Dugotrajna regresija nakon prekida uzimanja regorafeniba za hepatocelularni karcinom otporan na sorafenib

Dragi uredniče,

68--godišnji veteran s poviješću alkoholizma i bez infekcije hepatitisom B ili C imao je jednu jetrenu masu (promjera 30 mm) u segmentu 6 jetre na dinamičkoj kompjutoriziranoj tomografiji abdomena (CT) u travnju 2014. Apstinirao je od ispijanja jedne boce alkohola dva puta tjedno 50 godina nakon dijagnoze hepatocelularnog karcinoma (HCC) i nije imao kroničnu bolest jetre ili cirozu u vrijeme dijagnoze.

Hepatitis C, bolest uzrokovana virusom hepatitisa B, manje je ozbiljna od hepatitisa B, ali također zahtijeva dovoljno pažnje. U borbi protiv virusa, imunitet je ključan za sprječavanje i ublažavanje posljedica bolesti.

Prije svega, odgovarajuća prehrana i dobre životne navike važne su mjere za jačanje imuniteta. U ljudskoj hrani mora biti dovoljno kalorija i hranjivih tvari iz bjelančevina, masti i ugljikohidrata kako bi se održalo normalno funkcioniranje organizma. Osim toga, dovoljno sna, pozitivan stav i drugi čimbenici također pomažu u jačanju prirodne i specifične imunosti organizma.

Drugo, postoje neki dokazi da tjelesna aktivnost i tjelovježba također imaju pozitivan učinak na poboljšanje imuniteta. Niz fizioloških odgovora koje proizvodi ljudsko tijelo tijekom vježbanja, uključujući oslobađanje imunoloških stanica i hormona, igrat će određenu ulogu u prevenciji bolesti kao što je hepatitis C.

Konačno, redovito cijepljenje dobrim cjepivom također je jedno od važnih sredstava za prevenciju hepatitisa C. Glavna funkcija cjepiva je usaditi dio toksina u ljudsko tijelo kako bi se spriječio virus i potaknuo imunološki sustav tijela da ukloni i spriječiti virus, čime se smanjuje rizik od bolesti.

Ukratko, postoji određeni odnos između hepatitisa C i imuniteta. Usvajanjem zdravog načina života, tjelesnog vježbanja i dobrog cijepljenja možete učinkovito poboljšati svoj imunitet i spriječiti pojavu bolesti poput hepatitisa C. Trebamo paziti na svoje zdravlje i aktivno ga štititi. Vidi se da moramo poboljšati imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer pepeo mesa sadrži niz biološki aktivnih sastojaka, kao što su polisaharidi, dvije gljive, Huang Li i dr. Ovi sastojci mogu stimulirati različite imunološke sustave. Stanice slične stanicama, povećavaju svoju imunološku aktivnost.

,

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Učinjena je perkutana biopsija jetre, a patološka analiza otkrila je HCC. Zbog toga mu je učinjena segmentektomija jetre 6. Nakon operacije bio je pod redovitim nadzorom svaka 3 mjeseca.

U prosincu 2016. multinodularni intrahepatalni recidivi identificirani su u rezidualnoj jetri na CT-u. Razina -fetoproteina (AFP) bila je 6 ng/mL (referentni raspon: 0–10 ng/mL), a protein induciran nedostatkom vitamina K ili antagonistom-II (PIVKA-II) bio je značajno povećan na 2435 mAU/mL (normalni raspon: 0–40 mAU/mL).

Rak je postavljen na klinici u Barceloni za rak jetre stadij B, s testovima funkcije jetre koji pokazuju Child-Pugh rezultate A i modificirani albumin-bilirubin stupanj 1. Dodatne informacije navedene su u tablici 1.

Sorafenib je započeo kao prva linija terapije u dozi od 400 mg dva puta dnevno. Četiri mjeseca nakon početka monoterapije sorafenibom, CT je pokazao djelomični odgovor (PR) na temelju modificiranog RECIST-a (mRECIST) za HCC, te je nastavljeno liječenje sorafenibom. U listopadu 2018. CT je pokazao progresiju tumora do višestrukih nodularnih lezija (prikazano na sl. 1a–c).

Regorafenib je započet kao terapija druge linije u dozi od 160 mg oralno jednom dnevno tijekom 3 tjedna u svakom 4-tjednom ciklusu. Dva mjeseca nakon terapije regorafenibom, zabilježen je PR na temelju mRECIST-a, a rak je bio dobro kontroliran do lipnja 2020. (prikazano na slici 1d).

Međutim, 26 mjeseci nakon početka liječenja regorafenibom, on je povučen zbog pogoršanja općeg zdravstvenog stanja i pritužbi na umor, opću slabost i smanjeni apetit (prikazano na slici 1e).

Deset tjedana nakon prekida liječenja, magnetska rezonancija nije pokazala ponovni rast tumora ili nove lezije jetre (prikazano na slici 1f). Štoviše, 4 mjeseca nakon prekida uzimanja regorafeniba, njegova razina PIVKA-II normalizirala se na 38,41 mAU/mL (prikazano na slici 2). Na kontrolnoj magnetskoj rezonanciji obavljenoj krajem rujna 2022. nije bilo dokaza o recidivu jetre (prikazano na slici 1g).

Dodatno, 18F-2-fluoro.2-deoksi-D-glukoza (18F-FDG) pozitronska emisijska tomografija-kompjuterizirana tomografija pokazala je potpuni metabolički odgovor i nisu uočene udaljene metastaze (prikazano na slici 1h, i).

Prema našim saznanjima, ovo je izniman slučaj bolesnika s multifokalnim HCC-om otpornim na liječenje sorafenibom, koji je postigao neočekivanu dugotrajnu regresiju tijekom 30 mjeseci i potpuni metabolički odgovor unatoč ukidanju regorafeniba kao druge linije terapije.
Može se predložiti nekoliko mogućih objašnjenja za učinkovitost regorafeniba na temelju njegove visoke farmakološke aktivnosti i eksperimentalnog istraživanja provedenog kako bi se utvrdili njegovi antitumorski učinci u pretkliničkim modelima HCC-a.

Slika 2. Vremenski tijek razina PIVKA-II u bolesnika. Razina PIVKAII bila je unutar normalnog raspona u vrijeme dijagnoze HCC-a i nije bilo značajne promjene 43 mjeseca nakon S6 segmentektomije. Nakon recidiva, razina PIVKA-II brzo raste, a uz primjenu sorafeniba (400 mg dva puta dnevno tijekom 24 mjeseca) razina PIVKA-II pada na 227 mAU/mL. Nakon početka liječenja regorafenibom za progresiju tumora (160 mg oralno jednom dnevno tijekom 3 tjedna u svakom 4-tjednom ciklusu do 26 mjeseci), razina PIVKA-II na kraju se normalizirala. Pri praćenju obavljenom nakon 2 godine, normalne razine su održane.

Regorafenib ima jasan ciljni molekularni profil i ima jaču farmakološku aktivnost od sorafeniba u pretkliničkim studijama. Ang/TIE2 put se smatra ključnim angiogenim signalnim putem.

Jedan od temeljnih mehanizama odgovornih za ovu razliku u učinkovitosti je inhibicija tirozin kinaze s TIE2, koja se eksprimira na vaskularnim endotelnim stanicama i aktivira se vezanjem na angiopoetin 2, te pridonosi angiogenezi u različitim vrstama tumora, uključujući HCC [1, 2 ].

Osim toga, regorafenib i sorafenib imaju različite učinke na imunomodulaciju kod HCC-a. Liu i sur. [3] pokazalo je da liječenje sorafenibom ne može spriječiti imunološku toleranciju izazvanu tumorom i aktivirati antitumorsku imunost.

Međutim, regorafenib je pokazao kritični učinak jačanja antitumorske imunosti modulacijom makrofaga i pojačavanjem proliferacije i aktivacije CD8 plus T stanica. Ou i sur. [4] pokazali su da regorafenib modulira polarizaciju makrofaga i pojačava antitumorski imunitet, bez obzira na njegove antiangiogene učinke. Signalni put p38MAPK/Creb1/Klf4 može igrati ključnu ulogu u polarizaciji M2 u M1 TAM izazvanoj regorafenibom i naknadnoj aktivaciji T-stanica pomoću polariziranih M1 makrofaga.

Nadalje, Qui et al. [5] izvijestili su da je utvrđeno da regorafenib smanjuje ekspresiju PD-L1 kontrolne točke u BALB/c golih miševa inokuliranih Hep3B stanicama, a regulacija imunosupresivnih molekula poput PD-L1 može dovesti do reaktivacije imunološkog odgovora protiv HCC-a. Pretpostavili smo da bi imunomodulacijski učinci regorafeniba mogli utjecati na regresiju tumora tijekom razdoblja bez regorafeniba.

Vjerojatnost postizanja CR-a u bolesnika liječenih regorafenibom vrlo je niska jer, za razliku od citotoksične kemoterapije, TKI općenito rezultiraju stabilizacijom bolesti, a ne smanjenjem tumora. Zanimljivo je da je naš pacijent postigao CR nakon prekida uzimanja regorafeniba. Međutim, trenutačno nema izvješća o čimbenicima koji utječu na učinkovitost regorafeniba za postizanje PR/CR. U budućnosti će biti potrebno provesti daljnje studije o čimbenicima koji najsnažnije utječu na učinkovitost regorafeniba.

Izjava o sukobu interesa

Autori ovog djela nemaju što otkriti.

Izvori financiranja

Autori nisu dobili nikakva sredstva za istraživanje.

Autorski doprinosi

Koncepcija i dizajn: Taekyu Lim. Prikupljanje i sastavljanje podataka, analiza podataka i interpretacija te pisanje – pregled i uređivanje: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil i Moon Hyung Lee. Pisanje rukopisa: Taekyu Lim i Heewon Bae.

Reference

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. Prekomjerna ekspresija VEGF-a i angiopoetina 2: ključ visoke vaskularnosti hepatocelularnog karcinoma? Mod Pathol. 2003;16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): novi oralni inhibitor multikinaze angiogenih, stromalnih i onkogenih receptorskih tirozin kinaza sa snažnim pretkliničkim antitumorskim djelovanjem. Int J Rak. 2011;129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Sunitinib i sorafenib moduliraju antitumorsku imunost kod hepatocelularnog raka. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Regorafenib pojačava antitumorski imunitet putem inhibicije p38 kinaze/osi Creb1/Klf4 u makrofagima povezanim s tumorom. J Imunodrugi rak. 2021; 9 (3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Učinci lijekova usmjerenih na jetru na ekspresiju imunološki povezanih proteina u stanicama hepatocelularnog karcinoma. Clin Chim Acta. 2018;485:103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com