rada. Dr. Shlipak izvještava o drugim iz TAI Diagnostics, osobnim naknadama iz Cricket Health, Inc., izvan dostavljenog rada.

Prof. Hisatomi Arima, dr. med.

Odjel za preventivnu medicinu i javno zdravstvo, Medicinski fakultet, Sveučilište Fukuoka, Fukuoka, Japan

Prof. Johan Arnold, MD, PhD,

Odjel za obiteljsku medicinu i primarnu skrb, Odjel za neurobiologiju, znanost o skrbi i društvo, Karolinska Institutet, Huddinge, Švedska

Fakultet zdravstvenih i društvenih studija, Sveučilište Dalarna, Falun, Švedska

Prof. Massimo Cirillo, dr.med.

Odjel "Scuola Medica Salernitana", Sveučilište u Salernu, Italija

Natalie Ebert, dr. med., MPH,

Medicinski fakultet Sveučilišta Charité, Institut za javno zdravstvo, Berlin, Njemačka

Jade S. Hiramoto, dr. med., MAS,

Odjel za vaskularnu i endovaskularnu kirurgiju, Odjel za kirurgiju, Sveučilište Kalifornije San Francisco, San Francisco, CA, SAD

Prof. dr. Heejin Kimm,

Institut za promicanje zdravlja, Odjel za epidemiologiju i promicanje zdravlja, Fakultet za javno zdravstvo, Sveučilište Yonsei, Seul, Koreja

Prof. Michael G. Shlipak, MD, MPH,

San Francisco VA Medical Center, San Francisco, SAD i Sveučilište Kalifornije, San Francisco, SAD

Prof. Frank LJ Visseren, MD, PhD,

Odjel za vaskularnu medicinu, Sveučilišni medicinski centar Utrecht, Utrecht, Nizozemska

Prof. Ron T. Gansevoort, MD, PhD,

Odjel za nefrologiju, Sveučilišni medicinski centar Groningen, Sveučilište Groningen, Groningen, Nizozemska

Prof. Csaba P. Kovesdy, dr.med.

Medicinski centar za veterane u Memphisu, Memphis, TN i Zdravstveni znanstveni centar Sveučilišta Tennessee, Memphis, TN

Varda Shalev, dr. med.

Maccabi Institut za istraživanje i inovacije, Maccabi Healthcare Services i Medicinski fakultet Sveučilišta Tel Aviv, Tel Aviv, Izrael

Prof. dr. Mark Woodward i

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

Institut George za globalno zdravlje, Sveučilište u Sydneyu, Sydney, NSW, Australija Institut George za globalno zdravlje, Sveučilište u Oxfordu, Oxford, Ujedinjeno Kraljevstvo

Florian Kronenberg, dr. med

Odjel za genetsku epidemiologiju, Odjel za medicinsku genetiku, molekularnu i kliničku farmakologiju, Medicinsko sveučilište u Innsbrucku, Innsbruck, Austrija

Reference

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Izvršni sažetak: Statistika srčanih bolesti i moždanog udara-2016 Ažuriranje: Izvješće Američkog udruženja za srce. Cirkulacija. 2016.; 133:447-54.

2. Fowkes FGR, Rudan D, Rudan I, et al. Usporedba globalnih procjena prevalencije i čimbenika rizika za bolest perifernih arterija u 2000. i 2010.: sustavni pregled i analiza. Lanceta. 2013.; 382:1329-40.

3. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, et al. Gležanjno-brahijalni indeks u kombinaciji s Framinghamovim rezultatom rizika za predviđanje kardiovaskularnih događaja i smrtnosti: meta-analiza. JAMA. 2008.; 300: 197-208.

4. Nehler MR, Duval S, Diao L, et al. Epidemiologija periferne arterijske bolesti i kritične ishemije udova u osiguranoj nacionalnoj populaciji. J Vasc Surg. 2014.; 60:686-95 e2.

5. McDermott MM, Applegate WB, Bonds DE, et al. Vrijednosti gležanj-brahijalnog indeksa, simptomi nogu i funkcionalna izvedba među starijim muškarcima i ženama koji žive u zajednici u studiji intervencija u načinu života i neovisnosti za starije osobe. J Am Heart Assoc. 2013.; 2:e000257.

6. Godišnje izvješće o podacima USRDS za 2011. Atlas terminalne bubrežne bolesti u Sjedinjenim Američkim Državama, Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti; Bethesda, MD: 2011. [Internet]. 2011.

7. Baber U, Mann D, Shimbo D, Woodward M, Olin JW, Muntner P. Kombinirana uloga smanjene procijenjene brzine glomerularne filtracije i mikroalbuminurije na prevalenciju periferne arterijske bolesti. Am J Cardiol. 2009.; 104: 1446–51.

8. Chen J, Mohler ER 3rd, Xie D, et al. Čimbenici rizika za perifernu arterijsku bolest u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Am J Cardiol. 2012.; 110: 136-41.

9. Selvin E, Kottgen A, Coresh J. Funkcija bubrega procijenjena na temelju serumskog kreatinina i cistatina C i periferne arterijske bolesti u NHANES 1999.-2002. Eur Heart J. 2009.; 30:1918–25.

10. Wattanakit K, Folsom AR, Criqui MH, et al. Albuminurija i periferna arterijska bolest: rezultati multietničke studije ateroskleroze (MESA). Ateroskleroza. 2008.; 201: 212–6.

11. Wattanakit K, Folsom AR, Selvin E, Coresh J, Hirsch AT, Weatherley BD. Funkcija bubrega i rizik od bolesti perifernih arterija: rezultati studije rizika od ateroskleroze u zajednicama (ARIC). J Am Soc Nephrol. 2007.; 18: 629-36. [PubMed: 17215445]

12. Wattanakit K, Folsom AR, Selvin E, et al. Čimbenici rizika za incidenciju bolesti perifernih arterija kod osoba s dijabetesom: studija rizika od ateroskleroze u zajednicama (ARIC). Ateroskleroza. 2005; 180: 389-97.

13. Bello AK, Hemmelgarn B, Lloyd A, et al. Povezanost između procijenjene brzine glomerularne filtracije, proteinurije i nepovoljnih kardiovaskularnih ishoda. Clin J Am Soc Nephrol. 2011.; 6:1418-26.

14. Garimella PS, Ix JH, Katz R, et al. Povezanost omjera albumina i kreatinina i cistatina C s promjenom gležanj-brahijalnog indeksa: Multietnička studija ateroskleroze (MESA). Am J Kidney Dis. 2015.; 65:33-40.

15. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, et al. 2016 AHA/ACC Smjernice o liječenju bolesnika s perifernom arterijskom bolešću donjih ekstremiteta: Izvršni sažetak. Cirkulacija. 2016

16. Matsushita K, Ballew SH, Astor BC, et al. Profil skupine: Konzorcij za prognozu kronične bubrežne bolesti. Int J Epidemiol. 2013.; 42: 1660–8.

17. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M, et al. Usporedba predviđanja rizika pomoću jednadžbe CKD-EPI i jednadžbe MDRD studije za procijenjenu brzinu glomerularne filtracije. JAMA. 2012.; 307:1941–51.

18. Matsushita K, Coresh J, Sang Y, et al. Procijenjena brzina glomerularne filtracije i albuminurija za predviđanje kardiovaskularnih ishoda: suradnička meta-analiza podataka pojedinačnih sudionika. Lancet Dijabetes i endokrinologija. 2015.; 3: 514–25.

19. Levey AS, Stevens LA. Procjena GFR pomoću jednadžbe kreatininske suradnje CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI): preciznije procjene GFR, niže procjene prevalencije KBB-a i bolja predviđanja rizika. Am J Kidney Dis. 2010.; 55:622-7.

20. Shlipak MG, Matsushita K, Arnold J, et al. Cistatin C u odnosu na kreatinin u određivanju rizika na temelju funkcije bubrega. N Engl J Med. 2013.; 369:932-43.