Liječenje minerala i poremećaja kostiju nakon transplantacije bubrega
Feb 20, 2022
Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD1,2,3,4,*et al
Sažetak
Svrha pregleda— Mineralni i koštani poremećaji (MBD), inherentne umjerene i uznapredovale komplikacijekronična bolest bubrega(CKD), javljaju se često ububregpresaditiprimateljima. Međutim, postoji velika zabuna oko kliničke primjene dijagnostičkih alata i strategija prevencije ili liječenja za ispravljanje gubitka koštane mase ili mineralnih poremećaja kod transplantiranih pacijenata. Pregledali smo nedavne dokaze o prevalenciji i posljedicama MBD-a ububregpresaditiprimateljima i ispitali dijagnostičke, preventivne i terapijske mogućnosti u tu svrhu.
Novija saznanja—Bolest slabijeg metabolizma kostiju javlja se češće nakonbubregtransplantacija prema studijama biopsije kosti. Rizik od prijeloma je visok, osobito u prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije bubrega. Promjene u mineralima (kalciju, fosforu i magneziju) i biomarkerima metabolizma kostiju (PTH, alkalna fosfataza, vitamin D i FGF-23) opažene su s različitim učincima na ishode nakon transplantacije. Inhibitori kalcineurina povezani su s osteoporozom, dok terapija steroidima može dovesti i do osteoporoze i do različitih stupnjeva osteonekroze. Sirolimus i everolimus mogli bi utjecati na proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta ili smanjiti resorpciju kosti posredovanu osteoklastima. Odabrane farmakološke intervencije za liječenje MBD-a u transplantiranih bolesnika uključuju prekid uzimanja steroida, upotrebu bisfosfonata, derivata vitamina D, kalcimimetika, teriparatida, kalcitonina i denosumaba.
Sažetak—MBD pratibubregtransplantacija je uobičajena i karakterizirana gubitkom koštanog volumena i abnormalnostima mineralizacije koji često dovode do bolesti niske izmjene kostiju. Iako ne postoje dobro uspostavljeni terapijski pristupi za liječenje MBD-a ububrežniprimatelja transplantata, kliničari bi trebali nastaviti individualizirati terapiju prema potrebi.
Ključne riječi:Bubrežnaosteodistrofija; bisfosfonati; prijelom; inhibitor kalcineurina; adinamična kost
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Cistanchedeserticola sprječavabubregbolest
Uvod
Transplantacija čvrstih organa uobičajen je i učinkovit način liječenja završnog stadija zatajenja tih organa. Thebubregje daleko najčešće presađivani čvrsti organ u SAD-u i u cijelom svijetu.1 Napredak u imunosupresivnoj terapiji i tehnikama presađivanja tijekom posljednjih desetljeća poboljšao je preživljenje alografta i pacijenata, iako je dugoročna prednost nekih od ovih sredstava još uvijek u preživljavanju. tek treba dokazati.2 Uspješna transplantacija može preokrenuti mnoge komplikacije u završnoj fazibubregbolest; međutim, poremećaji metabolizma kostiju i minerala, koji se također nazivaju "poremećaji minerala i kostiju" (MBD), mogu potrajati, dok se novi poremećaji kostiju također mogu pojaviti kao rezultat lijekova povezanih s transplantacijom. MBD je inherentna značajka kronične bubrežne bolesti (CKD) i obično se primjećuje i kod CKD3 koji nije ovisan o dijalizi i kod pacijenata na dijalizi održavanja.4 Iako je bolest kostiju prepoznata kao česta komplikacija kod primatelja presađenog bubrega, rutinska primjena odgovarajući dijagnostički alati i strategije prevencije ili liječenja za ispravljanje gubitka koštane mase ili mineralnih poremećaja često mogu biti ispod optimalnih. U ovom pregledu sažimamo najnovije informacije o prevalenciji i posljedicama mineralno-koštanih poremećaja (MBD) u primatelja presađenog bubrega i ispitujemo dijagnostičke, preventivne i terapijske mogućnosti za ta stanja.
Vrste koštanih poremećaja u primatelja presađenog bubrega
Obilježje MBD-a je bubrežna osteodistrofija, također poznata kao "bubregbolest kostiju",4 koja je klasificirana u četiri velike skupine (Slika 1): (1) bolest kostiju s velikom promjenom, (2) adinamična ili bolest s niskom promjenom kostiju, (3) mješovita bubrežna osteodistrofija i (4) osteomalacija.5, 6 Nedavni dokazi upućuju na to da su bubrežna osteodistrofija i njezini primarni uzroci, uključujući poremećenu funkciju paratiroidne žlijezde i poremećaje u vitaminu D i FGF-23, povezani s kardiovaskularnim bolestima i smrtnošću. Tablica 1 prikazuje glavne karakteristike 4 tradicionalna tipa uremijske bolesti kostiju .7 Nalazi iz ranijih izvješća o abnormalnostima kostiju u bolesnika nakon transplantacije bubrega donekle su proturječni.8-15 Heterogenost koštanih lezija primijećena je u ovim ranim studijama,9,13 dok druge studije izvješćuju o širokom rasponu histopatoloških nalaza uključujući visoka prevalencija visoke pregradnje kostiju povezane s postojanošću sekundarnog hiperparatireoidizma;8,10,11,16 normalno formiranje kostiju;9 ili niska pregradnja kosti (vidi tablicu 1).14,15 Produljena mineralizacija bez osteoida akumulacija je također pronađena u nekim studijama,8,14,15 dok je iskrena osteomalacija rijetko uočena u primatelja presađenog bubrega.12,13,17
Nalazi studija biopsije kostiju
U studiji Monier-Faugere i sur.18 u 56. prevladavabubregtransplantiranih pacijenata koji su bili podvrgnuti biopsiji kosti, volumen spužvaste kosti/volumen tkiva bio je ispod normale kod većine bolesnika u usporedbi s kontrolnim subjektima iste dobi i spola. Slični nalazi biopsije kosti prijavljeni su u longitudinalnoj studiji Cruza i suradnika19 u 20 pacijenata prije i zatim 6 mjeseci nakonbubregtransplantacija. Histomorfometrijske dijagnoze kostiju prije transplantacije bile su adinamička koštana bolest (n=12); mješovita bolest kostiju (n=3); blaga bolest (n=3); i osteitisfibroza (n=2). Nakon transplantacije većina bolesnika (n=11) imala je adinamičnu koštanu bolest.
19 Rojas i sur.20 pokazali su da su volumen osteoida, debljina osteoida, površina resorpcije osteoida i površina osteoklasta bili iznad normalnog raspona prije transplantacije i ostali takvi otprilike 35 dana nakon transplantacije; međutim, površine osteoida i osteoblasta značajno su se smanjile unutar 35 dana nakon transplantacije.20 Također je došlo do inhibicije stvaranja kosti i mineralizacije kao i apoptoze, što je u korelaciji s dozom primijenjenih glukokortikoida.20 Za razliku od gornjih nalaza, longitudinalna studija Lehman et al21 izvijestili su o heterogenijim nalazima biopsije.
Objedinjavanje studija biopsije kostijububregkod primatelja transplantata, čini se da su bolesti kostiju s niskom razgradnjom, uključujući dinamičku kost i osteomalaciju, česte. Većina primatelja presađenog bubrega pokazuje smanjenu stopu apozicije minerala i odgođenu mineralizaciju što može biti popraćeno dramatičnim smanjenjem razine PTH uključujući pacijente koji su imali relativno blagu bolest kostiju prije transplantacije14 i koji su primali visoke doze glukokortikoida.18 Mnoga istraživanja uglavnom pokazuju dosljedne promjene s dinamičkom bolešću kostiju i povećanim taloženjem željeza na fronti mineralizacije;15 međutim, neke studije sugeriraju smanjeno stvaranje kosti i produljeno vrijeme kašnjenja mineralizacije u prisutnosti trajne resorpcije kosti.8,22,23 Dakle, bez obzira na razlike među različitim kostima studijama biopsije, glavna promjena u pregradnji kostiju nakon transplantacije bubrega je smanjenje formiranja kosti i mineralizacije u odnosu na upornu resorpciju kosti, što može dovesti do neravnoteže u pregradnji koja pogoduje resorpciji. Isto tako, neispravno formiranje kosti može biti posljedica promjena u funkciji osteoblasta, smanjene osteoblastogeneze ili povećane stope smrtnosti osteoblasta. Potrebno je više studija biopsije kostiju na većem broju primatelja presađenog bubrega kako bi se bolje razumio kombinirani učinak prethodne bolesti kostiju i imunosupresivnog režima na histologiju kosti u ovoj populaciji pacijenata.
Smanjena mineralna gustoća kostiju i osteoporoza
Gubitak koštane mase nakonbubregtransplantacija koja dovodi do osteopenije ili osteoporoze događa se prvenstveno u prvih 12 mjeseci, uglavnom u kortikalnoj kosti. Najbrže smanjenje mineralne gustoće kostiju (BMD) [ne brkati s MBD] mjereno rendgenskom apsorpciometrijom s dvostrukom energijom događa se u prvih 6 mjeseci nakon transplantacije i čini se da se usporava nakon toga, vjerojatno odražavajući smanjenu dozu kortikosteroida. Zabilježeno je značajno smanjenje BMD-a u prosjeku od 5,5 posto do 19,5 posto tijekom prvih 6 mjeseci nakon transplantacije,14,24,25 ali samo 2,6-8,2 posto između 6. i 12. mjeseca,26,27 i 0 .4-4.5 posto nakon toga.28,29
Rizik od prijeloma
Ukupni rizik od prijeloma nakon transplantacije bubrega je 3,6-3.{3}}puta veći nego u zdravih osoba,30,31, i 30 posto je veći tijekom prve 3 godine nakon transplantacije nego u pacijenata na dijalizi.30 U retrospektivi studiji s vremenom praćenja do 33 godine, starija dob i povijest dijabetičke nefropatije bili su neovisni prediktori rizika prijeloma, dok je viši status aktivnosti bio zaštitni.31 Dodatni čimbenici rizika za prijelome ububregprimatelji transplantata uključuju ženski spol i kombiniranebubreg-transplantacija gušterače.32-35 Slično povećanom riziku od smrtnosti tijekom prvih nekoliko tjedana nakonbubregtransplantacije nakon čega je uslijedio značajan pad smrtnosti u usporedbi s dijaliznim pacijentima na listi čekanja, relativni rizik od prijeloma kuka bio je 34 posto veći u prvih nekoliko tjedana nakon operacije transplantacije u usporedbi s dijaliznim pacijentima, ali se smanjivao za najmanje 1 posto mjesečno do procijenjene rizik je postao jednak za primatelje na dijalizi i primatelje transplantata otprilike 630 dana nakon transplantacije.30 Važno je napomenuti da su primatelji transplantiranog bubrega posebno izloženi riziku od prijeloma kralježaka i da je taj rizik veći od rizika od prijeloma donjih ekstremiteta.31
Metabolizam minerala nakon transplantacije bubrega
Promjene u metabolizmu minerala, uključujući takve biomarkere bolesti kostiju kao što su PTH i alkalna fosfataza, česte su nakon uspješnogbubregtransplantacija. NajnovijiBubregSmjernice Inicijative za globalne ishode bolesti (KDIGO)36 predlažu periodično praćenje serumskog kalcija i fosfora svakih 6-12 mjeseci, 3-6 mjeseci, 1-3 mjeseca, u stadijima KBB-a 1-3T, 4T, odnosno 5T, dok bi PTH trebao također mjeriti u intervalima od 3-12 mjeseci u skladu s težinom KBB-a. Mjerenje alkalne fosfataze treba provoditi jednom godišnje ili češće u slučaju povišenog PTH prema istim smjernicama.
Kalcij u serumu
Postoji nekoliko čimbenika koji mogu precipitirati ili pogoršati hiperkalcemiju nakon uspješnogbubregtransplantacija: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dL) prijavljeni su u 30 posto i 12 posto primatelja bubrežnih transplantata, 1 odnosno 5 godina nakon transplantacije.37 U nedavnoj studiji, hiperkalcemija nakon transplantacije nije bila povezana s određenim poremećajem koštane pregradnje.38 U hiperkalijemija u jednoj studiji korelirala je s intersticijskim mikrokalcifikacijama u bubrežnom alograftu i lošim dugoročnim ishodima presatka.39
Fosfor u serumu
Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) je češća u bolesnika prije transplantacije, dok je hipofosfatemija (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">
FGF-23,45-47 ili možda dodatni humoralni čimbenici (drugo fosfatiranje) pridonose fosfaturiji u ranom razdoblju nakon transplantacije.41,42 Čini se da su poremećaji fosfora u serumu povezani i prije transplantacije48 i nakon transplantacije49 s anemijom50 i rizikom od smrtnostibubregpresaditiprimateljima.
Magnezij u serumu
Hipomagnezijemija, koja je uobičajeno stanje, osobito u prvih nekoliko tjedana nakon transplantacije bubrega, također je neovisni prediktor novonastale (de novo) šećerne bolesti u primatelja bubrežnog presatka.51 Sedamdeset do 80 posto serumskog magnezija slobodno se filtrira u glomerula i većina (do 97 posto) se reapsorbira kroz nefron. Inhibitori kalcineurina, uključujući ciklosporin A, mogu ometati metabolizam magnezija što dovodi do smanjene reapsorpcije magnezija, gubitka magnezija mokraćom i hipomagnezijemije kod primatelja bubrežnog presatka koji primaju ove imunosupresivne lijekove.52 Nedavna studija je pokazala da su niske razine magnezija u serumu povezane s bržom stopom pada funkcija alografta bubrega i povećane stope gubitka presatka kod primatelja bubrežnog presatka s kroničnom ciklosporinskom nefropatijom.52 Nije jasno doprinosi li hipomagnezijemija sama po sebi ciklosporinskoj nefropatiji ili nadomjestak magnezija može ublažiti ciklosporinsku nefropatiju.
PTH i alkalna fosfataza
PTH levels usually decline rapidly (>50 posto) tijekom prvih 3-6 mjeseci nakon transplantacije bubrega zbog smanjenja funkcionalne mase paratireoidne žlijezde,53 nakon čega slijedi postupniji pad koji se vjerojatno može pripisati sporijoj involuciji ovih žlijezda.16,37 Međutim, postojano povišene razine u serumu PTH unatoč normalizaciji bubrežne funkcije zabilježen je u do 25 posto primatelja bubrežnog presatka godinu dana nakon transplantacije.
37,54 Ovi takozvani refraktorni (ili tercijarni) slučajevi hiperparatireoidizma mogu biti rezultat monoklonske žljezdane hiperplazije.55,56 Postoji nekoliko čimbenika koji su povezani s perzistentnim posttransplantacijskim hiperparatireoidizmom, kao što je produženi završni stadij bubrežne bolesti prije transplantacije ,37,57,58 smanjena rezidualna bubrežna funkcija,59 niske razine 1,25(OH)2-i 25(OH) vitamina D, te smanjena ekspresija vitamina D i receptora za osjet kalcija te također smanjena ekspresija FGF-23 receptori u paratiroidnoj žlijezdi. 54,60-62 I razine PTH u serumu prije transplantacije63 i nakon transplantacije39 povezane su s nepovoljnim ishodima uključujući lošiju funkciju presatka. Međutim, važno je napomenuti da su dvije studije koje su procjenjivale uzorke biopsije kosti ububregprimatelji transplantata nisu pronašli korelaciju između serumskih razina PTH i koštane pregradnje,18,38 i dijagnostička točnost PTH nije sasvim jasna.64 Mogućnosti liječenja hiperparatireoze sažete su u nastavku. Serumska alkalna fosfataza specifična za kosti u značajnoj je korelaciji s kalcitriolom i adekvatno odražava povećano stvaranje kostiju nakon transplantacije bubrega.65 Više razine alkalne fosfataze, ali ne i PTH u mjesecima prije transplantacije bubrega, mogu najavljivati loše ishode nakon transplantacije (Miklos Z. Molnar i kolege, osobna komunikacija).
Cistanche može ublažiti bolest bubrega
Vitamin D i FGF-23
Niske razine 25-OH-D u serumu uobičajene su nakon transplantacije čvrstog organa, kako tijekom neposrednog postoperativnog razdoblja, tako i kod dugotrajnih primatelja transplantata.66 Prema smjernicama KDIGO-a36, pacijente s transplantiranim bubregom treba procijeniti na prisutnost vitamina D nedostatak ispitivanjem cirkulirajućih razina 25-(OH) vitamina D (kalcidiola), a nedostatak i nedostatak vitamina D treba ispraviti pomoću strategija liječenja preporučenih za opću populaciju. Iako se razina 1,25(OH)2 vitamina D (kalcitriol) obično povećava nakon uspješnog presađivanja bubrega, može i dalje ostati niža u usporedbi s normalnom populacijom.7 Najvažniji prediktor niskog 1,25(OH)2 vitamina Razine D su imunosupresivna terapija, razina PTH i rezidualna bubrežna funkcija.45 Studija Evenepoela i sur. otkrili su da su povišene razine PTH prije transplantacije i niske razine FGF23 nakon transplantacije dodatni prediktori poboljšanih razina vitamina D 1,25(OH)2 nakon transplantacije, iako su one bile slabije od funkcije bubrežnog presatka.45
Čini se da je FGF-23 sam po sebi snažan i neovisan prediktor smrtnosti kod prevalentnih primatelja presađenog bubrega.67
Već postojeća osteodistrofija
Gotovo svi pacijenti koji prime alograft bubrega pate od određenog stupnja već postojećih koštanih poremećaja. Učestalost i prevalencija već postojeće bolesti kosti s niskom razgradnjom možda je nedavno porasla, vjerojatno zbog viših koncentracija kalcija u dijalizatu (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), visokih doza veziva fosfata koji sadrže kalcij i potencijalno pretjeranog korištenje aktivnih metabolita vitamina D. Nije jasno ima li već postojeći MBD značajne posljedice na ishode nakon transplantacije; unatoč tome, neki transplantacijski centri smatraju dijalizne bolesnike s visokim razinama PTH nepovoljnim kandidatima za transplantaciju bubrega, što je slično politikama koje se odnose na indeks tjelesne mase i pretilost koje su nedavno osporavane.68
Učinci transplantacijskih specifičnih terapija na kosti
Imunosupresivna terapija nakon transplantacije može imati veliki utjecaj na patogenezu bolesti kostiju.69-72 Uloga kortikosteroida dobro je poznata. Tijekom prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije, u spužvastoj kosti dolazi do brzog gubitka koštane mase izazvanog steroidima induciranog ubrzanja pregradnje kosti.14 Studija koja je uključivala serijske biopsije kostiju 22 i 160 dana nakon transplantacije pokazala je da su poremećena osteoblastogeneza i rana apoptoza osteoblasta vjerojatno povezani steroidnoj terapiji.20 Etiologija koštanog poremećaja izazvanog glukokortikoidima je multifaktorska.73-75 Steroidi mogu biti izravno toksični za osteoblaste i dovesti do povećane aktivnosti osteoklasta.75 Ostali učinci steroida uključuju smanjenu apsorpciju kalcija u crijevima, smanjenu proizvodnja gonadnog hormona, smanjena proizvodnja inzulinu sličnog faktora rasta–1 (IGF-1), smanjena osjetljivost na PTH, povećanje aktivatora receptora NF-kappa beta liganda (RANKL) i povećana osteoklastogeneza.75-77
Inhibitori kalcineurina, uključujući ciklosporin i takrolimus, povezani su s osteoporozom.78,79 Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od prijeloma, međutim, nisu mogle utvrditi povezanost između uporabe inhibitora kalcineurina i rizika od prijeloma.31,80 Iako su mikofenolat mofetil, sirolimus i azatioprin ne utječe na volumen kosti u glodavaca,81-83 nedavna in vitro studija sugerira da bi sirolimus mogao utjecati na proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta,84 dok everolimus smanjuje gubitak spužvaste kosti u štakora s ovarijektomijom smanjujući resorpciju kosti posredovanu osteoklastima.85 Sindrom boli izazvan inhibitorom kalcineurina može se pojaviti kao posljedica osteonekroze, zajedno s prolaznim edemom koštane srži.86 Ova bolna stanja, koja se mogu dijagnosticirati rendgenskim snimkom, radionuklidnim pregledom ili magnetskom rezonancijom povezana su s povećanim intraosalni tlak, kompromitirana vaskularna opskrba, edem koštane srži i razvoj 'sindroma koštanog odjeljka'.{{12} } Terapija steroidima još je jedan poznati čimbenik rizika za osteonekrozu kod primatelja bubrežnog presatka.87 Mehanizmi mogu uključivati diferencijaciju mezenhimalnih matičnih stanica u adipocite što uzrokuje povećani intraosealni tlak i kolaps sinusoida koštane srži, te povećanu apoptozu osteoblasta i osteocita. Inhibitori kalcineurina, osobito ciklosporin A, mogu povećati rizik od osteonekroze zbog vazokonstrikcijskih učinaka, a sirolimus može utjecati na razvoj osteonekroze pojačavanjem učinaka inhibitora kalcineurina ili utjecajem na lipidni profil.86
MBD povezana s kroničnom alograft nefropatijom
Alografti koji postupno propadaju mogu dovesti do stupnja 3-5T kronične bubrežne bolesti nakon transplantacije, što dovodi do povećanog rizika od pogoršanja ili de novo razvoja hiperparatireoze, aktivnog nedostatka vitamina D i cijelog spektra "klasične" MBD koja se opaža u osoba koje prethodno nisu primile transplantaciju - Pacijenti s kroničnom bubrežnom bolesti.3,59 U studiji na više od 900 pacijenata s transplantiranim organom PTH je pokazao negativnu korelaciju s procijenjenom GFR u stadijima kronične bubrežne bolesti 3-5T (r=-0).29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">
Liječenje MBD-a u primatelja presađenog bubrega
Nekoliko praktičnih smjernica i stručnih recenzija može se koristiti za postavljanje pragmatičnih preporuka za prevenciju, dijagnozu i liječenje bolesti kostiju i mineralnih poremećaja u primatelja presađenog bubrega.36,91,92 Do danas nije ispitano nijedno randomizirano kontrolirano ispitivanje na primateljima presađenog bubrega učinak terapija specifičnih za kosti na relevantne kliničke ishode, uključujući smrtnost, kvalitetu života ili rizik od prijeloma.36 U bolesnika s transplantiranim srcem alendronat je bio jednako učinkovit kao kalcitriol u sprječavanju gubitka koštane mase.93 Tablica 2
shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 mL/min/1,73 m2 i niska mineralna gustoća kostiju, te razmatranje biopsije kosti kao usmjeravanje liječenja, posebno prije upotrebe bisfosfonata zbog visoke učestalosti dinamičke bolesti kostiju. Pregled Cochrane baze podataka, međutim, pokazuje da nijedna vrsta liječenja MBD-a nije bila povezana s boljim preživljavanjem u primatelja presađenog bubrega, iako liječenje smanjuje rizik od prijeloma.92 Odabrane farmakološke intervencije za liječenje MBD-a u bolesnika s presađenim bubregom navedene su u tablici 3 i uključuju prekid uzimanja steroida, bisfosfonate, derivate vitamina D, kalcimimetike, teriparatid, kalcitonin i denosumab.
Prestanak ili izbjegavanje steroida
Obrazloženje za smanjenje izloženosti kortikosteroidima je uvjerljivo i temelji se na dobro utvrđenim rizicima od osteoporoze, avaskularne nekroze i drugih nuspojava. Neke su studije otkrile korisne učinke ranog smanjenja doze prednizolona na BMD.123,124 Nasuprot tome, randomizirana kontrolirana ispitivanja su pokazala da je ukidanje steroida, kada se provodi tjednima do mjesecima nakon transplantacije bubrega, povezano s povećanim rizikom od akutnog odbacivanja.125,126 Stoga , trenutne smjernice KDIGO-a36 trenutačno ne preporučuju ukidanje i izbjegavanje steroida kao rutinski postupak.
Bisfosfonati
Bisfosfonati (također poznati kao difosfonati) sastoje se od dvije skupine fosfonata (PO3) i koriste se za sprječavanje gubitka koštane mase i za liječenje osteoporoze i drugih osteopeničnih stanja. Slika 2 prikazuje pregled rezultata studija bisfosfonata kod primatelja presađenog bubrega. U četiri studije višestrukih doza pamidronata tijekom prvih mjeseci nakon transplantacije bubrega, došlo je do sprječavanja gubitka koštane mase čak i nakon prekida liječenja.99-102 Većina, ako ne i sva, istraživanja pokazuju da primjena pamidronata sprječava gubitak koštane mase kratko nakon transplantacije, iako se kod mnogih pacijenata može razviti ili pogoršati bolest slabe pregradnje kostiju.99,100 Slični rezultati su nađeni kada je primijenjen alendronat.94,105 Intravenski ibandronat koristili su Grotz i sur.103 u 80 nasumično raspoređenih primatelja transplantata u dozi od 1 mg neposredno prije transplantacije i 2 mg 3, 6 i 9 mjeseci nakon transplantacije i pokazala je prevenciju gubitka koštane mase, deformacije kralježnice i gubitka tjelesne visine tijekom prve godine nakon transplantacije bubrega.103 Druga randomizirana kontrolirana studija na 20 primatelja presađenog bubrega pokazala je da zoledronat poboljšao sadržaj kalcija u spužvastoj kosti.97 Što se tiče toga pokazuje li ova rana kratkoročna intervencija održivi učinak štede kostiju kasnije u vremenu, u drugoj studiji terapija zoledronatom nije dala trajnu korist u odnosu na placebo 3 godine nakon transplantacije.98 Tjedni oralni risedronat odmah nakon transplantacije bubrega može poboljšati BMD, osobito u vratu femura na 6- mjesečnog praćenja, bez većih nuspojava.104 Stoga terapija bisfosfonatima može značajno poboljšati mineralnu gustoću kostiju na vratu bedrene kosti i lumbalnoj kralježnici i smanjiti rizik od akutnog odbacivanja, te može smanjiti rizik od prijeloma,127 iako se bisfosfonati ne pojavljuju da ima bilo kakav učinak na preživljenje bolesnika ili gubitak presatka.92
Derivati vitamina D i D-mimetici sa ili bez dodatka kalcija
Nekoliko oblika derivata vitamina D i njihova terapijska klasifikacija prikazani su u tablici 3. U dobro kontroliranoj, slijepoj studiji, Josephson i suradnici110 pokazali su da su primatelji presađenog bubrega koji su primali kalcij i kalcitriol imali značajno manji gubitak kostiju u lumbalnoj kralježnici i povećanu BMD u distalnom radijusu i vratu bedrene kosti u usporedbi s transplantiranim pacijentima koji su primali samo kalcij ili placebo. Liječeni pacijenti nisu razvili značajnu hiperkalcijemiju ili pogoršanje funkcije bubrega tijekom dvije godine ispitivanja.110 Torres i suradnici su izvijestili da je terapija s niskim dozama kalcija tijekom 1 godine, plus povremeni kalcitriol tijekom 3 mjeseca nakon transplantacije bila sigurna, smanjila Razine PTH su brže porasle i spriječile gubitak kostiju na proksimalnom dijelu femura.109 U usporedbi s placebom, kalcidiol i oralni kalcij povećali su BMD na lumbalnoj kralježnici i vratu femura. 107,108,128 Parikalcitol, selektivni aktivator receptora vitamina D, također poznat kao D-mimetik, 4,129 indiciran je u prevenciji i liječenju sekundarnog hiperparatireoidizma.
Preliminarni rezultati randomiziranog kontroliranog ispitivanja pokazali su da je došlo do promjena u profilu urinarnih peptida zbog liječenja parikalcitolom;111 međutim, nijedna studija nije procijenila povezanost između prijeloma kostiju, BMD-a ili ishoda i primjene parikalcitola.
Kalcimimetici
U posljednjih nekoliko godina kalcimimetički agens cinakalcet je često procjenjivan za liječenje hiperkalcemije u bolesnika s bubrežnim presatkom s tekućim refraktornim hiperparatireoidizmom. Kao što je pokazano u nekim ispitivanjima nakon transplantacije, cinakalcet uspješno korigira povišene razine kalcija i PTH u serumu bez negativnog učinka na bubrežnu funkciju, 114,115,120,121 i čini se da je siguran u primatelja presađenog bubrega.117,122 Povoljan učinak cinakalceta na BMD u bolesnika s bubrežnim presatkom bio je objavljeno u nekoliko malih studija (vidi tablicu 2).116,118,119 Zanimljivo, cinakalcet bi također mogao imati povoljan učinak na krvni tlak u primatelja presađenog bubrega, ali ne i na ishode.130
Drugi mogući modaliteti liječenja MBD-a
Drugi terapeutski agens koji je proučavan kod pacijenata nakon transplantacije bubrega je teriparatid, rekombinantni ljudski PTH. Nedavno ispitivanje pokazalo je da je teriparatid primijenjen pacijentima s presađenim bubregom tijekom 6 mjeseci bio siguran, ali nije promijenio BMD u lumbalnoj kralježnici ili distalnom radijusu u usporedbi s placebo skupinom.131 Međutim, BMD na vratu bedrene kosti ostao je stabilan u danom teriparatidu, u usporedbi sa smanjenjem u skupini koja je primala placebo. Osim toga, nakon 6 mjeseci, nisu otkrivene nikakve značajne razlike između dviju skupina u prijelomima, histologiji kostiju, razinama vitamina D, razinama PTH, funkciji bubrega ili serološkim koštanim markerima.131 Teriparatid se može smatrati alternativnim liječenjem MBD-a u bubregu transplantirani pacijenti s niskim PTH i refraktornom hipokalcijemijom.132 Drugi potencijalni terapeutski agens je kalcitonin;, iako nema učinka na smrtnost, gubitak transplantata i rizik od prijeloma u bolesnika nakon transplantacije bubrega.92,133,134 Trening tjelovježbe i hormonska terapija su druge potencijalne intervencije. Učinak redovite tjelovježbe ili hormonske nadomjesne terapije na gubitak koštane mase ili rizik od prijeloma još nije ispitan kod primatelja presađenog bubrega, iako su podaci drugih pacijenata s presađenim čvrstim organom obećavajući. 135,136 Denosumab, inhibitor RANK-liganda za liječenje postmenopauzalne osteoporoze;4 teoretski može smanjiti osteoklastičnu resorpciju trabekularnih struktura i stoga se koristiti za liječenje osteonekroze, ali trenutno nema podataka za ljude. Rani stadiji osteonekroze općenito se liječe konzervativno ili dekompresijom jezgre praćenom presađivanjem kosti i odnedavno injekcijom koštanog morfogenog proteina, dok iloprost za poboljšanje protoka krvi u kombinaciji s bisfosfonatima zaslužuje daljnje studije.86
Zaključci
Mineralni i koštani poremećaji nakon transplantacije bubrega česti su i karakterizirani su gubitkom volumena kostiju i abnormalnostima mineralizacije koji dovode do bolesti slabe izmjene kostiju kod većine pacijenata. Postoji nekoliko čimbenika koji pridonose tome, uključujući već postojeću osteodistrofiju, terapije specifične za transplantaciju i smanjenu funkciju bubrega zbog kroničnog
nefropatija alografta. U ovom trenutku ne postoje dobro uspostavljeni terapijski pristupi koji bi osigurali očuvanje kostiju ili anaboličke učinke s visokim stupnjem sigurnosti. Međutim, analozi vitamina D i bisfosfonati često se koriste za liječenje MBD-a nakon transplantacije bubrega. Dok je potrebno više studija kako bi se ispitali učinci različitih terapijskih intervencija na poremećaje kostiju nakon transplantacije bubrega, kliničari bi trebali nastaviti individualizirati terapiju prema svojoj stručnosti i najboljoj procjeni.
Cistanche deserticola sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak
1Harold Simmons centar za istraživanje i epidemiologiju kroničnih bolesti, Institut za biomedicinska istraživanja u Los Angelesu, medicinski centar Harbor-UCLA, Torrance, CA
2Odjel za nefrologiju i hipertenziju, Medicinski centar Harbor-UCLA, Torrance, CA
3 Medicinski fakultet David Geffen na UCLA, Los Angeles, CA
4Odjel za epidemiologiju, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Institut za patofiziologiju, Sveučilište Semmelweis, Budimpešta, Mađarska 6Odjel za nefrologiju, Sveučilište Virginije, Charlottesville, VA, SAD 7Odjel za nefrologiju, Medicinski centar Salem VA, Salem, VA, SAD
8Kaiser Permanente, CA
9Institut bihevioralnih znanosti, Sveučilište Semmelweis, Budimpešta, Mađarska
10Dept. medicine, Odjel za nefrologiju, McGill Univ. Health Cntr, Montreal, Quebec, Kanada
Reference
1. sustav bubrežnih podataka Sjedinjenih Država (USRDS). Godišnje izvješće o podacima USRSD 2011. Bethesda, MD: Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti; 2011.
2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Povećava li upotreba mTOR inhibitora dugotrajnu smrtnost kod primatelja bubrega? American journal of transplantation: službeni časopis Američkog društva za transplantaciju i Američkog društva transplantacijskih kirurga. 4. studenog 2011. Epub prije tiska 2012.
3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Poremećaji kostiju i minerala u CKD prije dijalize. Međunarodna urologija i nefrologija. 2008.; 40 (2): 427–440. [PubMed: 18368510]
4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Bolesti bubrežnih kostiju i mortalitet u CKD: ponovno razmatranje uloge vitamina D, kalcimimetika, alkalne fosfataze i minerala. Kidney Int Suppl. kolovoza 2010 (117): S10–21. [PubMed: 20671739]
5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Bubrežna osteodistrofija. N Engl J Med. 20. srpnja; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]
6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Odnos između intaktnog 1-84 paratireoidnog hormona i histomorfometrijskih parametara kosti u pacijenata na dijalizi bez toksičnosti aluminija. Am J Kidney Dis. studeni; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]
7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Bolest kostiju nakon transplantacije bubrega. Recenzije prirode. Nefrologija. Jan; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]
8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Koje su koštane lezije u bolesnika s više od četiri godine funkcionalnog bubrežnog transplantata? Nefrologija, dijaliza, transplantacija: službena publikacija Europske udruge za dijalizu i transplantaciju - European Renal Association. 1998.; 13 (Dodatak 3): 103–104.
9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. Bolesti kostiju u djece i adolescenata podvrgnutih uspješnoj transplantaciji bubrega. Kidney International. Svibanj; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]
10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Prevencija gubitka spužvaste kosti, ali postojanost bolesti bubrežne kosti unatoč normalnim razinama vitamina D od 1,25 dvije godine nakon transplantacije bubrega. Transplantacija. 27. svibnja; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]
11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. Utjecaj genotipa receptora vitamina D na promjene koštane mase nakon transplantacije bubrega. Kidney International. studeni; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]
Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hipofosfatemija u dugotrajnih primatelja transplantiranog bubrega: učinci na histologiju kostiju i 1,25-dihidroksikolekalciferol. Metabolizam minerala i elektrolita. 1986; 12(5-6):333–341. [PubMed: 3543636]
