Dugoročno longitudinalno praćenje AD-HIES skupine: Utjecaj rane dijagnoze i upisa u IPINet centre na prirodnu povijest Jobovog sindroma
Oct 30, 2023
Sažetak
Jobov sindrom, ili autosomno dominantni sindrom hiperimunoglobulina E (AD-HIES, STAT3-Dominant Negative), rijetka je urođena greška imuniteta (IEI) sa zahvaćenošću više organa i dugotrajnim postinfektivnim oštećenjem. Longitudinalni registri su od primarne važnosti u poboljšanju našeg znanja o prirodnoj povijesti i liječenju ovih rijetkih poremećaja. Ovo je istraživanje imalo za cilj opisati prirodnu povijest 30 talijanskih pacijenata s AD-HIES-om zabilježenih u registru talijanske mreže za primarnu imunodeficijenciju (IPINet). Ova studija pokazuje učestalost manifestacija prisutnih u vrijeme dijagnoze u odnosu na one koje su se pojavile tijekom praćenja u referentnom centru za IEI. Prosječno vrijeme kašnjenja dijagnoze bilo je 13,7 godina, dok je dob početka bolesti bila 13,7 godina<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.
Dobrobiti cistanche tubulosa- ojačati imunološki sustav
Ključne riječi
AD-HIES, Jobov sindrom, imunodeficijencija, urođene greške imuniteta, STAT3, pneumatokela, stafilokokne infekcije, mukokutana kandidijaza, COVID-19
koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav
Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta
【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Uvod
Sindrom autosomno dominantnog hiperimunoglobulina E (IgE) (AD-HIES) složena je rijetka urođena greška imuniteta (IEI) s godišnjom incidencijom od približno jednog na milijun stanovnika [1]. AD-HIES STAT3-Dominantno negativan (DN) prepoznat je kao multisistemski poremećaj s imunološkim i neimunološkim značajkama, koji se razlikuje po kliničkom ispitivanju ekcema, rekurentnim stafilokoknim infekcijama kože i pluća te povišenim razinama IgE u serumu ( iznad 2000 UI/ml) zbog mutacija gubitka funkcije (LOF) gena transduktora signala i aktivatora transkripcije 3 (STAT3) [2]. Poremećaj su prvi opisali Davis i sur. 1966. i nazvan je Jobov sindrom [3] jer su ih bol i čirevi AD-HIES-a podsjećali na iscrpljujuće čireve na koži i bubuljice koje je podnio biblijski lik Job (Job 2:7). Šest godina kasnije, Buckley et al. izvijestio je o sličnoj bolesti s rekurentnim infekcijama, teškim dermatitisom, povišenim razinama IgE u serumu i karakterističnim crtama lica, te je nazvao "Buckleyev sindrom" [4]. Dvije godine kasnije, s identifikacijom povišenih razina IgE, Hill je predložio kontroverzni naziv "hiper IgE sindrom" (HIES) [5]. Danas pojam AD-HIES (OMIM #147060) opisuje pacijente koji imaju niske razine upalnih markera tijekom infekcija i drugih multisistemskih manifestacija, osim imunodeficijencije. Godine 1999. Grimbacher i sur. istraživali su 70 rođaka 30 pacijenata s HIES-om i izvijestili o multisistemskom poremećaju s jednolokusnim AD obrascem nasljeđivanja [6]. Godine 2007. Meneghishi i sur. identificirali su pretvornik signala i aktivator transkripcije-3 (STAT3) kao uzročni gen bolesti u AD-HIES-u zbog dominantno negativnih mutacija u domeni vezanja DNA [2, 7]. STAT3 protein je nizvodni efektor T helper 17 (T17)-induktivnih citokina, uključujući interleukin (IL)-6, IL-12 i IL-23, i bitan je za diferencijaciju T17 stanice, koje su važne za uklanjanje izvanstaničnih gljivica i bakterija kroz proizvodnju citokina, kao što su IL-17 i IL-22. Mutacija u ovom genu mogla bi izazvati slabu aktivaciju T17 stanica i naknadne neispravne upalne reakcije protiv patogena [8-10] i nedostatak cirkulirajućih memorijskih B stanica [11, 12]. Razumijevanje molekularnih putova AD-HIES-a moglo bi objasniti visoku učestalost infekcija uzrokovanih vrstama Staphylococcus i Candida karakterističnim za ovaj poremećaj [13]. Novi uvidi u STAT3 put mogu unaprijediti naše razumijevanje boljeg upravljanja pacijentima s AD-HIES. Nedavno su zabilježene fenokopije AD-HIES (autosomno recesivni nedostatak ZNF341, djelomični nedostatak zajedničkog receptorskog lanca gp130 kodiranog IL6ST i mutacije u ERBB2IP) [14-16]. Na temelju proširenog fenotipa bolesti, razvijen je sustav bodovanja za poboljšanje kliničke dijagnoze, poznat kao NIH HIES rezultat [17]. Modificirani rezultat razvijen 2010. godine predviđa vjerojatnost da pojedinac s visokim razinama IgE u serumu ima mutaciju u genu STAT3 [8]. Konvencionalni tretmani uključuju antimikrobnu profilaksu i terapije za kontrolu ponavljanja i ozbiljnosti infekcija, dok su nove strategije liječenja, kao što su monoklonska protutijela usmjerena na alergijske manifestacije i transplantacija koštane srži, u fazi istraživanja [1]. Zabilježeno je nekoliko nacionalnih ili međunarodnih analiza pacijenata s AD-HIES-om koji su istraživali molekularne i stanične defekte, uključujući 60 francuskih pacijenata [18], 85 pacijenata iz SAD-a [19], dvije kineske skupine od 17 i 20 pacijenata [20, 21] , 19 Iranaca [22] i 103 pacijenta iz Indije (27 genetski potvrđenih) [23]. Ovaj rad opisuje longitudinalnu i prirodnu povijest 30 genetski potvrđenih talijanskih pacijenata s AD-HIES STAT3-DN upisanih u registar primarnih imunodeficijencija talijanske mreže (IPINet), pružajući kliničke podatke koji doprinose kliničkom znanju u ovom području . Studija naglašava važnost IEI Registra za longitudinalno prikupljanje podataka o AD-HIES-u i poboljšanje stanja pacijenata kada se zbrinjavaju u referentnom centru.
Bolesnici i metode
IPINet registar
The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 godina se u ovoj studiji smatraju odraslima. Svi pacijenti su potpisali obrazac za informirani pristanak. Lokalno etičko povjerenstvo odobrilo je studiju protokola registra.
Analiza mutacija
Pacijenti su analizirani na STAT3 mutacije korištenjem Sanger sekvenciranja ili NGS-a. Uzorci krvi su poslani u referentni laboratorij IPINet na Institutu za molekularnu medicinu Angelo Nocivelli, Brescia, Italija. Jednom je pacijentu dijagnosticirana na Sveučilištu u Paviji [27]. Šest pacijenata bilo je upisano na UCL College of London. Ti su pacijenti pridonijeli međunarodnoj kohorti koja je omogućila identifikaciju gena uzročne bolesti STAT3 [8]. Svi su pacijenti dali informirani pristanak za genetsku analizu i dobili genetsko savjetovanje.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
Statistička analiza
Kliničke značajke i laboratorijski podaci za svakog pacijenta prikupljeni su longitudinalno od rođenja do 2019 (ili smrti). Svi statistički testovi bili su dvostrani i izračunati korištenjem IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).
Rezultati
Demografija
U 2019. godini devet od 62 IPINet centra uključilo je 30 talijanska pacijenta (17 muškaraca i 13 žena) s AD-HIES-om, što je činilo 0,089% od ukupno 3352 pacijenta u IPINet registru, potvrđujući da je AD-HIES vrlo rijedak IEI [24]. Skupina se također sastoji od osam "povijesnih" pacijenata koji su praćeni nekoliko godina prije pokretanja registra. Dvadeset talijanskih pacijenata bili su odrasli, a desetero djeca. Prema dobi pacijenata pri zadnjem pregledu 2019., srednja dob kohorte bila je 24,7 godina (SD±14,2 godine; medijan 23,6; raspon 3,2 do 49,2). Srednja dob pri pojavi simptoma bila je 12 mjeseci (medijan 4 mjeseca; raspon 0–6,1 godina), a 66,7% pacijenata razvilo je simptome prije prve godine života. Prosječna dob pri postavljanju kliničke dijagnoze bila je 16,6±13,9 godina (medijan 12,1; raspon od 4 mjeseca do 45,8 godina). Dijagnostičko kašnjenje izračunato je kao vrijeme koje je proteklo između prvog simptoma i datuma genetske ili kliničke dijagnoze (slika 1). Ako su oba datuma bila dostupna, korišten je najraniji datum. Srednja vrijednost vremena kašnjenja dijagnostike bila je 13,7±13,2 godine (medijan, 10,1; raspon, 4 mjeseca do 44,8 godina), s osam pacijenata dijagnosticiranih tijekom trećeg ili četvrtog desetljeća života (Slika 1). Vrijeme promatranja, izračunato od vremena pojave simptoma do 2019., bilo je 721,1 godina za cijelu kohortu, sa srednjim razdobljem praćenja nakon dijagnoze od 9,3±7,9 godina po pacijentu (medijan vremena praćenja, 6,7; raspon, 2 mjeseca do 36,6 godina) i kumulativno razdoblje praćenja od 278,7 godina za svih 30 pacijenata.
Opstanak
U 2019. zabilježeno je da je 27 pacijenata (90%) živo i troje umrlo (10%). Jedan je pacijent umro od masivnog plućnog krvarenja u dobi od 28 godina zbog erozije bronhalne vene u kontekstu teške bronhiektazije nakon 17 godina praćenja. Drugi je pacijent preminuo u dobi od 39 godina, samo 3 godine nakon postavljanja AD-HIES dijagnoze i dolaska u centar, zbog popratne progresije limfoma i sekundarnog raka glave i vrata. Treći pacijent je preminuo od nekontrolirane teške sepse u dobi od 46 godina s postmortalnom dijagnozom AD-HIES, što je potvrđeno genetskom analizom. AD-HIES je prepoznat u oba potonja pacijenta nakon dijagnoze njihove djece. Ti su pacijenti imali "potpuni AD-HIES fenotip": tipične crte lica, ozbiljne rekurentne infekcije, kronični teški ekcem koji se ne može liječiti i kožni apscesi.
Slika 1. Dob AD-HIES cijele kohorte na početku, dijagnoza i vrijeme praćenja. Stupčasti dijagram prikazuje dob pacijenata u 2019. Tri dijela stupaca sastoje se od dobi početka (crno), vremena odgode dijagnostike (svijetlo sivo) i vremena praćenja (tamnosivo). Simbol "Ŧ" identificira tri umrla pacijenta
STAT3 mutacije
Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Jedanaest slučajeva (36,7%) bili su obiteljski (uključujući 5 srodnika), od kojih niti jedan nije bio u krvnom srodstvu, dok su preostali slučajevi bili sporadični. Identificirane mutacije bile su missense, osim delecije (V463del) i dominantne negativne heterozigotne LOF mutacije STAT3 [28], što je rezultiralo promjenama proteina, kao što je detaljno prikazano na slici 2 i tablici 1. Dvije prethodno prijavljene mutacije STAT3 (R382W i V637M) identificirani su kod pet, odnosno kod sedam pacijenata. Varijanta P639L STAT3 otkrivena je u dva pacijenta iste vrste koji su imali tipičan AD-HIES klinički fenotip. Otac je umro od ne-Hodgkinovog limfoma tri godine nakon AD-HIES dijagnoze. Asano i sur. opisao je patogene mutacije u istom ostatku (P639) [28]. Varijacija M660A STAT3 identificirana je u bolesnika s kožnim osipom i ekcemom novorođenčeta, infekcijama i tipičnim abnormalnostima lica, a poznate mutacije na istom ostatku (M660) prijavljeno je kao patogene [28, 29]. STAT3 varijante identificirane u ovoj kohorti prethodno su procijenjene u smislu biološke aktivnosti od strane naše grupe i drugih autora, što je otkrilo da djeluju na dominantno-negativan način (Tablica 1) [28, 29].
Slika 2 AD-HIES cijela kohorta: mutacije identificirane na STAT3 genu
Tablica 1 STAT3 identificirane varijante
Laboratorijski podaci u dijagnozi
Prilikom postavljanja dijagnoze, razina IgE u serumu kretala se od 961 do 54 805 kU/mL, s srednjom razinom iznad 5000 kU/mL (srednja vrijednost 10 253,2 kU/mL; SD±13 225,03). Medijan apsolutnog broja eozinofila u krvi bio je 438,9 stanica/µL s rasponom od 128 do 18 543 stanica/µL (srednja vrijednost, 1537 stanica/µL; SD±3587,7). Razina IgG u serumu bila je niža od dvije standardne devijacije u dva bolesnika s nedostatkom IgG2. Jedan pacijent je imao selektivni nedostatak IgA.
Kliničke značajke na početku, dijagnoza i praćenje Na početku bolesti (slika 3)
Povijest bolesnika bila je izvanredna u 93,3% (28/30) zahvaćenosti kože. Osip na koži novorođenčadi bio je prvi klinički znak u 50% (15/30) pacijenata, dok je 61,5% (16/26) imalo teški ekcem. Na početku bolesti, 96,7% bolesnika (29/30) imalo je barem jednu infekciju, od kojih se 60% dogodilo prije 30. mjeseca života. Rekurentni otitis i sinusitis bili su prisutni u 46,7% (14/30) odnosno 30% (9/30) bolesnika. Osteomijelitis (2/30) i sepsa (2/30) bili su prisutni na početku bolesti u 6,7% bolesnika.
Kod dijagnoze bolesti (slika 3)
Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Prick testovi odgovarajućih alergena bili su pozitivni kod samo četiri bolesnika: tri bolesnika kod 10% i jedan kod 40%.
Tijekom praćenja (klinički tijek, tretmani i postupci) (Sl. 3)
Na posljednjem praćenju, prevalencija infektivne zahvaćenosti dišnih putova bila je 56,7%. Svi su bolesnici liječeni zbog akutnih infekcija ili komplikacija na temelju mikrobioloških analiza uz odgovarajuću upotrebu antibiotika ili antifungalnih lijekova prema preporuci [26]. Nakon dijagnoze, s obzirom na rekurentne infekcije karakteristične za ovu bolest, kronična profilaksa (lokalna ili sistemska) započeta je u 70% (21/30) bolesnika. Antibiotska profilaksa primijenjena je kod 21 bolesnika, uključujući 18 bolesnika liječenih trimetoprim sulfametoksazolom i 2 bolesnika liječenih amoksicilin-klavulanatom. Azitromicin je primijenjen preostalom bolesniku za profilaksu bronhiektazija. (vidi Dodatnu datoteku 1: Tablica S1). Tijekom ukupnog praćenja, broj bolesnika s lokaliziranim apscesima kože smanjio se sa 76,7% na 56,7% (slika 3), a stopa bolesnika s pneumonijom smanjila se sa 76,7% na 46,7%, osobito ako je bolesnik pokazao dobru suradljivost uz dugotrajnu terapiju i redovito praćenje. Na posljednjem praćenju još su dva bolesnika imala postinfektivne bronhiektazije, a još je jedan bolesnik razvio pneumatocele (Slika 3) unatoč antibiotskoj profilaksi. U dva bolesnika s teškom postinfektivnom parenhimskom bolešću pluća došlo je do plućnog krvarenja, koje je kod jednog bolesnika završilo smrtno. Plućna infekcija bakterijom Aspergillus fumigatus pojavila se nakon dijagnoze kod četiri pacijenta, od kojih je jedan imao aspergilom.
Slika 3 Znakovi i simptomi na početku, dijagnoza i praćenje. Stupčasti dijagram prikazuje prevalenciju (%) znakova i simptoma na početku, dijagnozi i praćenju u cjelokupnoj kohorti
Antifungalna profilaksa započeta je u 12 bolesnika zbog rekurentnih invazivnih gljivičnih infekcija (Aspergillus fumigatus); šest ih je liječeno flukonazolom, četiri itrakonazolom, a preostala dva vorikonazolom. Kronične lokalne terapije započete su kod 15 bolesnika zbog ekcema, dok su ostali liječeni samo na zahtjev. Broj pacijenata s doživotnim teškim ekcemom koji jako svrbi i zahtijeva kroničnu terapiju antihistaminicima smanjio se sa 16 na 8 tijekom praćenja. Pojavnost mukokutane kandidijaze i onihomikoze smanjila se tijekom praćenja sa 70 na 56,7% (17/30), odnosno 56,7 na 40% (12/30). Uočeno je nekoliko epizoda dubokih infekcija tijekom razdoblja praćenja; jedan je pacijent imao rekurentni apsces prostate povezan s rekurentnim bakterijskim kolangitisom i osteomijelitisom. Drugi pacijent je imao apsces jetre i gušterače. Dvije pacijentice imale su rekurentne apscese dojke, a jedna bolesnica rekurentni mastoiditis. Zubne infekcije i komplikacije bile su česte u ovoj kohorti i rezultirale su teškim ishodima, kao što je ranije objavljeno [30]. Znakovi zahvaćenosti skeleta, kao što su tipične crte lica, prepoznati su u 86.7% (26/30) pacijenata, skolioza je dijagnosticirana u 43,3%, a hiper-ekstenzivni zglobovi uočeni su nakon adolescencije. Među odraslim pacijentima, 50% (10/20) razvilo je osteoporozu (utvrđenu DXA), koja je postala klinički očita nakon 30. godine života. Registar nije prikupljao posebne podatke o plodnosti. No, registrirali smo sedam odraslih pacijenata, tri ženske i četiri muške osobe, među kojima devetero djece, od kojih je šestero oboljelo, a troje zdravo. Trudnoća je promatrana prospektivno. Jedna pacijentica koja je doživjela rekurentne apscese dojke također ih je doživjela tijekom trudnoće. Nakon vaginalnog poroda dojenje je prekinuto zbog recidiva apscesa dojke. Nakon 6 mjeseci bolesnica je razvila karcinom dojke te je liječena mastektomijom i hormonskom terapijom. Malignost je dijagnosticirana u 13,3% (4/30) bolesnika. Dva pacijenta razvila su non-Hodgkinov limfom, koji je dijagnosticiran u vrijeme dijagnoze. Jedna pacijentica je imala rak dojke (kao što je gore navedeno). Jedan bolesnik imao je neuroendokrinu neoplazmu želučane sluznice. Cjepivo protiv pneumokoka primijenjeno je nakon dijagnoze u 8/30 (26,7%) pacijenata, uključujući dvije odrasle osobe, bez ikakvih nuspojava. Tri pacijenta s odsutnim odgovorom protutijela na jedno ili više cijepljenja i jedan s niskim titrom IgG2 počeli su s nadomjesnom terapijom imunoglobulinima. Mnogi su pacijenti prijavili kirurške zahvate, uključujući kirurško vađenje zuba, drenažu kožnih apscesa ili drugih mjesta, te biopsije gastrointestinalnog trakta, limfnih čvorova, jetre i pluća. Veliki kirurški zahvat primijećen kod četiri pacijenta bila je lobektomija, uključujući dva pacijenta koji su podvrgnuti lobektomiji dva puta. Indikacije za lobektomiju bile su dijagnoza plućnih apscesa u dva bolesnika i velike pneumatocele u druga dva, uključujući onu koja je bila komplicirana aspergilomom i o kojoj je ranije prijavljeno [31]. U godinama nakon lobektomije, jedan je bolesnik bio podvrgnut hemikolektomiji zbog apscesa, a drugi je bio podvrgnut kolecistektomiji i prostatektomiji zbog kroničnog kolangitisa i rekurentnog prostatitisa. Jedna pacijentica je podvrgnuta mastoidektomiji. Drugi pacijent bio je podvrgnut nefrektomiji tijekom djetinjstva zbog apscesa bubrega, utvrđeno je da ima zatajenje bubrega u vrijeme postavljanja dijagnoze u dobi od 20 godina i potrebna je kronična hemodijaliza 2 godine kasnije.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
bolest COVID‑19
Tijekom redakcije ovog rada, infekcija SARS-CoV-2 uzrokovala je koronavirusnu bolest 2019 (COVID-19), a pandemija se dogodila i imala veliki utjecaj u Italiji. Među 27 preživjelih pacijenata, dvoje djece i pet odraslih pacijenata (dob<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].
Rasprava
Ovaj rukopis služi kao pregled prirodne povijesti 30 pacijenata s potvrđenim AD-HIES STAT3 negativno-dominantnim mutacijama u talijanskom registru s kumulativnim vremenom promatranja od 721,1 pacijent godina (od početka bolesti). Proširuje STAT3 podatke predstavljene u prethodnoj publikaciji koja promatra cijelu skupinu pacijenata s HIES-om iz IPINet registra [32]. Ova studija dokumentira kumulativno razdoblje praćenja od 278,7 pacijent godina nakon postavljanja dijagnoze, što je jedno od najdužih prijavljenih do danas [18, 19], što nam omogućuje da opišemo i bolje razumijemo prirodnu povijest ove intrigantne i rijetke bolesti. Trenutno je prijavljeno 150 varijanti STAT3 kod pacijenata s HIES-om. U jednoj od naših prethodnih studija funkcionalno smo karakterizirali nekoliko STAT3 mutacija identificiranih u ovoj kohorti [29]. U pacijenata s mutacijama u domeni SH2 (V637M), primijetili smo izrazito smanjenje fosforilacije STAT3 u usporedbi sa zdravim kontrolama i abnormalnu aktivnost vezanja DNA. Uočili smo duboku neravnotežu citokina, osobito u slabljenju signalizacije IL-10. Zapravo, ekspresija protuupalnih molekula kao što su SOCS3, IL-1ra i CXCL8 bila je smanjena, a abnormalno sazrijevanje dendritičnih stanica izvedenih iz IL-10- može biti razlog povećane proizvodnje pro- upalnih citokina. Sveobuhvatna studija Asano i sur. (2021.) genetski karakterizirane STAT3 varijante u HIES-u. Uključuje sve varijante pronađene u pacijenata naše kohorte. Utvrdili su da se patogeni mehanizmi heterozigotnih AD-HIES STAT3 mutacija mogu oslanjati samo na negativnu dominaciju [28]. Pokazali su da 95,3% STAT3 varijanti kodira STAT3 proteine s malo ili nimalo aktivnosti.
Podaci u ovoj studiji prikazani su analizom učestalosti manifestacija u vrijeme postavljanja dijagnoze u odnosu na praćenje, pokazujući poboljšane ishode nakon intervencije stručnjaka za IEI. Unatoč karakterističnim kliničkim značajkama koje su prisutne od vrlo rane dobi (67,7% bolesnika doživjelo je početak bolesti prije dobi od 12 mjeseci), medijan dobi pri postavljanju dijagnoze bio je 12,1 godina, slično USIDNET kohorti (13,8 godina) [19], i približno duplo više nego kod francuskih (6,8 godina) [18] i kineskih kohorti (5,8 godina) [20]. Dijagnostičko kašnjenje utvrđeno u ovoj studiji bilo je 16,6 godina±13,9, što je u skladu s činjenicom da je većina pacijenata koji su došli u referentne centre za IEI već bili u odrasloj dobi. U ovoj kohorti, dva oca su dijagnosticirana tek nakon što su njihovi sinovi upućeni u referentni IEI centar. Iako su obje pokazivale tipične fenotipove, imale su mnogo infekcija i bile podvrgnute mnogim medicinskim procjenama, dijagnoza prethodno nije obavljena i umrli su u kratkom vremenu nakon dolaska u IEI centar. To je frustrirajuće jer je prva pacijentica u ovoj kohorti dijagnosticirana u dobi od 10 godina u jednom od IPINet centara 1977., nekoliko godina nakon prvog izvješća o slučaju, a dijagnoza se temeljila na njezinim tipičnim kliničkim AD-HIES značajkama, čak i prije identifikacija uzročnog gena STAT3 bolesti. Međutim, liječnici opće prakse, pedijatri, pulmolozi i dermatolozi koji nisu upoznati s primarnim imunodeficijencijama često još uvijek ne prepoznaju patognomonične znakove AD-HIES-a (Slika 4) i često pogrešno dijagnosticiraju povišeni IgE i ekcem kao znakove alergije ili kronične urtikarije, čak i ako postoji izuzetna medicinska povijest ponavljajućih infekcija, čak i tako teških kao što su kožni apscesi i pneumatokele (slika 3). U bolesnika s AD-HIES-om, unatoč pozitivnim rezultatima RAST-a za većinu testiranih alergena, prick testovi često su negativni i ne potvrđuju alergije na hranu i inhalante. Doista, dokazano je da IgE, iako se proizvodi u većim količinama, ima manji afinitet za alergene [33]. Financiranje povišenog IgE u serumu i negativni rezultati prick testa bacaju sumnju na dijagnozu alergija. Ovo je znak za AD-HIES: u diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir veliko odstupanje.
Kao što je prikazano na slici 5, analiza dijagnostičkog kašnjenja u našoj kohorti otkrila je poboljšanje u broju dijagnoza nakon 2007. gdje je identificiran gen odgovoran za uzrok AD-HIES-a, posebno među odraslim osobama kojima dijagnoza nije klinički dijagnosticirana u djetinjstvu. Razumijevanje genetike koja stoji iza bolesti također je poboljšalo dijagnozu u dobi od 5 godina kod mnoge djece, smanjujući odgodu dijagnostike. Kliničke slike pacijenata i nalazi u ovoj studiji nalikuju onima drugih prijavljenih AD-HIES kohorti [18-23]. Međutim, primijetili smo značajnu kliničku varijabilnost među pojedincima koji nose istu heterozigotnu mutaciju STAT3, uključujući između onih iz istog srodstva. Osip u novorođenčadi, koji se smatra patognomoničnim, primijećen je u 50% slučajeva, kao iu drugim kohortama [18, 34]. Kao što je opisano drugdje [18, 20, 22], najčešći znakovi na početku bili su ekcem (86.7%) i infekcije (76,7%) kao što su rekurentni kožni apscesi, upala pluća i mukokandidijaza. Bolest pluća i njezine komplikacije navodno su glavne značajke koje utječu na prognozu ovih pacijenata. Slično kohorti USIDNET-a [19], 76,7% naših pacijenata imalo je barem jednu povijesnu pojavu upale pluća prijavljenu prilikom dijagnoze. Stopa pacijenata s bronhiektazijama (46,7%) ili pneumatocelama (43,3%) pri postavljanju dijagnoze bila je viša od one u USIDNET kohorti [19], ali se nije značajno razlikovala od one u francuskoj kohorti [18]. Longitudinalni podaci pokazali su da se stopa pacijenata koji su imali barem jednu pojavu upale pluća tijekom razdoblja praćenja smanjila sa 76,7% na 46,7% zbog antimikrobne i antifungalne profilakse. Međutim, bez obzira na to, oštećenje pluća je napredovalo (bronhiektazije+6.6% i pneumatokele+3.3%), a četiri pacijenta su zahtijevale lobektomije za liječenje mukokela. Duga dijagnostička kašnjenja također su pridonijela oštećenju pluća i lošem oporavku plućnog tkiva zbog mutacija STAT3-LOF [35].
Trenutačne preporuke za liječenje AD-HIES-a uglavnom podržavaju i uključuju kontinuiranu profilaktičku terapiju antibioticima, antifungalno liječenje i rano liječenje infekcija. U ukupnoj kohorti, 70% pacijenata je započelo antimikrobnu profilaksu u vrijeme dijagnoze, što je usporedivo s kohortom USIDNET [19]. Među liječenim pacijentima, 95% je liječeno trimetoprim-sulfametoksazolom ili ekvivalentom, a 57,1% antifungalnom profilaksom. Primijetili smo da se broj pacijenata koji su primali antifungalnu profilaksu povećavao tijekom vremena jer je stopa pacijenata koji su s flukonazola prebačeni na itrakonazol i vorikonazol porasla zbog rezistencije Aspergillus i Candida spp. Lokalna terapija ekcema, u kombinaciji s antibiotskom profilaksom, smanjila je stopu pacijenata s teškim ekcemom (- 19,4%) i kožnim apscesima (- 20%). STAT3 igra ulogu u funkciji B-stanica, uz smanjenje proizvodnje protutijela i interakciju s folikularnim T-pomoćnim stanicama. Posebnu pozornost treba posvetiti procjeni serumskih razina podklase IgG, postotku memorije B-stanica i odgovoru na cijepljenje protiv pneumokoka pri postavljanju dijagnoze (i tijekom praćenja). Unatoč visokoj stopi oštećenja pluća, samo je osam pacijenata primilo cjepivo protiv pneumokoka. U nedavnom izvješću USIDNET-a [19], cijepljenje protiv pneumokoka izložilo je pacijente riziku od kožnih ulceracija. Takve nuspojave nismo uočili kod naših pacijenata, ni kod djece ni kod odraslih koji su bili podvrgnuti cijepljenju protiv pneumokoka (polisaharidnog ili konjugiranog). Prema našem mišljenju i iskustvu, cjepiva protiv pneumokoka bi se trebala preporučiti i odraslima i djeci. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdili učinci ovih cjepiva. Tijekom pandemije COVID-19, cijepljenje mRNA cjepivima opsežno je provedeno u našoj kohorti bez ikakvih komplikacija i primijećeni su normalni odgovori antitijela.
Slika 4. Patognomonični znakovi. Na slici su prikazani karakteristični događaji bolesnika s AD-HIES: A i B kronični ekcem; C hladni apsces kože prsnog koša; D desna noga s nekrotizirajućim celulitisom nakon operacije liposukcije; E pneumatokela s aspergilomom; F pneumatokela s empiemom; G onihomikoza;
Slika 5 Distribucija dijagnoza prema godini pacijentove dijagnoze i njegovoj/njezinoj dobi u trenutku dijagnoze. Grafikon prikazuje dob pacijenata u trenutku postavljanja dijagnoze u odnosu na godinu postavljanja dijagnoze. Godine 2007. identificiran je STAT3 gen
Tri pacijenta započela su s imunoglobulinskom nadomjesnom terapijom (Ig RT) zbog nedostatka odgovora na cijepljenje i niske razine IgG2 u serumu. Prethodna izvješća USENET-a i francuske kohorte otkrila su da upotreba Ig RT u pacijenata s AD-HIES-om može smanjiti broj slučajeva bakterijske upale pluća [18, 19], kao što smo primijetili. Međutim, još uvijek ne postoje studije koje bi se bavile djelotvornošću redovite upotrebe Ig RT u bolesnika s AD-HIES-om i treba li vjerovati njegovoj sigurnosti u bolesnika s hiper-IgG razinama u serumu, koje su zabilježene kod četiri odrasle osobe s AD-HIES-om. HIES u ovoj kohorti. Nijedan od pacijenata u ovoj kohorti nije bio podvrgnut transplantaciji koštane srži. Još uvijek postoje mnoge kontroverze u vezi s ovim liječenjem AD-HIES-a [36, 37] i potrebni su daljnji podaci o opsežnosti bolesti. Čini se da na preživljenje bolesnika uglavnom utječu trajne i nepovratne komplikacije povezane s nekoliko infekcija koje su se dogodile prije dijagnoze. Kod velikog broja bolesnika postavljena je točna dijagnoza, a terapija je započela kada je pacijent upućen IEI stručnjaku. Međutim, pacijenti često dolaze u IEI centre u odrasloj dobi i već imaju mnoge trajne i nepovratne komplikacije. Opažena učestalost komplikacija povezanih s dobi, kao što su osteoporoza i zloćudne bolesti, bila je veća s povećanjem dobi bolesnika i može biti povezana s temeljnim genetskim defektom. Osteoporozu treba evaluirati od djetinjstva i provoditi adekvatnu preventivnu terapiju.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
faktor u izbjegavanju komplikacija i poboljšanju očekivanog životnog vijeka, osobito u prijelaznoj fazi s pedijatrijskih na IEI centre za odrasle. Prilagođeni alat za procjenu kvalitete života pomogao bi poboljšati upravljanje i ishode pacijenata tijekom ovog prijelaznog razdoblja. Zaključno, kroz longitudinalnu analizu od dijagnoze do praćenja, ova studija naglašava neke ključne točke za rijedak poremećaj AD-HIES koje bismo željeli predložiti: treba izbjegavati odgodu dijagnostike; poboljšanje znanja stručnjaka koji nisu IEI o kliničkom ispitivanju AD-HIES-a i njegovih crvenih pedera trebalo bi biti prioritet; povijest bolesti treba pažljivo procijeniti, a ako se sumnja na AD-HIES, uvijek treba obratiti pažnju na genetiku; kod postavljanja dijagnoze, svi bolesnici s AD-HIES-om trebaju biti pregledani i liječeni zbog bilo kakvih komplikacija, posebice plućnih komplikacija; potrebno je započeti i antibiotsku i antifungalnu profilaksu plus lokalnu terapiju za kronični ekcem i prevenciju mukokandidijaze; treba predložiti cijepljenja jer se čini da su trenutna cijepljenja protiv pneumokoka sigurna u bolesnika s HIES-om; Treba isključiti defekte B-stanica i liječiti bolesnike u prisutnosti hipogamaglobulinemije; osteoporozu treba procijeniti i spriječiti ili liječiti u bilo kojoj dobi; i odrasle pacijentice treba pažljivo pregledati na apscese dojke, kao i odrasle muškarce na apscese prostate. Izuzetno složena medicinska povijest nekih od ovih pacijenata potaknula je ovaj rukopis, kao i namjera da se pridonese postavljanju temelja zajedničkog međunarodnog protokola za upravljanje i liječenje ove rijetke bolesti. Učinjeno je to s ciljem da se olakšaju patnje ovih bolesnika koji često sve podnose poslovičnom „Jobovom strpljivošću“.
Reference
1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Ažuriranje STAT3 hiper-IgE sindroma i neodgovorena pitanja. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.
2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3 mutacije u hiper-IgE sindromu. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.
3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobov sindrom. Rekurentni, "hladni", stafilokokni apscesi. Lanceta. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.
4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Ekstremna hiperimunoglobulinemija E i pretjerana osjetljivost na infekcije. Pedijatrija. 1972;49(1):59–70.
5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Defekt u kemotaksiji neutrofilnih granulocita u Jobovom sindromu rekurentnih "hladnih" stafilokoknih apscesa. Lanceta. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.
6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE sindrom s rekurentnim infekcijama – autosomno dominantni multisistemski poremećaj. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.
7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Dominantno-negativne mutacije u DNA-vezujućoj domeni STAT3 uzrokuju hiper-IgE sindrom. Priroda. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.
8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Mutacije u STAT3 i dijagnostičke smjernice za hiper-IgE sindrom. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.
9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hiper IgE sindromi: kliničke i molekularne karakteristike. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.
10. Minegishi Y, Saito M. Molekularni mehanizmi imunoloških abnormalnosti u hiper-IgE sindromu. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34-40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.
11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. Intrinzična signalizacija B stanica preko IL-21 receptora i STAT3 potrebna je za uspostavljanje odgovora dugotrajnih protutijela kod ljudi. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.
12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 je potreban za IL-21-induciranu sekreciju IgE iz ljudskih naivnih B stanica. Krv. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.
13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Molekularni mehanizmi mukokutane imunosti protiv vrsta Candida i Staphylococcus. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 11. rujna 2012.
14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. Recesivni oblik hiper-IgE sindroma prekidom STAT3 ovisne transkripcije i aktivnosti ZNF341-. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.
15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Bialelna mutacija u IL6ST koji kodira koreceptor GP130 uzrokuje imunodeficijenciju i kraniosinostozu. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.
16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. Nedostatak ERBIN-a povezuje defekte STAT3 i TGF-puta s atopijom kod ljudi. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.
17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Genetska povezanost hiper IgE sindroma s kromosomom 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.
18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Autosomno dominantni nedostatak STAT3 i hiper-IgE sindrom: molekularne, stanične i kliničke značajke iz francuskog nacionalnog istraživanja. Lijek. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.
19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Autosomno dominantni hiper IgE sindrom u USENET registru. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.
20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. Kliničke manifestacije i genetska analiza 17 pacijenata s autosomno dominantnim hiper-IgE sindromom u kontinentalnoj Kini: nova izvješća i pregled literature. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.
21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. Autosomno dominantni hiper IgE sindrom iz jednog centra u Chongqingu, Kina (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.
22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. Prva kohorta iranskih pacijenata sa sindromom hiperimunoglobulina E: dugoročno praćenje i genetska analiza. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.
23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Klinički profil hiper-IgE sindroma u Indiji. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.
24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Talijanski registar za primarne imunodeficijencije (Italian Primary Immunodeficiency Network; IPINet): dvadesetogodišnje iskustvo (1999.–2019.). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.
25. Pession A, Rondelli R. Prikupljanje i prijenos podataka: AIEOP model. Transplantacija koštane srži. 2008;41(Dodatak 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.
26. Preuzeto s http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.
27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Hiper IgE sindrom: anafilaksija kod pacijenta koji nosi mutaciju N567D STAT3. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.
28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Ljudske STAT3 varijante leže u pozadini autosomno dominantnog hiper-IgE sindroma negativnom dominacijom. J Exp Med. 2021; 218 (8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.
29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. Mutacije domene SH2- u STAT3 kod pacijenata sa hiper-IgE sindromom rezultiraju oštećenjem funkcije IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.
30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Hyper-IgE sindrom: stomatološke implikacije. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.
31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatokela komplicirana gljivičnim apscesom pluća u Jobovom sindromu. Uspješna lobektomija uz pomoć videotorakoskopije. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.
32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Autosomno-dominantni hiper-IgE sindrom povezan je s pojavom infekcija u ranoj dobi i/ili neonatalnim osipom: dokazi iz talijanske kohorte od 61 pacijenta s povišenim IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.
33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Atopijski dermatitis, STAT3- i DOCK8-hiper-IgE sindromi razlikuju se u obrascu senzibilizacije temeljenom na IgE. Alergija. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.
34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitis i osip novorođenčadi hiper-IgE sindroma. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.
35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Razine metaloproteinaze u plazmi su disregulirane u transduktoru signala i aktivatoru transkripcije 3 mutirani hiper-IgE sindrom. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.
36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Strategije liječenja autosomno dominantnog hiper IgE sindroma i klinički ishodi. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.
37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica rješava imunološki defekt povezan sa STAT3- dominantno-negativnim hiper-IgE sindromom. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.