Locus Coeruleus u formiranju pamćenja i Alzheimerovoj bolesti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 Fakultet medicine i zdravstvenih znanosti Sveučilišta George Washington, Washington, DC, SAD

2 Centar za neuroznanost, Dječji nacionalni istraživački institut, Dječja nacionalna bolnica, Washington, DC, SAD

3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, Alexandria, VA, SAD

4 Odjel za biokemiju, Sveučilište Stanford, Stanford, CA, SAD

5 Odjel za anatomiju, fiziologiju i farmakologiju, Sveučilište Saskatchewan, Saskatoon, Kanada

Sažetak

Kateholaminski neuroni locus coeruleusa (LC) u dorzalnom pontinskom tegmentumu inerviraju cijelu neuroaxis, sa signalnim radnjama uključenim u regulaciju pažnje, uzbuđenja, ciklusa spavanja i budnosti, učenja,memorija, anksioznost, bol, raspoloženje i metabolizam mozga. Zajedničko otpuštanje norepinefrina (NE) i dopamina (DA) iz LC terminala u hipokampusu igra ulogu u svim fazama obrade hipokampalnog pamćenja. Ova kateholaminergička regulacija modulira kodiranje, konsolidaciju, dohvaćanje i vraćanje memorije temeljene na hipokampusu. LC neuroni u budnih životinja imaju dva različita načina aktiviranja: toničko aktiviranje (istraživačko) i fazno aktiviranje (iskorištavanje). Ova dva načina aktiviranja imaju različite modulacijske učinke na postsinaptičke dendritične bodlje. U hipokampusu, načini aktiviranja reguliraju dugotrajnu potencijaciju (LTP) i dugotrajnu depresiju, koji različito reguliraju ekspresiju mRNA i transkripciju proteina povezanih s plastičnošću (PRP). Ovi proteini pomažu u strukturnim promjenama dendritičnih bodlji, to jest, strukturnom dugotrajnom potenciranju (sLTP), putem ekspanzije i strukturnoj dugotrajnoj depresiji (sLTD) putem kontrakcije postsinaptičkih dendritičkih bodlji. S obzirom na ulogu LC-a u svim fazama obrade pamćenja, degeneracija 50 posto populacije LC neurona koja se događa uAlzheimerova bolest(AD) je klinički relevantan aspekt patologije bolesti. Gubitak kateholaminergičke regulacije pridonosi disfunkciji umemorijaprocese zajedno s oštećenim funkcijama povezanim s pažnjom i dovršetkom zadatka. Višestruka uloga LC umemorijaa opća izvedba zadatka i bliska korelacija degeneracije LC-a s progresijom neurodegenerativne bolesti zajedno impliciraju to kao metu za nove alate kliničke procjene.

KLJUČNE RIJEČI:Alzheimerova bolest, dopamin, locus coeruleus,memorija, norepinefrin

1. UVOD

Locus coeruleus (LC) je u 18. stoljeću opisao Félix Vicq d'Azyr kao plavu točku koja se nalazi u dorzalno-rostralnom mostu svježe diseciranog mozga. Sadrži gusto zbijene neurone srednje veličine koji inerviraju cijeli mozak s nemijeliniziranim izbočinama. LC osigurava relativno gustu inervaciju talamusu i amigdali, te relativno rijetku inervaciju neokorteksa, hipokampusa, cerebeluma i leđne moždine (Levitt & Moore, 1978.). Međutim, LC je primarni izvor norepinefrinske (NE) inervacije u mozgu (Aston-Jones & Cohen, 2005.) i sada se smatra da osigurava mješovitu NE i dopaminergičku (DA) inervaciju u hipokampusu (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo i sur., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi i sur., 2016). LC ima različite funkcije definirane širokim rasponom neuroanatomskih ciljeva, uključenih u aspekte pažnje, uzbuđenja, ciklusa spavanja i budnosti, učenja,memorija, anksioznost, bol, raspoloženje i metabolizam moždane energije (Aston-Jones i Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba i sur., 2016; Morita i sur., 2019; Redmond i Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012.; Takahashi i sur., 2010.; Uematsu i sur., 2015.). Za ovu recenziju usredotočit ćemo se na LC-NE/DA modulaciju memorije, što uključuje kodiranje, konsolidaciju, dohvaćanje i preokret memorije bazirane na kampusu hipopa. Ova modulacija se postiže zajedničkim otpuštanjem NE i DA iz LC zajedno s klasičnom mezencefalnom dopaminergičkom inervacijom iz ventralnog tegmentalnog područja (VTA).

Otpuštanje NE u mozgu aktivira signalizaciju na 1-, 2-, 1 i 2-adrenoreceptorima. Ovi receptori su heterogeno izraženi u mozgu i povezani su s nekoliko staničnih populacija. Dok kortikalni astrociti eksprimiraju sva četiri tipa adrenoreceptora, kortikalna mikroglija eksprimira samo 2- i 2-adrenoceptore, a kortikalni neuroni eksprimiraju 1, 2 i 1- adrenoreceptore (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010.; Liu i sur., 2019.; O'Donnell i sur., 2012.; Salgado i sur., 2011.). Smatra se da se ove podvrste receptora različito aktiviraju različitim obrascima aktiviranja LC neurona, tako da adrenoceptori reagiraju na međuigru između toničnog i faznog aktiviranja, dodajući tako dimenziju složenosti postsinaptičkim odgovorima (Aston-Jones & Cohen , 2005). Tonički i fazni obrasci paljenja LC neurona doprinosememorijaformiranje induciranjem dugotrajne potenciranosti (LTP) i dugotrajne depresije, što je temeljna dihotomna uloga LC-a u regulaciji učenja i formiranja pamćenja (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata i Yasuda, 2018). Ova noradrenergička modulacija u specifičnim oblicima obrade memorije hipokampusa nadopunjuje se DA signalizacijom na dopaminskim D1/5 receptorima (Hansen, 2017.; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012.).

Zbog važne uloge LC-a u svim fazama formiranja i vraćanja pamćenja, progresivna degeneracija neurona LC-a i inervacije uAlzheimerova bolest(AD) mogu biti klinički relevantni. Odnos broja LC stanica s MCI i progresijom AD prvobitno su istaknuli Wilson i sur. u 2013. Pokazali su da smanjena gustoća LC neurona ima neovisnu povezanost s progresijom stopa kognitivnog pada (Wilson et al., 2013). Nedavne post mortem analize pokazuju ~30 posto gubitak LC neurona kod pacijenata s blagim/teškim amnezijskim kognitivnim oštećenjem (aMCI) u usporedbi s kognitivno intaktnim pojedincima, što je praćeno dodatnim ~25 posto neurona nakon konverzije u AD (Kelly et. al., 2017). Prema tome, postoji značajna i progresivna degeneracija LC neurona u AD, što će vjerojatno oslabiti kateholaminsku signalizaciju u hipokampusu i moguće promijeniti toničko/fazne obrasce preživjelih LC neurona. Bolje razumijevanje posljedica smanjenog unosa LC-NE/DA u hipokampus moglo bi informirati nove terapijske strategije za AD (Kelly et al., 2017.).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRINA/DOPAMINA U FORMACIJI MEMORIJE

Za obavljanje svojih funkcija u formiranju i vraćanju pamćenja, LC inervira tri primarna mjesta u mozgu, od kojih su sva funkcionalno povezana s hipokampusom: bazolateralna amigdala (BLA), ventralno tegmentalno područje (VTA) i prefrontalni korteks ( PFC) (Slika 1). Hipokampus je složena struktura sastavljena od tri glavna podpolja CA1, CA2 i CA3, kao i dentatnog girusa, subikularnog kompleksa i perforantne inervacije puta iz entorinalnog korteksa (Schultz & Engelhardt, 2014.). Za sadašnje svrhe, smatramo CA1, CA3, zubni girus i entorinalni korteks glavnim elementima hipokampusa uključenim u formiranje pamćenja. Hipokampus štakora također je funkcionalno podijeljen između dorzalnog hipokampusa, koji je povezan s vraćanjem pamćenja, i ventralnog hipokampusa, koji je povezan s učenjem konteksta (Eichenbaum, 2017.; Hansen, 2017.).

Učešće BLA i hipokampusa u tjeskobi i strahu opsežno je proučavano u posljednjih 30 godina (Shin & Liberzon, 2010.; Tovote i sur., 2015.). Lezije u BLA ili hipokampusu inhibiraju stvaranje strašnih sjećanja tijekom uvjetovanja, što se može oponašati infuzijom antagonista glutamata u hipokampus (McHugh et al., 2004.). Suprotan učinak, pojačanje reakcije na strah, opažen je nakon infuzije agonista glutamatnog receptora u hipokampus ili električne stimulacije BLA. Korištenje monosinaptičkih retrogradnih tragača dokazalo je da je ulaz BLA u hipokampus izravan i specifično cilja na ventralni CA1 (vCA1) (Felix-Ortiz i sur., 2013.; Yang & Wang, 2017.) s prevagom inputa koji potječu iz stražnjeg, a ne prednji BLA (Yang & Wang, 2017; Yang i sur., 2016).

Znatan broj dokaza sugerira da su noradrenergički, dopaminergički i kolinergički sustavi u BLA važni modulatori konsolidacije pamćenja. Intra BLA infuzije noradrenergičkih, dopaminergičkih ili kolinergičkih agonista pojačavaju zadržavanje pamćenja kada se primjenjuju nakon treninga i kritične su u modulaciji zadržavanja pamćenja izazvanog drugim neurotransmiterima (Garrido Zinn et al., 2016.; Hatfield & McGaugh, 1999.; Introini-Collison i sur., 1996; LaLumiere i sur., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power i sur., 2003). S druge strane, infuzija noradrenergičkih ili kolinergičkih antagonista ukida poboljšanje pamćenja izazvano DA, glukokortikoidima ili opioidima (Garrido Zinn i sur., 2016.; Introini Collison i sur., 1996.; McGaugh i sur., 1988.; Mello-Carpes & Izquierdo , 2013; Power i sur., 2000; Quirarte i sur., 1997; Roozendaal i sur., 1999). Značajno je da je interakcija između BLA i hipokampusa također povezana s pamćenjem društvenog prepoznavanja, koje je značajno oštećeno kod AD (Slika 1). Nedavne studije pokazuju da poremećaj BLA-hipokampusne mreže u bilo kojem smjeru dovodi do oštećenja društvenog prepoznavanja putem poremećaja dopaminskih D1/5 receptora i/ili -adrenoceptora u CA1 regiji hipokampusa i BLA (Garrido Zinn et al., 2016. ). BLA pridonosi modulaciji komunikacije između hipokampusa i PFC-a, čime vjerojatno pridonosi mehanizmima za pohranu memorije. U kontekstu uvjetovanja straha, signalizacija od BLA do obližnje središnje jezgre amigdale u konačnici komunicira s nucleus accumbens u podržavanju konsolidacije i vraćanja sjećanja (Lim et al., 2017.).

Izravan unos iz LC jedan je od primarnih izvora NE u BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Podražaji kondicioniranja i izravna stimulacija LC ili stimulacija završetaka LC vlakana koja inerviraju BLA izazivaju slične reakcije straha kod glodavaca i rezultiraju povećanim aktiviranjem BLA neurona (McCall i sur., 2015., 2017.). Štoviše, povećanje anksioznosti i izbjegavanja također je vidljivo kada se himere -adrenoceptori/rodopsin koriste za povećanje aktiviranja u BLA neuronima oponašanjem aktivacije -adrenoceptora (Siuda et al., 2015.). Osim toga, infuzija antagonista -adrenoceptora u BLA tijekom/ubrzo nakon kondicioniranja ili stimulacije inhibira odgovor na strah, dok se čini da infuzija antagonista -adrenoceptora ima suprotan učinak (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013.; Roozendaal i sur., 1999.; Siuda i sur., 2015.).

Zanimljivo, LC neuroni ne samo da moduliraju aktivnost BLA, već također primaju recipročne podatke iz središnje amigdale (CeA), koja zauzvrat prima podatke iz BLA, što sugerira povratni put između BLA i LC (McCall et al., 2017.). Tijekom odgovora na stres, CeA modulira toničnu aktivnost LC-NE neurona. Fotostimulacija CeA povećava toničnu aktivnost u LC, što dovodi do povećanog izbjegavanja ponašanja kod glodavaca, u određenoj mjeri s toničkom aktivnošću u LC. S druge strane, inhibicija toničke aktivnosti LC-NE neurona smanjuje anksioznost. Zanimljivo, čini se da CeA silazna inervacija do LC potječe posebno od neurona hormona koji otpušta kortikotropin (CRH plus) (McCall et al., 2017.).

Prethodne studije su pokazale da je DA uključen u konsolidaciju epizodnih sjećanja, sinaptičku plastičnost i prostorno učenje (Huang & Kandel, 1995; Kentros i sur., 2004; Muzzio i sur., 2009; da Silva i sur., 2012; Xing i sur., 2010). Dugo se godina vjerovalo da je VTA glavni izvor unosa DA u hipokampusu (Bethus et al., 2010.; Lisman & Grace, 2005.). Međutim, tijekom prošlog desetljeća, ovo gledište je dovedeno u pitanje otkrićem da doprinosi VTA DA inputa uvelike variraju između regija hipokampusa. Dok ventralni hipokampus prima obilje VTA projekcija, dorzalni hipokampus slabo je inerviran, a samo ~10 posto projekcija je dopaminergičko (Gasbarri et al., 1994, 1997). Ovaj nizak VTA DA unos ne može biti jedini odgovoran za snažan učinak DA u dorzalnom hipokampusu, što sugerira uključenost DA unosa koji proizlaze iz različitih izvora. S obzirom na to da je DA neposredni preteča sinteze NE i da se DA u sinapsama hipokampusa uklanja preko NE prijenosnika plazma membrane (Borgkvist i sur., 2012.; Guiard i sur., 2008.; Moron i sur., 2002.), postoji razlog pretpostaviti da postoji zajedničko otpuštanje NE/DA s LC terminala. Doista, električna i/ili farmakološka aktivacija LC-a povećava razine DA u hipokampusu i pojačava sinaptički prijenos (Devoto & Flore, 2006.; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012.). Osim toga, selektivno izbacivanje tirozin hidroksilaze (enzim koji ograničava brzinu u putu sinteze DA/NE) u LC, ali ne i u VTA neuronima, inhibira poboljšanje sinaptičkog prijenosa (Smith & Greene, 2012.). Međutim, ovi nalazi ne odbacuju uključenost VTA u formiranje pamćenja hipokampusa. Iako VTA doista projicira dopaminergički input u CA2 regiju hipokampusa, sam VTA nije primarni izvor DA inputa za područja hipokampusa uključena u formiranje pamćenja, kao što je nazubljeni girus (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016 ).

Nedavne studije sugeriraju da je zajedno otpušteni NE/DA uključen u formiranje pamćenja kontroliranjem transkripcije i translacije proteina povezanih s plastičnošću (PRPs), koji su ključni čimbenici u formiranju kralježnice. Održani LTP/LTD u postsinaptičkim bodljama potiče formiranje pamćenja kroz razvoj sinaptičkih oznaka, koje su hipotetski markeri strukturnih promjena u osnovi učenja (Frey & Morris, 1997., 1998.). Smatra se da je stvaranje sinaptičke oznake inicirano kratkotrajnim potenciranjem na postsinaptičkoj kralježnici, koja generira molekularni marker koji djeluje kao sidro na kralježnici za privlačenje somatskih genskih proizvoda koji omogućuju pohranu i konsolidaciju sjećanja (Rogerson et al., 2014.). ). Iako bi inervacija DA srednjeg mozga iz VTA mogla doprinijeti stvaranju oznake, studije retrogradnog praćenja impliciraju da su kateholaminergički inputi iz LC jasnije odgovorni (Takeuchi et al., 2016.). Autori te studije zaključili su da LC signalizacija pojačava LTP putem zajedničkog otpuštanja DA koji djeluje na D1/5 receptore kako bi se poboljšalo formiranje pamćenja hipokampusa i prostorno učenje (Kempadoo i sur., 2016.; Takeuchi i sur., 2016.). Ovaj model bi sugerirao da zajedničko otpuštanje NE i DA iz LC terminala u dorzalnom hipokampusu pojačava konsolidaciju pamćenja pojačavanjem LTP-a za promicanje formiranja prostornog pamćenja. Konvergentno VTA-izvedeno DA signaliziranje tada bi igralo pomoćnu ulogu u ovom mehanizmu. Nasuprot tome, kateholaminska signalizacija izvedena iz LC-a regulira međuigru LTP/ LTD koja dovodi do sinteze PRP-a i formiranja kralježnice za konsolidaciju hipokampalnog epizodnog pamćenja i prostornog pamćenja (Hansen, 2017.; Kempadoo et al., 2016.; Nakahata & Yasuda, 2018.; Takeuchi i sur., 2016).

PFC je još jedan kritični element u mreži hipokampusa koji kodira i dohvaća memoriju. Projekcije iz PFC-a moduliraju aktivnost hipokampusa putem entorinalnog korteksa u medijalnom temporalnom režnju. Trenutna teorija drži da PFC glodavaca prima kontekstualne informacije relevantne za učenje iz ventralnog hipokampusa i kontrolira vraćanje sjećanja putem projekcija natrag u dorzalni hipokampus (Eichenbaum, 2017.). U ovom modelu, kombinirane projekcije kateholamina LC i VTA na PFC pomažu u modulaciji formiranja pamćenja konsolidacijom recipročne komunikacije između PFC-a i hipokampusa. Primjena antagonista receptora D1/5 u dorzalnom hipokampusu ili medijalnom PFC-u rezultirala je oštećenjem memorije prepoznavanja objekta (De Bundel i sur., 2013.). Prema scenariju, obje regije mozga moraju sudjelovati u uspješnom vraćanju pamćenja, što je olakšano teoretskim zajedničkim otpuštanjem NE i DA i njihovim usklađenim ciljanjem na D1/5 receptore u PFC-u i hipokampusu (Hansen, 2017.; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Iz ovih nalaza vidljivo je da BLA, VTA i PFC zajedno igraju ključnu ulogu u podržavanju obrade posredovane LC-NE/DA i vraćanja pamćenja u hipokampusu (Slika 1). Zajedničko otpuštanje kateholamina u CA1 i DG pomaže regulirati modulaciju zadane vrijednosti ravnoteže LTP/LTD, fenomen poznat kao metaplastičnost. U ovom procesu, zajedničko otpuštanje NE i DA prilagođava prag aktivacije kako bi inducirao LTP ili LTD, favorizirajući tako jednu ili drugu plastičnu promjenu na postsinaptičkoj meti (Hansen, 2017.; Maity et al., 2016.; Nakahata i Yasuda, 2018). Ovo početno pripremanje omogućuje održivi ili potisnuti LTP ili LTD u postsinaptičkoj meti povećanjem prometa ekspresije PRP-a i iniciranjem, konsolidacijom i vraćanjem različitih oblika hipokampalne memorije. Ovo zajedničko otpuštanje kateholamina također olakšava uspostavljanje ravnoteže između LTP/LTD u sva tri gore navedena područja hipokampusa: CA1, CA3 i DG. Uz učinke na ravnotežu LTP/LTD, oslobađanje NE u hipokampusu olakšava oštre valove i valove (SWR) u CA1 i CA3, koji su oscilatorni obrasci prvi put opisani u EEG snimkama napravljenim tijekom nepokretnosti i spavanja. Smatra se da ti SWR-ovi pomažu u konsolidaciji pamćenja hipokampusa (Ul Haq et al., 2016.). Smanjenje SWR-a u regiji CA3 povezano je sa spavanjem ili nepokretnošću, dok je povećanje u regijama CA1 i CA3 povezano s poboljšanom konsolidacijom pamćenja (Buzsaki, 2015.; Ul Haq et al., 2016.). Također, nedavne studije istaknule su ulogu SWR-a u CA3-DG krugu. U ovom modelu, SWR u CA3 odgovoran je za kodiranje, pohranjivanje i pronalaženje memorije, dok DG pomaže u odvajanju uzoraka unosa iz entorhinalnog korteksa (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 FAZIČKA I TONIČKA AKTIVNOST LC NEURONA U FORMACIJI MEMORIJE

Elektrofiziološke studije uzoraka paljenja LC neurona otkrile su dva različita načina aktivnosti, koji su označeni kao toničko i fazno paljenje. Fiziološko značenje ova dva načina pucanja opisano je prvenstveno u bihevioralnom kontekstu optimizacije izvedbe, pažnje i uzbuđenja pri donošenju odluka (Aston-Jones & Cohen, 2005.). Od velike je važnosti razumjeti kako se ti aspekti ponašanja moduliraju kao funkcija obrazaca aktiviranja LC neurona. Značajno je da se ova dva stanja aktivnosti LC-a međusobno ne isključuju u postizanju danog zadatka. Umjesto toga, funkcionalna ravnoteža između stanja najbolje je opisana u Yerkes-Dodsonovom modelu odnosa (slika 2), gdje tonička aktivnost ima dva glavna ishoda: visoko toničko aktiviranje koje dovodi do distraktibilnog (istraživačkog) ponašanja kod štakora, ili slabo ili odsutno toničko aktiviranje u povezanost s nepažljivim aktivnostima kao što je spavanje (Aston-Jones i Bloom, 1981; Aston Jones i sur., 1999; Berridge i Waterhouse, 2003). U ovom modelu, fazno aktiviranje LC-NE neurona povezano je s budnošću i bihevioralnim uzbuđenjem što dovodi do angažmana na zadatku. Ipak, fazni uzorak paljbe ne prevladava nakon uspješnog završetka zadatka (Slika 2). Ovo sugerira da postoji ravnoteža između srednje toničke brzine paljenja i učestalosti šiljaka u fazičkom paljenju, što pridonosi uspješnom završetku sadašnjeg bihevioralnog zadatka. Takav se zadatak može nazvati istraživačkim ponašanjem gdje subjekt iskorištava povećano stanje pažnje zajedno s aktiviranim učenjem i pamćenjem kako bi uspješno dovršio zadatak. U ovom modelu, intervali više fazne aktivnosti pomažu u filtriranju ometajućih podražaja i tako održavaju poboljšanu izvedbu zadatka, dok intervali niže toničke aktivnosti podržavaju alternativne bihevioralne pristupe postizanju cilja (Rajkowski i sur., 2004.). Izmjena između ova dva stanja LC neuronske aktivnosti olakšava odvajanje od procesa specifičnih za zadatak. To znači da ponašanje povezano s međuigrom toničnog i faznog okidanja doprinosi procesima donošenja odluka i odgovorno je za mapiranje podražaja relevantnih za zadatak u odgovarajući odgovor, što prvenstveno uključuje ciljno usmjerenu motoričku aktivnost (Aston-Jones & Cohen, 2005. ). Odabir i izvođenje motoričke aktivnosti također služi za pružanje informacija o relevantnom unutarnjem procesu, budući da je odabir odgovarajućeg odgovora uvelike diktiran vraćanjem pamćenja. Ovaj model LC funkcije je dalje razvijen dodjeljivanjem rafinirane definicije optimizacije izvedbe zadatka, gdje je zacrtan skup procesa odlučivanja koji uključuju percepciju, pamćenje, evaluaciju i na kraju akciju (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996.; Schall i Thompson, 1999.; Shadlen i Newsome, 2001.). Iako je pamćenje višefaktorski proces, Yerkes-Dodsonov model daje okvir za zaključivanje potencijalnih nedostataka u vraćanju pamćenja bilježenjem neočekivanih ishoda motoričke aktivnosti (Slika 2.).

Ovaj konceptualni model utjelovljen je u teoriji adaptivnog dobitka, koja intrinzično povezuje dva oblika pamćenja budući da se teorija temelji na pohranjivanju informacija u dugoročnom pamćenju i njihovom kasnijem pronalasku. U studijama koje su imale za cilj razumjeti ovaj aspekt aktivnosti LC-a, štakori su nekoliko tjedana trenirani na nizu povezanih zadataka. Nakon postizanja kriterija, štakori su tretirani neposredno prije testiranja na zadržavanje pamćenja s 2-antagonistom adrenoreceptora idazoksanom, koji je povećao aktiviranje i pojačao signalizaciju na postsinaptičkim receptorima LC neurona zbog blokade autoreceptora (Sara & Devauges, 1989. ). Liječenje idazoksanom dovelo je do manje pogrešaka u izvođenju zadatka u usporedbi s netretiranim miševima. Autori su zaključili da je pojačana fazna aktivnost LC-a olakšala ishod procesiranja odluka vođenog pamćenjem. Taj zaključak podupiru druge studije koje pokazuju da manipulacija funkcijom LC-NE utječe na radnu memoriju, tako da je liječenje 2-agonistima adrenoreceptora poput klonidina ili guanfacina olakšalo radnu memoriju u starijih majmuna (Avery et al., 2000; Mao i sur., 1999; Rama i sur., 1996; Ramos i sur., 2006). Međutim, budući da je ove molekularne interakcije teže kvantificirati, ostaje potreba da se razdvoje interakcije između fazičnog i toničnog LC-signaliziranja u formiranju i vraćanju pamćenja. U gore navedenim studijama, 2-adrenoceptor je bio jedini farmakološki cilj, ali druge klase adrenoreceptora u hipokampusu također mogu posredovati u učincima aktivnosti LC na formiranje, konsolidaciju i vraćanje sjećanja (Gao et al., 2016. ; O'Dell i sur., 2015). Daljnje studije usmjerene na ekscitatorne 1- ili -adrenoreceptore mogle bi razjasniti ulogu NE u formiranju pamćenja, kao i studije koje istražuju interakcije s dopaminskim D1/5 receptorima u formiranju i vraćanju pamćenja (Hansen, 2017.).

4 REGULACIJA LTD I LTP U NEURONALNIM SINAPTIČKIM BOČAMA

Okidanje LC neurona igra ključnu ulogu u dugoročnoj sinaptičkoj plastičnosti ne samo povećanjem LTP-a u glodavaca, već i olakšavanjem LTD-a kao staničnog mehanizma pohrane memorije (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). U nužno pojednostavljenom modelu, LTP posreduje u poboljšanom formiranju i konsolidaciji pamćenja provocirajući početni strukturni LTP (sLTP) da započne formiranje PRP-ova (slika 3). Međutim, kontinuirani LTP aktivira formiranje kralježnice putem oslobađanja glutamata, što dovodi do promjena u transkripciji mRNA i translaciji proteina u postsinaptičkoj kralježnici i u konačnici regulira fazu širenja i stabilizacije razvoja kralježnice (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Stanične i molekularne studije pokazuju da kontinuirani LTP povećava međustanično oslobađanje kalcija, što dovodi do aktivacije nizvodno odgovornih elemenata kalcija (Slika 3). Glavna među njima je Ca2 plus /calmodulin-ovisna protein kinaza II (CaMKII), koja je protein kinaza specifična za serin/treonin odgovorna za aktiviranje nekoliko kritičnih čimbenika u povećanju kralježnice koji nastavljaju do kontrakcije veličine kralježnice poznate kao stabilizacija. (Chang i sur., 2017.; Lee i sur., 2009.; Nakahata i Yasuda, 2018.). U ovoj Ca2 plus signalnoj kaskadi, Rac1, Cdc42, RhoA i Ras su ključni regulatori između dviju faza proširenja kralježnice i stabilizacije koje slijede nakon početnog LTP-a (Slika 3). Dok su Rac1 i RhoA ključni tijekom početne faze ekspanzije, Rac1, Cdc42 i Ras igraju glavne uloge u stabilizaciji mRNA i proteina povezanih sa stabilizacijskom fazom (Slika 3). Daljnje studije pokazuju da stanična lokalizacija CaMKII tijekom početnog prolaznog sLTP-a utječe na ishod naknadnog dugotrajnog sLTP-a (Bosch i sur., 2014.; Hedrick i sur., 2016.; Murakoshi i sur., 2011.).

5 GUBITAK AKTIVNOSTI LC U RAZVOJU ALZHEIMEROVE BOLESTI

Jedna od glavnih značajki patologije AD je progresivna degeneracija LC neurona (Slika 4). Prevalencija neurofibrilarnih čvorova, koji se sastoje od proteina tau povezanog s mikrotubulama, najbolji je patološki marker progresije AD u mozgu. Dok su endogeni tau proteini općenito lokalizirani na aksonima neurona, tijekom najranijih faza AD, hiper-fosforilirani tau se otkriva u somatima i dendritima prije formiranja neurofibrilarnog spleta i gubitka neurona. Doista, sveobuhvatna histološka studija više od 2300 mozgova u dobi od 1 do 100 godina otkrila je privremenu dinamiku patoloških promjena povezanih s AD-om u tau proteinima (Braak et al., 2011.). Primarni cilj te studije bio je identificirati najranije promjene u nenormalnoj fosforilaciji tau na serinima 202 i 205 pomoću AT8 antitijela. Nalazi su identificirali LC neurone kao staničnu populaciju koja pokazuje najraniju pojavu imunoreaktivnosti za AT8, prije početka u klasično tau-pozitivnim regijama kao što je entorhinalni korteks (Braak et al., 2011.). Važno je da su ta studija i pretežni eksperimentalni dokazi iz drugih izvora pokazali da se tau patologija širi cijelim mozgom preko mehanizma "nalik prionima". Podaci o presjeku sugeriraju da lokalno zasijavanje tau agregata dovodi do prijenosa u susjedne regije mozga, gdje patološka vrsta tau funkcionira kao obrazac za tau agregaciju u prethodno zdravim neuronima.

Kako bi se odredio odnos fosforilacije taua i prionske hipoteze, provedena je dodatna studija kako bi se istražio kapacitet sijanja taua u LC (Kaufman et al., 2018). U toj studiji, tau sijanje je bilo praćeno tauopatijom u trans-entorinalnom i entorinalnom korteksu, dok kapacitet sijanja nije otkriven unutar LC-a sve do kasnijih faza AD. Stoga bi dodatni rad koji uključuje upotrebu šireg niza fosfo-tau antitijela, kao i fosfo-nulte i fosfo-mimetičke tau molekule, mogao pomoći u odvajanju tau fosforilacije u LC od tau kapaciteta zasijavanja. U jednoj post mortem studiji, skupina (n=10) amnestičkih pacijenata s blagim kognitivnim oštećenjem (aMCI) imala je 30 posto gubitka LC-NE neurona u usporedbi s normalnim kontrolama odgovarajuće dobi (NCIS), i dalje Smanjenje od 25 posto primijećeno je u skupini koja je umrla od AD (Kelly et al., 2017.). Stoga je završni stadij AD uključivao ~55 posto gubitak LC neurona u usporedbi s kontrolama iste dobi (Slika 4). Daljnja analiza pokazala je da su rezultati kognitivnih testova u podskupinama bez kognitivnog oštećenja (NCI) i onima s aMCI pokazali značajnu korelaciju (r ~ 0,5) s brojem LC neurona postmortalno. Među različitim kliničkim rezultatima, globalni kognitivni rezultat (GCS), epizodno pamćenje, radno pamćenje i vizuoprostorna sposobnost imali su značajnu korelaciju s LC brojevima (p < 0,05).="" značajno="" je="" da="" nije="" bilo="" značajnih="" korelacija="" s="" rezultatom="" ispita="" mini-mentalnog="" stanja,="" semantičkom="" memorijom="" i="" brzinom="" opažanja="" u="" drugim="" kliničkim="" pregledima.="" analiza="" transkripata="" mrna="" u="" tri="" skupa="" post="" mortem="" uzoraka="" pokazala="" je="" smanjenu="" ekspresiju="" gena="" uključenih="" u="" mitohondrijsko="" disanje="" i="" redoks="" homeostazu.="" autori="" su="" također="" uočili="" povećanje="" gustoće="" neuritskih="" plakova="" i="" disregulaciju="" strukturne="" plastičnosti="" s="" progresijom="" bolesti="" u="" lc-u="" uzoraka="" tkiva="" postmortalne="" ad="" s="" povećanjem="" progresije="" bolesti="" (kelly="" et="" al.,="">

Istraživanja na glodavcima podupiru funkcionalnu važnost LC-a za pojavu patologije tau, a poremećaji ponašanja slični AD-u također su nedavno otkriveni u modelima glodavaca koji uključuju LC. U jednoj studiji, štakori TgF344 (koji sadrže švedske mutacije u amiloidnom prekursorskom proteinu i mutacije Δ egzona 9 u presenilinu 1) pokazali su tau patologiju u LC-u prije razvoja hiperfosforiliranog tau u entorinalnom korteksu ili hipokampusu (Rorabaugh et al. ., 2017). U istoj studiji, prostorno učenje bilo je oslabljeno kod štakora TgF344, a aktivacija LC pomoću DREADD-a bila je dovoljna za ponovno uspostavljanje obrnutog učenja. U drugoj studiji, uloga taua u kognitivnim promjenama ispitana je transdukcijom u LC štakora TH-Cre, pseudo-fosforiliranog oblika ljudskog gena tau (Ghosh et al., 2019.). Ovi genetski modificirani štakori testirani su na sposobnost razlikovanja mirisa. Kao što se i očekivalo, injekcija tau posebno u štakore u dobi od 14 do 16- mjeseci rezultirala je nedostatkom u razlikovanju mirisa nekih 5 do 6 mjeseci kasnije, oponašajući tako anosmiju AD. Sve u svemu, ove nedavne studije na glodavcima podržavaju rana opažanja Braaka i njegovih kolega i naglašavaju važnost rane patologije u napredovanju bolesti LC-a do AD-a.

Uz gubitak normalnog neurološkog signaliziranja i funkcije, prikupljanje dokaza opisuje imunološki učinak gubitka NE u CNS-u. Stoga su nedavni podaci pokazali da degeneracija NE uzrokuje povlačenje mikroglijalnih procesa u njihovim stanjima mirovanja i aktiviranja putem oslabljene signalizacije na 2- i 2-adrenoreceptorima (Gyoneva & Traynelis, 2013.; Liu et al., 2019.). ). Degenerativni gubitak ovog neurotransmitera u središnjem živčanom sustavu dovodi do mikroglijalne disfunkcije i povećane neuroupale. Na mišjim modelima dokazano je da je NE odgovoran za suzbijanje proinflamatorne transkripcije, proizvodnje citokina i kemokina u mikrogliji (Heneka et al., 2010.). Ta je studija također pokazala da smanjena koncentracija NE u mozgu dovodi do smanjene pokretljivosti mikroglije do mjesta amiloidnih plakova i oslabljenog početka aktivne fagocitoze, čak i do učinaka na sinaptičko obrezivanje. Osim toga, jedna studija o aktivaciji mikroglije pomoću lipopolisaharida pokazala je NOS2 induciranu smrt kortikalnih neurona štakora u kulturi (Madrigal et al., 2005). Ova apoptoza uzrokovana je prekomjernom proizvodnjom IL-1 i IL-1b, koji su ključni proupalni citokini. U istoj studiji, primjena NE smanjuje proizvodnju citokina, pokrećući spašavanje kortikalnih neurona (Madrigal i sur., 2005.). Zanimljivo je da su popratne promjene u GFAP plus i Iba1 plus glijalnim stanicama primijećene u LC 16-mjesečnih štakora modela TgF344 AD, a infuzija ljudskog pseudo-fosfo-taua u LC rezultirala je nakupljanjem ljudskog tau u kortikalne neurone i mikrogliju (Ghosh i sur., 2019; Rorabaugh i sur., 2017). U skladu s ovim eksperimentalnim rezultatima, uzorci post-mortem ljudi sugeriraju da se tijekom AD bolesti javlja stalna i progresivna neuroupala, a opseg ove neuroupale je presudan čimbenik u povećanoj smrtnosti (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 RASPRAVA

Inervacija LC-NE/DA uključena je u sve faze formiranja, konsolidacije i vraćanja sjećanja temeljenog na hipokampusu, a degeneracija LC u AD je rani marker i ključni čimbenik u progresiji bolesti i kognitivnih simptoma. Uključivanje degeneracije LC-a može imati implikacije za nove terapijske intervencije. Patologija LC-a istaknuti je nalaz u post-mortem analizi bolesnika s AD-om (Adolfsson i sur., 1979.; Feinstein i sur., 2016.; Gannon i sur., 2015.; Szot i sur., 2009.). Doista, neka degeneracija LC-a prisutna je u ranim stadijima bolesti, što bi moglo biti čimbenik koji pridonosi kognitivnim oštećenjima (Gannon i sur., 2015.; Gannon i Wang, 2019.; Grudzien i sur., 2007.; Ross i sur., 2019). Pojavile su se jasne povezanosti između gubitka LC-NE neurona i antemortalnih kliničkih manifestacija neuroloških oštećenja u bolesnika s AD-om, što ukazuje na degeneraciju LC-a kao biomarker za progresiju bolesti. Uistinu, PET studije s ligandom transportera noradrenalina (S, S)-[18F] FMeNER-D2 pokazuju jasno smanjenje gustoće vezanja u LC i u talamusu, koji je najgušća terminalna regija (Gulyas et al., 2010.).

Budući da se AD manifestira višestrukim simptomima koje nije uvijek lako razlikovati od onih drugih oblika demencije, poboljšanje točnosti rane dijagnoze omogućilo bi odgovarajuću skrb za pacijenta. Neuropsihijatrijsko ili kognitivno testiranje utemeljeno na razumijevanju doprinosa LC NE/DA u procesima pamćenja u hipokampusu moglo bi pomoći u utvrđivanju nedostataka u LC-u. Trenutačno, klinička testiranja za sumnju na AD procjenjuju višestruke aspekte pamćenja, zadržavanja, raspoloženja, motoričke funkcije i kognitivne disfunkcije. Međutim, primjećujemo prividni odnos između oslabljenog NE-signaliziranja i bihevioralnih aspekata poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), koji se može preklapati s kognitivnim promjenama u AD-u. To implicira da kognitivno testiranje iz literature o ADHD-u može olakšati ranu dijagnozu AD-a. U drugim domenama, pojedinačni opseg gubitka NE može pridonijeti specifičnim bihevioralnim aspektima AD (Herrmann et al., 2004.). Razmatranje noradrenergičke komponente aspekata kliničke i patofiziološke slike AD moglo bi se pokazati ključnim u osmišljavanju budućih intervencija, za koje je vjerojatnije da će biti učinkovitije s učinkovitošću kada se provedu u ranoj fazi progresije bolesti.