Mehanizam zaštite bubrega Cistanche: Aktivacija receptora aril ugljikovodika posreduje kod bolesti bubrega i karcinoma bubrežnih stanica
Mar 13, 2022
Aktivacija receptora aril ugljikovodika posreduje u bolesti bubrega i karcinomu bubrežnih stanica
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Sažetak
Thearil ugljikovodični receptor(AhR) je dobro poznati citoplazmatski transkripcijski faktor aktiviran ligandom koji pridonosi staničnom odgovoru na toksine iz okoliša i kancerogene tvari. AhR se aktivira nizom strukturno različitih spojeva iz okoliša, mikrobioma, prirodnih proizvoda i metabolizma domaćina, što sugerira da AhR posjeduje prilično promiskuitetno mjesto vezanja liganda. Sve više studija pokazalo je da se AhR može aktivirati različitim endogenim ligandima i inducirati ekspresiju baterije gena. AhR regulira niz fiziopatoloških događaja, uključujući staničnu proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, adheziju i migraciju. Ove nove uloge proširile su naše razumijevanje signalnih putova AhR i interakcije endogenih metabolita s AhR u homeostatskim i patološkim uvjetima. Nedavne studije su pokazale da je AhR povezan s kardiovaskularnim bolestima (KVB),kronična bolest bubrega,i karcinom bubrežnih stanica (RCC). U ovom pregledu sažimamo ligande izvedene iz crijevne mikrobiote koji induciraju aktivnost AhR u bolesnika skronična bolest bubrega. KVB, dijabetička nefropatija i karcinom karcinoma mogu pružiti novi dijagnostički i prognostički pristup za složeno oštećenje bubrega. Nadalje ističemo polifenole iz prirodnih proizvoda kao AhRagoniste ili antagoniste koji reguliraju aktivnost. Bolje razumijevanje strukturno raznolikih polifenola i bioloških aktivnosti AhR omogućilo bi nam da rasvijetlimo njihov molekularni mehanizam i otkrijemo potencijalne terapijske strategije usmjerene na aktivaciju AhR.Cistancheje dobro poznata tonična biljka koja može hraniti i zaštititi bubrege. U teoriji tradicionalne kineske medicine,Cistancheje najbolja biljka za bubrege.Cistanchebogat je ehinakozidom, akteozidom i flavonoidima. Ovi djelotvorni sastojci uCistanchemože smanjiti apoptozu bubrežnih stanica i povećati proliferaciju bubrežnih stanica. Stoga,Cistancheje prirodni dodatak za bubrege.
Ključne riječi:Aril ugljikovodični receptor, Kronična bolest bubrega, Crijevna mikrobiota, Uremički toksini, Karcinom bubrežnih stanica, Prirodni proizvodi, Cistanche
Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo i Ying‑Yong Zhao
bubregozljedaa bolest se može spriječiti tako štocistanche
Pozadina
Indukcija baterije gena koji kodiraju enzime koji metaboliziraju ksenobiotike kao odgovor na kemijsko oštećenje adaptivni je odgovor u mnogim organizmima. Thearil ugljikovodični receptor(AhR) posrednik je toksičnog odgovora sveprisutnih zagađivača okoliša kao što su halogenirani aromatski ugljikovodici, policiklički aromatski ugljikovodici i koplanarni poliklorirani bifenili [1–3], uključujući 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p- dioksina (TCDD), koji ima kancerogeno i teratogeno djelovanje [4]. AhR se opisuje kao razdoblje senzora okoline-aril ugljikovodični receptornuklearni translokator-jednoumni (Per-ARNT-Sim) protein koji pripada obitelji osnovnih helix-loop-helix transkripcijskih faktora [5].
AhR signalizacija i njeni ligandi
AhR signalizacija
AhR je transkripcijski faktor posredovan ligandom koji je uključen u biološku detoksikaciju liganada [6]. Kao što je prikazano na slici 1, u bazalnim uvjetima, AhR se nalazi u citoplazmi u neaktivnom stanju kao dio kompleksa formiranog sa stabilizatorskim proteinima, uključujući 2 molekule proteina toplinskog šoka 90 (HSP90), jednu molekulu kohaperona p23 (P23 ) i jednu molekulu X-povezanog proteina 2 (XAP2) [1]. Kada se ligand veže za AhR, kompleks AhR/ligand/Hsp90/XAP2 translocira u jezgru i dimerizira s AhR nuklearnim translokatorom (ARNT). AhR se aktivira konformacijskom promjenom koja otkriva njegovu nuklearnu lokalizacijsku sekvencu. Nakon što se AhR fosforilira protein kinazom C, kompleks AhR se translocira u jezgru [7]. U jezgri kompleks otpušta protein tako da se može vezati za ARNT kroz svoju Per-ARNT-Sim domenu, što dovodi do dimera AhR-ARNT. Ovaj AhR/ARNT heterodimer prepoznaje mjesto specifično za DNA, 5'-GCGTG-3', DRE ili XRE (element koji reagira na dioksine ili ksenobiotike) slijed koji se nalazi unutar promotora ciljnih gena, i pokreće njihov transkripcija, kao što je citokrom P450, obitelj 1, član 1A (CYP1A1); citokrom P450, obitelj 1, član 2A (CYP1A2); citokrom P450, obitelj 1, potporodica B (CYP1B1); AhR represor (AhRR); i ciklooksigenaza-2 (COX-2). AhR inducira ekspresiju ksenobiotičkih enzima, kao što su geni citokroma P450, potrebnih za detoksikaciju toksičnih liganda AhR [1].
Aktivacija AhR prvenstveno posreduje u ekspresiji gena za metabolizam lijekova faze I i faze II, uključujući CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 i sulfotransferazu (SULT)1A1. Sve veće studije pokazale su da je put AhR povezan s različitim fiziološkim funkcijama i procesima bolesti, poput regulacije diferencijacije T-stanica i razvoja embrija/fetusa, posredovanja oksidativnog stresa i upalnih odgovora [8-13]. Tradicionalno AhR signaliziranje ne može objasniti sve stanične funkcije koje se pripisuju AhR. Uz kanonski put regulacije gena, opisano je nekanonsko AhR signaliziranje koje uključuje preslušavanje s drugim faktorima transkripcije, uključujući nuklearni faktor kapa B (NF-κB), nuklearni faktor-eritroid-2-srodan faktor 2 (Nrf2), ligand programirane smrti 1 i aktivatorski protein 1 (osobito RelA podjedinica), hipofosforilirani protein retinoblastoma, korepresorski estrogenski receptor i progesteronski receptor [14-16] (Slike 1 i 2). Nadalje, citosolni AhR može aktivirati mnoštvo drugih citosolnih proteina, uključujući -katenin, Smads, obitelj p38 protein-kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), kinazu reguliranu izvanstaničnim signalom (ERK) i Jun-NH2-terminalnu kinazu (JNK) [17] (sl. 2).
Ligandi aktiviranog AhR signaliziranja
Pojavljuju se dokazi da kronična izloženost kemikalijama iz okoliša putem zraka i prehrane, osobito postojanim zagađivačima organskih spojeva kao što su TCDD ili dioksin, uzrokuje nuspojave indukcijom AhR puta aktivirane ligandom [18-20] (Slika 1). Štoviše, također postoji mnoštvo endogenih kandidata za ligand AhR, kao što su eikosanoidi (npr. lipoksin A4, bilirubin i lipopolisaharidi) i mnoštvo flavonoida koji se prirodno pojavljuju (npr. resveratrol i kvercetin). Ovi endogeni metaboliti identificirani su kao slabi ligandi AhR zbog niskog afiniteta za AhR (npr. bilirubin i indirubin). Međutim, bilirubin može aktivirati AhR u određenoj koncentraciji u određenim bolesnim stanjima, kao što je žutica [21]. Ljudski AhR preferirano se veže na indirubin u usporedbi s mišjim AhR [22].
Aktivacija AhR kroz uremičke toksine niske molekularne težine Metabonomika, koja je definirana kao "kvantitativno mjerenje dinamičkog višeparametarskog metaboličkog odgovora živih organizama na fiziopatološku stimulaciju ili genetske modifikacije" [23, 24], koristi se kao sveobuhvatna metoda za rješavaju promjene u metabolitima niske molekularne težine (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">
Opadanje bubrežne funkcije dovodi do zadržavanja različitih metabolita [41-45] koji se zadržavaju u krvi i različitim tkivima umjesto da se izlučuju putem bubrega [46]. Dakle, zadržavanje ovih metabolita pridonosi raznim bolestima, posebnokronična bolest bubregai kardiovaskularne bolesti (KVB) [47-50].Kronična bolest bubregadovodi do zadržavanja jednog od najvažnijih metabolita, tzv. uremičnih otopljenih tvari. Godine 2003. Europska radna skupina za uremički toksin klasificirala je 90 uremičnih spojeva [51]. Broj spojeva/metabolita od tada je proširen [51]. Uremični toksini klasično su kategorizirani prema fizikalno-kemijskim značajkama koje utječu na njihovo uklanjanje dijalizom: molekule niske topljivosti u vodi (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) i molekule vezane na proteine [52]. Uremijske otopine vezane na proteine slabo se uklanjaju konvencionalnom dijalizom. Među uremijskim toksinima, uremijski toksini izvedeni iz triptofana su od posebnog interesa jer su uključeni u kardiovaskularnu toksičnost i dokazano je da su moćni AhR ligandi [53, 54]. Triptofan je esencijalna aminokiselina koja se nalazi u prehrani. Kao što je prikazano na slici 3, 95 posto triptofana može se metabolizirati kinureninskim putem, koji je posredovan enzimima koji ograničavaju brzinu triptofan 2,3-dioksigenaza (TDO) i indoleamin 2,3-dioksigenaza ( IDO) [55]. TDO je jako izražen u jetri. IDO ima dva izoenzima, IDO1 i IDO2. Ekspresija IDO1 dokazana je u većini tkiva [55]. Aktivnost IDO koja vodi od triptofana do kinurenina odražava se omjerom triptofan/kinurenin [56]. Triptofan u serumu je smanjenkronična bolest bubregapacijenata, dok su metaboliti iz kinureninskog puta, uključujući kinurenin, kinurensku kiselinu, 3-hidroksikinurenin, antranilnu kiselinu i kinolinsku kiselinu, povećani. Druga dva metabolička puta triptofana su serotoninski put, koji proizvodi melatonin, i indolski metabolički put, koji proizvodi indolne spojeve, uključujući indoksil sulfat (IS), indol-3-octenu kiselinu (IAA) i indoksil{{2} }d glukuronid (IDG) (slika 3). U indolskom putu, triptofan se pretvara u indol kroz crijevnu mikrobiotu i apsorbira u krvotok [57] (Slika 3). Na primjer, triptofanaza proizvedena iz bakterije Escherichia coli metabolizira triptofan iz hrane u indol i njegove derivate [58]. U jetri se indol dobiven iz bakterija dalje metabolizira u IS preko humanog SULT1A1 [59]. Štoviše, indol se oksidira u IS mikrosomalnim CYP2E1 [60]. IAA se proizvodi izravno u crijevima metabolizmom triptofana ili endogeno u tkivu putem triptamina [60]. Na primjer, triptofan monooksigenaza koju proizvodi Arthrobacter prolazi i triptofan dekarboksilaza koju proizvodi Clostridium sporogenes pretvaraju triptofan u AhR ligande IAA, odnosno triptamin [61-63]. U zdravom stanju mikrobiota ljudskog crijeva obavlja nekoliko aktivnosti u tijelu. Probavna mikrobiota živi u komenzalnom odnosu sa svojim domaćinom, štiteći od patogena, modulirajući imunološki sustav i regulirajući endogeni metabolizam lipida i ugljikohidrata, održavajući tako prehrambenu ravnotežu [64]. Sve veći broj novijih studija pokazao je da su promjene u crijevnoj mikrobioti povezane s bezbrojnim bolestima, poput raka, pretilosti, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti, upalnih bolesti crijeva i bolesti bubrega [65]. Sve se više priznaje da metabolizam crijevne mikrobiote doprinosi stvaranju enormnih uremijskih toksina [66-69].
Iako uremijski toksini doprinose raznim bolestima povezanim s različitim mehanizmima djelovanja, neki metaboliti, kao što su metaboliti aromatskih ugljikovodika i derivati indola, dokazani su kao endogeni ligandi AhR i stoga mogu izazvati aktivaciju AhR [70]. Daljnja studija pokazala je da se čini da AhR osjeća mikrobne napade i faktore bakterijske virulencije, čineći novi ligand AhR [71]. Sve je više dokaza također pokazalo da su uremički toksini koji nastaju metabolizmom triptofana, kao što su IS, IAA i IDG, prepoznati kao najvažniji endogeni ligandi AhR i stoga mogu potaknuti aktivaciju AhR [72, 73] (Slika 3). IS, IAA i IDG mogu aktivirati AhR signalizaciju putem izravnog vezanja na AhR/Hsp90/XAP2 kompleks. I IS i IAA pojačavaju osam gena AhR, uključujući CYP1A1 i CYP1B1 [74].
IS se smatra jednim od najvažnijih uremičkih toksina. Ispitana je skupina derivata indola uključujući triptofan, indol, IS, IAA i indol 3-metanol kao AhR ligande [59]. IS je dokazan kao snažan endogeni ligand koji selektivno aktivira ljudski AhR na nanomolarnoj razini u primarnim ljudskim hepatocitima, posredujući u transkripciji višestrukih AhR gena, uključujući CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin 6 i serumski amiloid A1. Nadalje, IS ima 500- puta veću moć u transkripcijskoj aktivaciji ljudskog AhR u usporedbi s mišjim AhR [59]. Strukturno-funkcijski nalazi pokazuju da je sulfatna skupina važan čimbenik za učinkovitu aktivaciju AhR. Kompetitivne analize vezanja liganda pokazale su da je IS izravni AhR ligand [59]. Prethodne studije su pokazale da IS potiskuje proliferaciju endotela, inhibira zacjeljivanje rana i izaziva oksidativni stres [72]. IS je upleten u smrtnost od kardiovaskularnih bolesti i klasične čimbenike rizikaKronična bolest bubregapacijenata. Bazalne razine AhR reguliraju funkciju podocita u normalnim okolnostima, a pojačana aktivacija AhR u podocitima pomoću IS-a doprinosi oštećenju glomerula [75]. Aktiviran AhR pomoću IS-a izaziva proupalni fenotip, oštećenje podocita i glomerularnu ozljedu i in vivo i in vitro [75]. Druga je studija objavila da je povećani IS utjecao na metabolizam željeza u induciranom adeninomKronična bolest bubregamiševa sudjelovanjem u regulaciji hepcidina putem AhR i putova oksidativnog stresa [76]. Štoviše, aktivacija AhR posredovala je pojačanom ekspresijom monocitnog kemoatraktantnog proteina -1 (MCP-1) posredovanom IS-om u endotelnim stanicama ljudske pupčane vene (HUVEC) [77]. IAA je još jedan važan uremički toksin. IAA aktivira signalni put AhR/p38MAPK/NF-κB, koji inducira ekspresiju COX-2, a IAA povećava proizvodnju reaktivnih vrsta kisika i in vivo i in vitro [78]. Stoga bi serumski IS ili IAA mogli biti neovisni pokazatelji kardiovaskularnih događaja i smrtnosti ukronična bolest bubregapacijenata.
Ostali toksini iz metabolizma triptofana prijavljeni kao AhR ligandi potječu iz kinureninskog puta. Kinurenska kiselina može inducirati signalni put AhR u bolesnika skronična bolest bubrega[79]. Štoviše, 5/6 Nx štakori pokazuju visoke razine serumskog kinurenina i 3-hidroksikinurenina i značajno pojačanu ekspresiju mRNA AhR i CYP1A1 u koštanom tkivu u usporedbi s kontrolnim štakorima [80]. Naime, razina kinurenina u serumu, omjer kinurenin/triptofan u serumu i ekspresija mRNA AhR i CYP1A1 niži su u 3-mjesečnih 5/6 Nx štakora u usporedbi s 1-mjesečnim 5/6 Nx štakorima štakori [80].
Aktivacija AhR posreduje oštećenje bubrega Put AhR se aktivira uKronična bolest bubregaBolesnici sKronična bolest bubregaizloženi su visokoj razini uremičkih toksina, što uzrokuje povećani rizik od kardiovaskularnih bolesti. Nekoliko uremičkih toksina, kao što su IS, IAA i IDG, agonisti su AhR. Najnovija studija pokazala je da se AhR aktivirao kod pacijenata skronična bolest bubregastadij 3 do 5D [81]. AhR-aktivacijski potencijal (AhR-AP) snažno korelira s eGFR i koncentracijom IS. Ekspresija ciljanih gena za AHR u krvi, uključujući CYP1A1 i AhRR, regulirana je uKronična bolest bubregapacijenata u usporedbi sa zdravim kontrolama [81]. Daljnja studija pokazala je da je 5/6 nefrektomiranih (5/6 Nx) miševa pokazalo povećanje AhR-AP u serumu i indukciju ekspresije CYP1A1 mRNA u srcu i aorti koji su bili odsutni u AhR−/−Kronična bolest bubregamiševi [81]. Povećana razina AhR-AP u serumu i regulirana razina mRNA CYP1A1 u aorti i srcu WT miševa primijećene su nakon serijske injekcije IS, ali ne i kod AhR−/− miševa [81]. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da je AhR signalni put aktiviran i kod miševa i kod pacijenata skronična bolest bubrega.
Druga je studija pokazala da indolne uremijske otopine pojačavaju ekspresiju tkivnog faktora putem ovisnim o AhR u pacijenata skronična bolest bubrega(stadije 3-5D) u usporedbi sa zdravim kontrolama, izazivajući učinak 'sličan dioksinu'. Povišeni tkivni faktori bili su u pozitivnoj korelaciji sa serumskim koncentracijama IS i IAA u bolesnika skronična bolest bubrega(faze 3-5D) [74]. U HUVEC-ovima, tretman IS i IAA dodatno je regulirao ekspresiju osam AhR gena: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformirajući faktor rasta -3, prostaglandin G/H sintazu i ciklooksigenazu, CDD-inducibilnu poli(ADP-riboza) polimerazu, kemokin (C–C motiv) receptor 7 i AhRR, represor AhR [74]. Uključenost aktivacije AhR u proizvodnju tkivnog faktora razjašnjena je inhibicijom siRNA i inhibitorom AhR geldanamicinom [74]. Ovi su nalazi pojačani u mononuklearnim stanicama periferne krvi. Ekspresija i aktivnost tkivnih faktora također su pojačani TCDD-om. Osim toga, razina IS značajno je povezana s AhR i aktivnostima tkivnog faktora u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD) [82]. IS aktivira put AhR u primarnim glatkim mišićnim stanicama ljudskih aortnih krvnih žila, a AhR izravno djeluje s čimbenicima tkiva i stabilizira ih. Antagonist Te AhR inhibira tkivni faktor, pojačava ubikvitinaciju i razgradnju tkivnog faktora i inhibira trombozu i endovaskularnu ozljedu [82]. Štoviše, monociti reagiraju na IS putem AhR signalizacije i posljedično pojačavaju ekspresiju alfa faktora nekroze tumora u bolesnika s ESRD [83]. Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju da je aktivacija AhR ključni mehanizam povezan sa štetnim kardiovaskularnim bolestima ukronična bolest bubrega.
Međutim, nokaut AhR dovodi do promijenjenih fenotipova bubrega i jetre i kod miševa i kod štakora [84]. AhR knockout miševi pokazuju promjene u funkciji jetre i otvoreni ductus venosus u jetri. AhR-nockout štakori pokazuju promjene u urinarnom traktu, uključujući bilateralnu dilataciju bubrega (hidronefrozu), sekundarne tubularne i uroepitelne degenerativne promjene i bilateralnu dilataciju uretera (hidroureter) [84]. Drugo istraživanje pokazalo je da aromatski ugljikovodici mogu kompenzirati funkciju bubrežnih stanica intervenirajući u funkciji mitohondrija i homeostazi glutationa te da su uključeni u mezenhimalne i epitelne populacije u nefrotoksičnosti ove heterogene klase kemikalija [85]. Uz to, stimulacija AhR može predstavljati novi renoprotektivni učinak koji vjerojatno uključuje mobilizaciju i regrutiranje Tregova i matičnih stanica u oštećeni bubreg [86].
Razina IS u serumu je između 7 i 343 µM (srednja vrijednost: 120-140 µM) u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi [87]. IS cirkulira u albumin vezanom i slobodnom obliku. U pacijenata na hemodijalizi, približno 90 posto IS vezano je za serumske proteine, što ukazuje da je razina slobodnog serumskog IS 12 µM, učinkovita razina koja u velikoj mjeri dovodi do indukcije aktivnosti AhR u kultiviranim stanicama [88]. Razina IS najviša je u bubrezima, a niža u plućima, jetri i srcu u nefrektomiranih štakora [89]. Štakori s kroničnim zatajenjem bubrega pokazali su šesterostruko višu razinu IS u bubrežnom tkivu i 71 μM IS u homogenatu bubrega. Ako ovi nalazi odražavaju razinu IS u bubrežnom tkivu u bolesnika s ESRD, moglo bi se očekivati da bi se AhR mogao potpuno aktivirati i da bi aktivacija AhR dodatno pojačala ekspresiju ciljnih gena AhR, kao što su CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 i COX{{ 17}}. Druga je studija pokazala da je ekspresija proteina CYP1A2 u bubrezima i jetri bila znatno pojačana u štakora s kroničnim zatajenjem bubrega [90]. Osim toga, TCDD može posredovati u hidronefrozi kod miševa [91]. Toksičnost TCDD-a isključivo je izazvana AhR-om i stoga bi mogla pružiti naznake za inhibitorne učinke povišene aktivnosti AhR-a posredovane visokim razinama IS.
Slobodni IS, a ne IS vezan za albumin, može aktivirati AhR. Jedna studija istraživala je učinak IS-a vezanog na albumin i slobodnog IS-a na aktivaciju AhR koristeći razine IS-a promatrane u različitim stadijima bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Reporterski test vođen AhR pokazao je da oba oblika IS posreduju transkripciju AhR ovisnu o dozi u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama [82]. Razina IS ekvivalentna onima pronađenim u ranim stadijima pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću također je povećala transkripciju AhR, koja je ovisno o dozi inhibirana antagonistom AhR CB7993113. Slično, IS je povećao ekspresiju endogenih AhR ciljnih gena CYP1A1, CYP1A2 i AhRR, a sve ih je ukinuo antagonist AhR [82]. Međutim, malo je studija ispitivalo učinak IS na aktivnost AhR u proksimalnim tubularnim stanicama bubrega. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da pojačana aktivnost AhR u bubrezima može biti povezana s visokom razinom IS kod bolesti bubrega.
AhR put se aktivira kod dijabetičke nefropatije Dijabetička nefropatija postala je veliki globalni zdravstveni problem. Zabilježeno je da je aktivnost transaktivacije AhR u serumu veća u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s dijabetičkom nefropatijom s mikroalbuminurijom, mikroalbuminurijom i ESRD nego u ispitanika s normoalbuminurijom [92]. Ligandi AhR u serumu koreliraju s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR), razinom serumskog kreatinina, sistoličkim krvnim tlakom, glikiranim hemoglobinom i trajanjem dijabetesa. Visoka aktivnost transaktivacije AhR neovisni je čimbenik rizika u dijabetičkoj nefropatiji [92]. Studija na miševima s dijabetesom izazvanim streptozotocinom pokazala je da nedostatak AhR smanjuje indukciju COX-2/prostaglandina E2, aktivnost NADPH oksidaze, oksidativni stres, lipidnu peroksidaciju i N-Ɛ-karboksimetil lizin [93]. N-Ɛ-karboksimetil lizin značajno pojačava aktivnost vezanja AhR/COX-2 DNA, reciprocitet proteina i DNA, regulaciju gena i nakupljanje ECM-a u bubrežnim proksimalnim tubularnim stanicama i mezangijalnim stanicama, što bi se moglo poništiti transfekcijom siRNA-AhR [93]. Osim toga, pokazalo se da disfunkcija ljudskih bubrega koja se javlja kao posljedica dijabetičke nefropatije dovodi do visokih razina IS u serumu [59].
AhR je povezan s RAS-om
Renin-angiotenzinski sustav (RAS) ima ključnu ulogu u napredovanju kronične bubrežne bolesti. Nekoliko je studija pokazalo da je AhR povezan s RAS-om. Na primjer, IS smanjuje ekspresiju Mas receptora u aorti normotenzivnih i hipertenzivnih štakora [94]. Druga je studija pokazala da IS smanjuje ekspresiju Mas receptora putem AhR/NF-κB i posreduje staničnu proliferaciju i ekspresiju tkivnog faktora u stanicama glatkih mišića ljudske aorte. Ang-(1-7) je potisnuo ekspresiju tkivnog faktora posredovanu IS-om i staničnu proliferaciju inhibicijom fosforiliranog ERK1/2 i NF-κB [94]. Osim toga, ekspresija Mas receptora je smanjena u bubrezima štakora s kroničnom bubrežnom bolešću [95]. IS inducira nižu regulaciju ekspresije Mas receptora putem OAT3/AhR/STAT3 signalnog puta u proksimalnim tubularnim stanicama [95]. IS-posredovana niža regulacija Mas receptora uključena je u regulaciju transformirajućeg faktora rasta-beta 1 u proksimalnim tubularnim stanicama. Druga je studija pokazala da IS inducira aortnu ekspresiju proreninskog receptora i renin/prorenin preko organskog anionskog transportera 3-induciranog unosa, proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta i aktivaciju AhR i NF-κB p65 u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama [96]. IS-inducirana aktivacija prorenin receptora potiče ekspresiju tkivnog faktora i staničnu proliferaciju u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama [96].
Put AhR aktivira se kod karcinoma povezanih s mokraćnim sustavom
Put AhR uključen je u karcinogenezu [97]. Dokazano je da se AhR uglavnom eksprimira u jezgrama uznapredovalog svijetlostaničnog karcinoma bubrežnih stanica (RCC) i limfocita koji infiltriraju tumor, a njegova ekspresija korelira sa stadijem patološkog tumora i histološkim gradusom [98]. Matrične metaloproteinaze (MMP) pripadaju obitelji endopeptidaza ovisnih o cinku i smatraju se terapijskim ciljevima za bubrežne bolesti [99]. Aktivacija AhR pojačava ekspresiju mRNA svojih ciljnih gena CYP1A1 i CYP1B1 i potiče invaziju regulacijom ekspresije mRNA MMP-1, MMP-2 i MMP-9 i regulacijom naniže ekspresije mRNA E -kadherin u ljudskim staničnim linijama RCC-a, uključujući 786-O i ACHN [98]. Nadalje, siRNA za AhR snizila je CYP i inhibirala invaziju stanica raka popraćenu sniženom regulacijom MMP u 786-O stanicama [98]. Ovi nalazi pokazuju da AhR regulira invaziju stanica RCC-a uključenu u imunitet tumora. Ista studijska skupina pokazala je da je nuklearna ekspresija AhR također značajno povezana s patološkim stadijem T, histološkim stupnjem, invazijom i zahvaćenošću limfnih čvorova u bolesnika s urotelnim karcinomom gornjeg urinarnog trakta [100]. Ekspresija AhR smatra se nezavisnim prediktorom preživljenja specifičnog za bolest. T24 UC stanice inducirane TCDD-om pokazale su pojačanu ekspresiju mRNA AhR, CYP1A1 i CYP1B1 praćenu pojačanom ekspresijom mRNA MMP-1 i MMP-9 i pojačanu invaziju T24 stanica [100]. Nadalje, stanice T24 transficirane siRNA za AhR pokazale su smanjenu ekspresiju mRNA AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 i MMP-9 i ukazale na smanjenu sposobnost invazije [100]. Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju da AhR igra važnu ulogu u invazivnosti stanica raka i može poslužiti kao prognostički biomarker i potencijalni terapijski cilj za pacijente s karcinomima povezanim s mokraćnim sustavom.
Prirodni proizvodi kao što su AhR agonisti ili antagonisti kod bolesti bubrega i karcinoma bubrežnih stanica
Polipeptidi koji prenose organske anione i transporteri organskih aniona igraju ključnu ulogu u renalnoj eliminaciji uremičnog toksina. Član obitelji prijenosnika organskih aniona 4C1 (SLCO4C1) jedini je polipeptid koji prenosi organske anione izražen na bazolateralnoj strani proksimalnih tubularnih stanica ljudskih bubrega i modulira izlučivanje uremičnog toksina. Prekomjerna ekspresija ljudskog SLCO4C1 u bubrezima štakora potiče bubrežno izlučivanje uremičnog toksina i smanjuje kardiomegaliju, hipertenziju i upalu bubrega kod zatajenja bubrega [101]. Statin inducira ekspresiju SLCO4C1 putem AhR tako što se veže za XRE u njegovoj promotorskoj regiji [101]. Primjena statina potiče eliminaciju uremijskih toksina i ublažava oštećenje organa u modelu zatajenja bubrega štakora. MikroRNK igraju važnu ulogu u staničnom obrambenom mehanizmu. Zabilježeno je da miR-125b transkripcijski aktivira Nrf2 i da bi mogao biti inhibitor AhR represora u miševa izazvanih cisplatinom, što doprinosi zaštiti bubrega od akutne ozljede bubrega [102].
Prirodni proizvodi u klinici se smatraju alternativnom terapijom za prevenciju i liječenje bezbrojnih bolesti diljem svijeta [103-107]. Prirodni proizvodi također nastavljaju pružati raznolik i jedinstven izvor novih bioaktivnih vodećih kandidata za otkrivanje lijekova [108-115]. Brojne studije pokazale su razne spojeve dobivene iz prirodnih proizvoda koji mogu izravno aktivirati ili inhibirati AhR [116-119]. Još 1970-ih nekoliko je studija objavilo da ligandi AhR iz biljnih ekstrakata ili materijala dobivenih iz povrća posreduju u aktivnosti CYP1A1 [120, 121]. Kao što je prikazano na slici 3, članovi obitelji križnica, poput brokule, prokulice, bijelog kupusa i cvjetače, imaju bogate izvore konjugata glukobrasicina ili glukozinolata koji proizvode indol-3-karbinol (I3C) i indol{{ 16}}acetonitril (I3AC) korištenjem enzimskog cijepanja tijekom žvakanja [122, 123]. I3C i I3AC se mogu vezati i aktivirati AhR. Indolo[3,2,-b]karbazol (ICZ) i 3,3′-diindolil metan (DIM) dva su glavna produkta kisele kondenzacije I3C. ICZ ima veći afinitet za AhR ligand u usporedbi s drugim prirodnim proizvodima [124]. 3,3′-diindolilmetan je utvrđeni agonist AhR [124]. Glukozinolatni konjugati mogu aktivirati AhR kod miševa i ljudi [121, 125]. Nakon konzumiranja, glukozinolati se hidrolizuju, prenoseći I3C, ICZ, DIM i ([2-(indol-3- ilmetil)-indol-3-il] indol-3-ilmetan (LTr1) , koji služe kao agonisti AhR [121]. Ovi spojevi sudjeluju u ekspresiji AhR u crijevima potrebnoj za održavanje urođenih limfoidnih stanica i intraepitelnih limfocita. Ovi nalazi pokazuju važnu vezu između čimbenika prehrane, AhR i crijevnog imuniteta. Kasnije su studije pokazale da nekoliko spojeva iz prirodnih proizvoda, kao što su I3C, kurkumin, kvercetin, resveratrol, 7,8-dihidrorutakarpin, dibenzoil metan i karotenoidi (kantaksantin, astaksantin i -apo-8′-karotenal), mogu kompetitivno se vežu za AhR i/ili posreduju u ekspresiji gena ovisnih o AhR [116, 117, 123, 126].
Polifenoli su široko rasprostranjeni spojevi u cijelom biljnom carstvu [127]. Karakterizira ga korištenje klasične kemijske strukture fenolnog prstena. Prema količini fenolnog prstena u spojevima i pristupu koji koriste, polifenoli se dijele u 5 kategorija: flavonoidi, fenolne kiseline, stilbeni, lignani i tanini [128]. Flavonoidi i fenolne kiseline najzastupljeniji su polifenoli u svakodnevnoj prehrani i mogu se dalje podijeliti u nekoliko kategorija na temelju stupnja oksidacije kisikovog heterocikla, uključujući flavonole, flavonole, flavanone, flavone, izoflavone, proantocijanidine i antocijanine [128]. Flavonoidi iz prirodnih proizvoda čine najveću kategoriju AhR liganada [117, 129, 130]. Flavonoidi, kao što su kemferol, (–)-epigalokatehin galat, luteolin, miricetin, epigalokatehin, morin, galangin, eriodiktiol, tangeritin, apigenin i naringenin, uglavnom su antagonisti AhR, ali neki od njih, uključujući krizin, baikalein, kvercetin, diosmin , ikariin, tangeritin i tamariksetin su agonisti AhR [116, 117, 126]. Osim međusobnog djelovanja s AhR, mnogi flavonoidi također su supstrati za CYP1A1. Ovi flavonoidi su široko rasprostranjeni u ljekovitom bilju, voću, povrću i čajevima, a koncentracije flavonoida u ljudskoj krvi su u niskom mikromolarnom rasponu, razinama dovoljnim za inhibiciju/aktivaciju AhR [116]. Stoga nije iznenađujuće da ekstrakti mnogih prirodnih proizvoda pokazuju aktivnost agonista i/ili antagonista AhR. Stoga prirodni proizvodi obično uključuju AhR ligande ili prirodne proizvode koji se mogu transformirati u AhR ligande, i kao takvi, flavonoidi su najveća klasa prirodnih AhR liganda koji su dostupni ljudima i životinjama. Sve više dokaza pokazalo je da se polifenoli, osobito flavonoidi, kao modulatori AhR, naširoko koriste za regulaciju crijevnog imunološkog sustava i liječenje tumora [116-118, 131, 132], ali samo je nekoliko studija objavilo da prirodni proizvodi reguliraju AhR kod oštećenja bubrega.
Aristolohne kiseline, poput aristolohne kiseline I (AAI) i aristolohne kiseline II, sa strukturom nitrofenoltren karboksilnih kiselina, glavna su aktivna komponenta vrste Aristolochia [133]. Bilo je poznato da aristolohna kiselina posjeduje protuupalna svojstva sve dok u Belgiji nije pronađen prvi uzrok nefropatije, koji se sada smatra nefropatijom aristolohične kiseline (AAN) [134].
Izloženost AA je nedavno bila uključena u balkansku endemsku nefropatiju i povezana s karcinomom urotela [135, 136]. Mehanizam je otkrio da je nefrotoksičnost posredovana AAI povezana s nedostatkom NADPH-citokrom P450 reduktaze specifične za jetru, a indukcija CYP1A značajno smanjuje toksičnost bubrega izazvanu AAI [134]. Baicalin značajno ublažava toksičnost bubrega posredovanu AAI putem indukcije CYP1A1 i CYP1A2 ovisne o AhR u jetri [137]. Tanshinone I potiče metabolizam AAI i sprječava oštećenje bubrega posredovano AAI indukcijom jetrenih CYP1A1 i CYP1A2 in vivo [138].
Cistancheje jedan od devet besmrtnih lijekova za kronične bolesti bubrega
Od davnina je zabilježen kao vrhunski hranjivi ljekoviti materijal. I koristi se kao ljekoviti sastojak u ljudskoj povijesti više od 2,000 godine. može pospješiti proliferaciju bubrežnih stanica i smanjiti apoptozu bubrežnih stanica.Cistancheima učinke jačanja bubrega, liječenja bubrežnih infekcija, liječenja nefritisa i zatajenja bubrega. Zbog svoje učinkovitosti naširoko se koristi u medicinskoj, zdravstvenoj i kozmetičkoj industriji.
Zaključne napomene
U početku je AhR otkriven kao kemijski osjetljiva signalna molekula koja posreduje u toksičnim odgovorima zagađivača iz okoliša. Posljednjih godina sve veći broj studija o AhR ligandima svjedoči o neusporedivoj ekspanziji od egzogenih toksičnih odgovora na mnoga polja povezana s biologijom i medicinom, kao što su rak, regulacija imuniteta, kardiovaskularne bolesti i bolesti bubrega, AhR signalizacija pokazuje niz bioloških funkcija koji je proširio svoju klasičnu transkripcijsku funkciju u regulaciju citosolnog signalnog puta i posjeduje nove endogene ligande koji se mogu vezati i aktivirati ekspresiju gena ovisnu o AhR. Iako su nedavno objavljeni AhR ligandi uvelike prošireni, mnoge povezane studije AhR još uvijek su rigorozno izazovne i potrebno je uložiti veliki napor u budućnosti.
Prvo, strukturna identifikacija liganada AhR mogla bi pružiti uvid u nove egzogene i endogene ligande AhR. Iako pristupi frakcioniranja bioloških uzoraka nisu mogli identificirati mnoge endogene ligande u prošlosti, najnoviji razvoj visokoučinkovitih, brzih i osjetljivih metabolomskih pristupa pruža putevi za identifikaciju, izolaciju i karakteristike novih AhR liganada iz tragova složenih matrica i bioloških uzoraka. Metabolomika i lipidomika uspješno su korišteni za otkrivanje i identifikaciju raznih novih endogenih AhR liganada, posebno metabolita koji sadrže aromatske ugljikovodike (uremički toksini), kako u životinjskim modelima tako i kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću [50,139-143]. Sve u svemu, karakterizacija spektra endogenih AhR liganada pružit će nove molekularne i biokemijske mehanizme pomoću kojih ligandi mogu inducirati AhR aktivaciju.
Drugo, prirodni proizvodi se intenzivno koriste za prevenciju i intervenciju bezbrojnih bolesti diljem svijeta. Istraživači su otkrili intrigantan trend u razvoju lijekova koji počinje u 2. stoljeću: povratak prirodi kao izvoru novih potencijalnih agenasa [144,145]. Prirodni proizvodi posjeduju širok raspon bioaktivnosti i bili su stalni izvor novih tragova za lijekove koji su pridonijeli približno 46 posto lijekova koje je odobrila Uprava za hranu i lijekove od 1981. do 2014. [146-149]. Gore navedene studije su pokazale da su flavonoidi antagonisti ili agonisti AhR. Flavonoidi su široko rasprostranjeni u prirodnim proizvodima poput ljekovitog bilja, voća, povrća i čajeva. Do danas je više od 15000 flavonoida identificirano iz prirodnih proizvoda[150]. Zbog njihove važnosti u regulaciji aktivnosti AhR, potrebno je uložiti velike napore u daljnje istraživanje regulacije flavonoida na aktivnost AhR. Bolje razumijevanje njihovih kemijskih struktura i biološke aktivnosti AhR bit će važno za otkrivanje njihovog daljnjeg potencijala kao terapeutskih lijekova i njihovog molekularnog mehanizma.
Treće, uremični toksini iz metabolizma triptofana i dioksini iz zagađivača okoliša aktiviraju AhR signalni put. Ovi toksini induciraju aktivaciju leukocita i endotelnu disfunkciju, uzrokujući trombozu i upalu, kao i pojačani vaskularni oksidativni stres. Uremički toksini iz metabolizma triptofana koji aktiviraju AhR objašnjavaju kako ti toksini pridonose KVB-u u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Ovi mehanizmi toksičnosti uremičkih toksina mogu pružiti nove potencijalne terapijske pristupe usmjerene na aktivaciju AhR. Iako je nekoliko eksperimenata istraživalo odnos između aktivnosti AhR i raznih bubrežnih bolesti analizom ciljanih gena AhR u životinjskim modelima i pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću, AhR u bubrežnim bolestima još je u povojima u usporedbi s rakom i imunološkim bolestima. Velik broj metabolita, osobito uremijskih toksina, identificiran je visokoučinkovitom metabolomikom, iako je taj broj nedovoljan. Trebalo bi provesti daljnje studije o učinku novih metabolita na aktivnost AhR. Uz to, put AhR može komunicirati s Wnt/-kateninom, transformirajućim faktorom rasta-/koštanim morfogenetskim proteinom i Notch signalnim putovima, kao i putovima receptora tirozin kinaze, uključujući receptor faktora rasta vaskularnog endotela, receptor faktora rasta keratinocita i epidermalni rast receptor faktora, u nekoliko ljudskih bolesti [118]. Mnoge su studije dobro dokumentirale da su transformirajući čimbenik rasta /koštani morfogenetski protein, Wnt/-katenin, Notch signalizacija i putevi receptora tirozin kinaze uključeni u kroničnu bubrežnu bolest[151,152]. Malo je studija pokazalo može li AhR komunicirati s ovim signalnim putovima kod bolesti bubrega.
Naposljetku, bez obzira na obećavajuću translacijsku i kliničku primjenu AhR-a, većina trenutačno dostupnih znanja o njegovoj fiziopatološkoj funkciji dokazana je korištenjem životinjskih modela, što je dovelo do određenih ograničenja za izravan prijenos postignuća na pacijente. Veliki će napori sigurno biti usmjereni na validaciju podataka iz pokusa na životinjama za kliničku primjenu u budućnosti, a biologija sustava, uključujući genomiku, transkriptomiku, proteomiku, metabolomiku i lipidomiku, najvjerojatnije će igrati važnu ulogu u studijama o AhR. Ovo su uzbudljiva područja za buduće studije. Vrlo je vjerojatno da će buduće studije pružiti nove dijagnostičke i prognostičke pristupe za složene ljudske bolesti i mogu uspostaviti nove terapijske strategije usmjerene na aktivaciju AhR.
cistanchelimenkaliječiti bubrežnu bolest poboljšati funkciju bubrega
Financiranje
Ovu studiju poduprla je NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).
Dostupnost podataka i materijala
Nije primjenjivo
Etičko odobrenje i pristanak za sudjelovanje
Nije primjenjivo
Suglasnost za objavu
Nije primjenjivo
Suprotstavljeni interesi
Autori raspravljaju o tome da imaju suprotstavljene interese
Reference
1. Denison MS, Nagy SR. Aktivacijaaril ugljikovodični receptorstrukturno raznolikim egzogenim i endogenim kemikalijama. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309-34.
2. Roger HM, Licht TR. Mikrobni kataboliti triptofana u zdravlju i bolesti. Nat Commun. 2018;9:3294.
3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mehanizmi uključeni u smrt steatotičnih WIF-B9 hepatocita istovremeno izloženih benzo[a] pirenu i etanolu: moguća ključna uloga metabolizma ksenobiotika i dušikovog oksida. Free Radic Biol Med. 2018;129:323-37.
4. Denison MS, Vella LM. Jetreni Ah receptor za 2,3,7,8-tetrarh-rodibenzo-p-dioksin: razlike među vrstama u disocijaciji podjedinice. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382-8.
5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Eliminacija disfunkcionalnih mitohondrija kroz mitofagiju potiskuje apoptozu izazvanu benzo[a]pirenom. Free Radic Biol Med. 2017;112:452–63.
6. Forman HJ, Finch CE. Kritički pregled analiza opasnih komponenti onečišćenja zraka. Free Radic Biol Med. 2018;117:202–17.
7. Hankinson O. Thearil ugljikovodični receptorkompleks. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307-40.
8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Transkripcijski faktor EPAS1 povezuje nedostatak DOCK8 s atopijskom upalom kože putem IL -31 indukcija. Nat Commun. 2017;8:13946.
9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Patologija povezana s pretilošću i Th17 stanice. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231-45.
10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH održava NKp46(plus) ILC3 stanice promicanjem ekspresije AHR. Nat Commun. 2017;8:15685.
11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Zaštitni učinci kave protiv oksidativnog stresa izazvanog duhanskim karcinogenom benzo[alfa]pirenom. Free Radic Biol Med. 2017;108:66–76.
12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Analiza jedne stanice kinurenina i transporta aminokiselina sustava L u T stanicama. Nat Commun. 2018;9:1981.
13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. Inhibicija RORgammat selektivno cilja IL-17 koji proizvodi iNKT i gama-delta-T stanice obogaćene kod pacijenata sa spondiloartritisom. Nat Commun. 2019;10:9.
14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Poboljšanje integriteta crijevne barijere mikrobnim metabolitom putem Nrf2 puta. Nat Commun. 2019;10:89.
15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Aktivacija Nrf2 smanjuje odgođeno pražnjenje želuca kod ženki miševa s dijabetesom izazvanih pretilošću (T2DM). Free Radic Biol Med. 2019;135:132-43.
16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Thearil ugljikovodični receptorposreduje ekspresiju PD-L1 izazvanu duhanom i povezana je s odgovorom na imunoterapiju. Nat Commun. 2019;10:1125.
17. Jaeger C, Tischkau SA. Uloga odaril ugljikovodični receptorkod poremećaja cirkadijalnog sata i metaboličke disfunkcije. Environ Health Insights. 2016;10:133–41.
18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Postojani organski zagađivači mijenjaju metaboličku homeostazu crijevne mikrobiote i domaćina u miševa putemaktivacija receptora aril ugljikovodika. Okolišna zdravstvena perspektiva. 2015;123:679-88.
19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interakcije između polimorfizama uaril ugljikovodični receptorsignalni put i izloženost postojanim organoklornim zagađivačima utječu na kvalitetu ljudskog sjemena. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.
20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR i SHP reguliraju razine fosfatidilkolina i S-adenozil‑metionina u ciklusu s jednim ugljikom. Nat Commun. 2018;9:540.
21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Aktivacija puta prijenosa signala receptora Ah pomoću bilirubina i biliverdina. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155-63.
22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Selektivnost liganda i regulacija gena kod ljudiaril ugljikovodični receptorkod transgenih miševa. Mol Pharmacol. 2009;75:1412-20.
23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomika': razumijevanje metaboličkih odgovora živih sustava na patofiziološke podražaje putem multivarijatne statističke analize bioloških NMR spektroskopskih podataka. Xenobiotica. 1999;29:1181-9.
24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Durkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Procjena značaja za metabolomske komentare velikih razmjera pomoću spektralnog podudaranja. Nat Commun. 2017;8:1494.
25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Metabonomske aplikacije temeljene na UPLC-u za otkrivanje biomarkera bolesti u kliničkoj kemiji. Clin Biochem. 2014;47:16-26.
26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomika: novi uvid u biokemijski mehanizam metabolizma lipida i bolesti povezane s disregulacijom. Chem Biol Interact. 2015;240:220-38.
27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Primjena lipidomike za otkrivanje biomarkera bolesti u modelima sisavaca. Biomark Med. 2015;9:153-68.
28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomička primjena u procjeni toksičnosti i identifikaciji toksikoloških biomarkera prirodnog proizvoda. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.
29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Aminokiseline u serumu i plazmi kao markeri predijabetesa, inzulinske rezistencije i incidentnog dijabetesa. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21-32.
30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika u dislipidemiji. Adv Clin Chem. 2014;66:101-19.
31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Primjena lipidomike za otkrivanje biomarkera bolesti u kliničkoj kemiji. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.
32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Tekućinska kromatografija ultra-učinkovitosti-masena spektrometrija osjetljiva je i moćna tehnologija u lipidomskim primjenama. Chem Biol Interact. 2014;220:181-92.
33. Zhao YY, Lin RC. Primjena UPLC-MSE u otkrivanju biomarkera bolesti: otkrića u proteomici do metabolomike. Chem Biol Interact. 2014;215:7-16.
34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Otkriće selektivnih efektorskih molekula ljudskih stanica korištenjem metabolomike multipleksirane aktivnosti jedne stanice. Nat Commun. 2018;9:39.
.
35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Reprogramiranjem metaboloma spašava se degeneracija retine. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559-66.
36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Eksperimentalni dizajn i standardi izvješćivanja za metabolomičke studije staničnih linija sisavaca. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421-41.
37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Krvni metabolomički otisak prsta je različit kod zdravih koronarnih i stenoznih ili mikrovaskularnih ishemijskih bolesti srca. J Transl Med. 2017;15:112.
38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Učinak Agoste 4,6,8(14),22-terrain-3-one (one) na adeninom izazvano kronično zatajenje bubrega štakora: metabonomska studija seruma temeljena na tekućinskoj kromatografiji ultraučinkovitosti/visoko- masena spektrometrija osjetljivosti u kombinaciji s MassLynx i-FIT algoritmom. Clin Chim Acta. 2012;413:1438-45.
39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Urinarna metabonomska studija površinskog sloja Poria cocos kao učinkovito liječenje kronične bubrežne ozljede u štakora. J Ethnopharmacol. 2013;148:403-10.
40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Renalno metaboličko profiliranje ranog oštećenja bubrega i renoprotektivnih učinaka Poria cocos epidermisa pomoću UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.
41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Identifikacija serumskih metabolita koji su povezani s progresijom kronične bubrežne bolesti i antifibroznim učinkom 5-metoksitriptofana. Nat Commun. 2019;10:1476.
42. Zhao YY. Metabolomika u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Clin Chim Acta. 2013;422:59-69.
43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinirani klinički fenotip i lipidomska analiza otkrivaju utjecaj kronične bubrežne bolesti na metabolizam lipida. J Proteome Res. 2017;16:1566-78.
44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Veza između fenotipa i metabolizma masnih kiselina u uznapredovaloj kroničnoj bubrežnoj bolesti. Nephrol dijal transplantacija. 2017;32:1154-66.
45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomički uvid u aktiviranu redoks signalizaciju i disfunkciju metabolizma lipida u progresiji kronične bolesti bubrega. Redox Biol. 2016;10:168–78.
46. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Uklanjanje produkata uremičke retencije hemodijalizom povezano je s neselektivnim gubitkom vitalnih metabolita. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.
47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implikacija metabolita crijevne mikrobiote u kardiovaskularnim i metaboličkim bolestima. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977-90.
48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Ekspresija gena i proteina i metabolomika pokazuju aktiviranu redoks signalizaciju, a put Wnt/-catenin povezan je s disfunkcijom metabolita u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Redox Biol. 2017;12:505-21.
49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Aktivirani putevi NF-κB/Nrf2 i Wnt/-katenin povezani su s metabolizmom lipida u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću s mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.
50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Metabonomska studija seruma adeninom izazvanog kroničnog zatajenja bubrega kod štakora tekućinskom kromatografijom ultraučinkovitosti u kombinaciji s kvadrupolnom time-of-flight masenom spektrometrijom. Biomarkeri. 2012;17:48–55.
51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Pregled uremijskih toksina: klasifikacija, koncentracija i interindividualna varijabilnost. Kidney Int. 2003;63:1934–43.
52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Normalne i patološke koncentracije uremičkih toksina. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258-70.
53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Metaboliti triptofana kinurenin i serotonin reguliraju aktivaciju fibroblasta i fibrozu. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663-81.
54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Abnormalni kinureninski put katabolizma triptofana u kardiovaskularnim bolestima. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899-916.
55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamin 2,3-dioksigenaza 2 (IDO2) i kinureninski put: karakteristike i potencijalne uloge u zdravlju i bolesti. Aminokiseline. 2013;45:1319-29.
56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Blokada IDO kinurenin-AhR metaboličkog sklopa ukida IFN- -induciranu imunološku uspavanost stanica koje ponovno naseljavaju tumor. Nat Commun. 2017;8:15207.
57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Gut microbiota changes in the extreme decades of human life: a focus on centenarians. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.
58. Li G, Young KD. Proizvodnja indola pomoću triptofanaze TnaA u Escherichia coli određena je količinom egzogenog triptofana. Mikrobiologija. 2013;159:402-10.
59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Uremički toksin 3-indoksil sulfat snažan je endogeni agonist za ljudearil ugljikovodični receptor. Biokemija. 2010;49:393-400.
60. Addi T, Dou L, Burley S. Uremički toksini izvedeni iz triptofana i tromboza u kroničnoj bolesti bubrega. Toksini. 2018;10:412.
61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Metaboliti triptofana izvedeni iz mikrobioma i njihoviaril ugljikovodični receptor-ovisne aktivnosti agonista i antagonista. Mol Pharmacol. 2014;85:777-88.
62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Prilagodba čovjekaaril ugljikovodični receptorosjetiti indole dobivene iz mikrobiote. Sci Rep. 2015;5:12689.
63. Weems JM, Yost GS. 3-Metilindolski metaboliti induciraju plućne enzime CYP1A1 i CYP2F1 AhR i ne-AhR mehanizmima. Chem Res Toxicol. 2010;23:696-704.
64. Rooks MG, Garrett WS. Crijevna mikrobiota, metaboliti i imunitet domaćina. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.
65. Li DY, Tang WHW. Doprinos crijevne mikrobiote i njihovih metabolita kardiovaskularnim komplikacijama kod kronične bubrežne bolesti. Semin Nefrol. 2018;38:193-205.
66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Kronična bubrežna bolest mijenja crijevni mikrobni forum. Kidney Int. 2013;83:308-15.
67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom–metabolom otkriva doprinos osovine crijevo–bubreg na bubrežnu bolest. J Transl Med. 2019;17:5.
68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Metabolomika mikrobioma otkriva crijevnu mikrobiotu povezanu s metabolitima konjugiranim s glicinom i metabolizmom poliamina u kroničnoj bolesti bubrega. Cell Mol Life Sci. 2019.
69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Unilateralna ureteralna opstrukcija uzrokuje crijevnu mikrobnu disbiozu i metabolomske poremećaje koji pridonose tubulointersticijskoj fibrozi. Exp Mol Med. 2019;51:38.
70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB smanjuje apoptozu izazvanu ekstraktom cigaretnog dima u vezi s regulacijom transkripcijearil ugljikovodični receptor. Free Radic Biol Med. 2017;108:19-31.
71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. AhR senzor bakterijskih pigmenata regulira antibakterijsku obranu. Priroda. 2014;512:387–92.
72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Aril ugljikovodični receptoraktivacija u kroničnoj bubrežnoj bolesti: uloga uremičkih toksina. Nefron. 2017;137:1–7.
73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S.aril ugljikovodični receptor-aktivacijski učinak uremičkih toksina iz metabolizma triptofana: novi koncept za razumijevanje kardiovaskularnih komplikacija kronične bubrežne bolesti. Toksini. 2014;6:934–49.
74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Indolne uremijske otopine povećavaju proizvodnju tkivnog faktora u endotelnim stanicamaaril ugljikovodični receptorput. Kidney Int. 2013;84:733-44.
75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Oštećenje podocita uzrokovano indoksil sulfatom, uremičnim toksinom i ligandom aril-ugljikovodika receptora. PLoS JEDAN. 2014;9:e108448.
76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Uremički toksin indoksil sulfat ometa metabolizam željeza reguliranjem hepcidina u kroničnoj bolesti bubrega. Nephrol dijal transplantacija. 2018;33:586–97.
77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Aktivacija receptora aril ugljikovodika posreduje indoksil sulfatom izazvanu ekspresiju monocitnog kemoatraktantnog proteina-1 u endotelnim stanicama ljudske vene pupkovine. Circ J. 2013;77:224–30.
78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal‑gue K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Kardiovaskularni učinak uremične otopine indol-3 octene kiseline. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876-87.
79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Povećana aktivnost indoleamina 2,3-dioksigenaze (IDO) i povišene razine triptofana u serumu kataboliti u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega: moguća veza između kronične upale i simptoma uremije. Nephrol dijal transplantacija. 2009;24:1901–8.
80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Povišene razine perifernog kinurenina smanjuju snagu kostiju u štakora s kroničnom bolešću bubrega. Front Physiol. 2017; 8: 836.
81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. Aril ugljikovodični receptor se aktivira kod pacijenata i miševa s kroničnom bolešću bubrega. Kidney Int. 2018;93:986–99.
82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑cells M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Aril ugljikovodični receptor kritični je regulator stabilnosti tkivnog faktora i antitrombotski cilj u uremiji. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189-201.
83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Imunosna disfunkcija posredovana indoksil sulfatom (IS) izaziva oštećenje endotela u pacijenata sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD). Sci Rep. 2017;7:3057.
84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Nokaut receptora aril ugljikovodika rezultira različitim fenotipovima jetre i bubrega kod štakora i miševa. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503-18.
85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes III RC, Ramos KS. Profili citotoksičnog odgovora uzgojenih epitelnih i mezenhimalnih stanica bubrega na odabrane aromatske ugljikovodike. Toxicol In Vitro. 1998;12:219-32.
86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agonist receptora aril ugljikovodika, leflunomid, štiti ishemijski-reperfuzirani bubreg: uloga Tregs-a i matičnih stanica. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136-46.
87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Akumulacija indoksil sulfata u OAT1/3-pozitivnim tubularnim stanicama u bubrezima pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. J Ren Nutr. 2006;16:199-203.
88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Akumulacija indoksil sulfata, inhibitora vezanja lijeka, u uremičkom serumu kako je prikazano tekućinskom kromatografijom reverzne faze unutarnje površine. Clin Chem. 1988;34:2264-7.
89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmakokinetika i tkivna distribucija uremičnog indoksil sulfata u štakora. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345-55.
90. Sindhu RK, Vaziri ND. Povećanje citokroma P450 1A2 u kroničnom zatajenju bubrega: igra li oksidirani triptofan ulogu? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.
91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Distinct response to dioxin in an aryl hydrocarbon receptor (AHR)- humanizirani miš. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.
92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. Transaktivacijska aktivnost serumskog aril ugljikovodika receptora je povišena u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s dijabetičkom nefropatijom. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.
93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Nedostatak receptora aril ugljikovodika smanjuje aktivaciju mezangijalnih stanica povezanu s oksidativnim stresom i infiltraciju makrofaga te nakupljanje izvanstaničnog matriksa u dijabetičkoj nefropatiji. Antioksid-redoks signal. 2016;24:217–31.
94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoksil sulfat smanjuje Mas receptor putem arilnog ugljikovodika receptora/nuklearnog faktora-κB i inducira staničnu proliferaciju i tkivni faktor ekspresije u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama. Nefron. 2016;133:205–12.
95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoksil sulfat smanjuje ekspresiju Mas receptora putem OAT3/AhR/Stat3 puta u proksimalnim tubularnim stanicama. PLoS JEDAN. 2014;9:e91517.
96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Aktivacija (pro)renin receptora izazvana indoksil sulfatom potiče staničnu proliferaciju i ekspresiju faktora tkiva u glatkim krvnim žilama mišićne stanice. PLoS JEDAN. 2014;9:e109268.
97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. Trajna aktivacija faktora transkripcije receptora aril ugljikovodika potiče otpornost na BRAF-inhibitore kod melanoma. Nat Commun. 2018;9:4775.
98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Aktivacija arilnog ugljikovodika receptora potiče invaziju jasnostaničnog karcinoma bubrežnih stanica i povezuje se s lošom prognozom i pušenjem cigareta. dim. Int J Rak. 2015;137:299-310.
99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Inhibitor matrične metaloproteinaze-13 periodna kiselina ZI ublažava bubrežnu fibrozu ublažavanjem epitelno-mezenhimalnog prijelaza. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.
100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Aktivacija puta receptora aril ugljikovodika pojačava invaziju stanica raka pojačavajući ekspresiju MMP-a i povezana je sa slabim prognoza urotelnog karcinoma gornjeg urinarnog trakta. Karcinogeneza. 2010;31:287-95.
101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transkripcijska regulacija organskog anionskog transportnog polipeptida SLCO4C1 kao novi terapeutski modalitet za prevenciju kronične bolesti bubrega. J Pharm Sci. 2011;100:3696-707.
102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b transkripcijski povećan pomoću Nrf2 inhibira represor AhR, koji štiti bubreg od oštećenja izazvanih cisplatinom. Cell Death Dis. 2013;4:e899.
103. Zhao YY. Tradicionalna uporaba, fitokemija, farmakologija, farmakokinetika i kontrola kvalitete Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: pregled. J Ethnopharmacol. 2013;149:35-48.
104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Tradicionalna uporaba, fitokemija, farmakologija, toksikologija i kontrola kvalitete Alisma Orientale (Sam.) Julep: pregled. J Ethnopharmacol. 2014;158:373-87.
105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Tradicionalna upotreba, fermentacija, fotokemija i farmakologija Phellinus linteus pregled. Fitoterapija. 2016;113:6–26.
106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Portico acid A pojačava inhibiciju melatonina prijelaza AKI-a u kroničnu bubrežnu bolest reguliranjem osi Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Free Radic Biol Med. 2019;134:484–97.
107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Novi inhibitori komponenti staničnog sustava renin-angiotenzin, porikoične kiseline, ciljne fosforilacije Smad3 i Wnt/-katenin puta protiv fibroze bubrega. Br J Pharmacol. 2018;175:2689-708.
108. Gong X, Sucher NJ. Terapija moždanog udara u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM): izgledi za otkrivanje i razvoj lijekova. Trends Pharmacol Sci. 1999;20:191-6.
109. Hao H, Zheng X, Wang G. Uvid u otkrivanje lijekova iz prirodnih lijekova korištenjem obrnute farmakokinetike. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.
110. Jiang WY. Terapeutska mudrost u tradicionalnoj kineskoj medicini: perspektiva iz moderne znanosti. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558-63.
111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmakološki alati za razvoj tradicionalne kineske medicine. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620-8.
112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Prirodni proizvodi protiv renin-angiotenzinskog sustava za antifibrotsku terapiju. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.
113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Inhibitori male molekule epitelno-mezenhimalnog prijelaza za liječenje raka i fibroze. Med Res Rev. 2019.
114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Male molekule iz prirodnih proizvoda ciljaju put Wnt/-katenina kao terapijsku strategiju. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.
115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redox signalizacija u bubrezima koji stare i prilika za terapijsku intervenciju putem prirodnih proizvoda. Free Radic Biol Med. 2019;141:141–9.
116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mehanizmi i terapeutski izgledi polifenola kao modulatora arilnog ugljikovodičnog receptora. Funkcija hrane. 2017; 8: 1414–37.
117. Shinde R, McGaha TL. Receptor aril ugljikovodika: povezivanje imuniteta s mikrookruženjem. Trends Immunol. 2018;39:1005-20.
118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Receptor aril ugljikovodika na raskrižju signalnih mreža s terapeutskom vrijednošću. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.
119. Kalthof S, Strassburg CP. Doprinos humanih UDP-glukuronskih sialiltransferaza antioksidativnim učincima propolisa, artičoke i silimarina. Fitomedicina. 2019;56:35–9.
120. Wattenberg LW, Loub WD. Inhibicija neoplazije inducirane policikličkim aromatskim ugljikovodikom prirodnim indolima. Cancer Res. 1978;38:1410-3.
121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonisti receptora osjetljivosti na aromatske ugljikovodike dobiveni iz indol- 3-karbinola in vitro i in vivo: usporedbe s 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksinom. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543-7.
122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aril ugljikovodični receptor i crijevni imunitet. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.
123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dvije vjerojatne mete za učinak derivata indola iz cruciferous povrća protiv raka: PI3K/Akt/mTOR signalni put i aril ugljikovodični receptor. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.
124. Esser C, Rannug A. Aril ugljikovodični receptor u fiziologiji barijernih organa, imunologiji i toksikologiji. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.
125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosinteza glukozinolata – otkriće gena i šire. Trends Plant Sci. 2010;15:283–90.
126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Kvercetin, resveratrol i kurkumin neizravni su aktivatori arilnog ugljikovodika receptora (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.
127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Sustavna analiza sadržaja 502 polifenola u 452 hrane i pića: primjena baze podataka phenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010;58:4959-69.
128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Modifikacije dijetalnih flavonoida prema poboljšanoj bioaktivnosti: ažuriranje odnosa strukture i aktivnosti. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.
129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Strukturno ovisna modulacija aktivnosti posredovanih flavonoidima aril ugljikovodičnih receptora. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Dijetalni prirodni flavonoidi liječe rak ciljanjem na arilne ugljikovodične receptore. Crit Rev Toxicol. 2019.
131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Dijetetski flavonoidi u terapiji i prevenciji raka: supstrati i inhibitori enzima citokroma P450 CYP1. Pharma‑ col Ther. 2010;126:9-20.
132. Chen AY, Chen YC. Pregled prehrambenog flavonoida, kempferola na ljudsko zdravlje i kemoprevenciju raka. Food Chem. 2013;138:2099-107.
133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomska analiza otkriva povezanost između abnormalnosti lipida i oksidativnog stresa, upale, fibroze i disfunkcije Nrf2 u nefropatiji izazvanoj aristolohičnom kiselinom. Sci Rep. 2015;5:12936.
134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Nefropatija aristolohične kiseline: svjetski problem. Kidney Int. 2008;74:158-69.
135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Analozi aristolohične kiseline koji se javljaju u prirodi i njihova toksičnost. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.
136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiologija balkanske endemske nefropatije: ažuriranje mehanizama izloženosti aristolohičnim kiselinama. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109-10.
137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin štiti miševe od oštećenja bubrega izazvanih aristolohičnom kiselinom I indukcijom CYP1A preko receptora aromatskih ugljikovodika. Int J Mol Sci. 2015;16:16454-68.
138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I štiti miševe od oštećenja bubrega izazvanih aristolohičnom kiselinom I indukcijom CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.
139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika u nefrotoksičnosti. Adv Clin Chem. 2014;65:69-89.
140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: novi uvid u bolesti bubrega. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.
141. Hocher B, Adamski J. Metabolomika za kliničku upotrebu i istraživanje kronične bolesti bubrega. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.
142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Metabonomska studija urina o biokemijskim promjenama u eksperimentalnom modelu kroničnog zatajenja bubrega pomoću adenina na temelju UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642-9.
143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomički potpisi kronične bubrežne bolesti različite etiologije u štakora i ljudi. J Proteome Res. 2016;15:3802-12.
144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Prirodni proizvodi kao izvor antifibrotičke terapije. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.
145. Moloney MG. Prirodni proizvodi kao izvor novih antibiotika. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689-701.
146. Newman DJ, Cragg GM. Prirodni proizvodi kao izvori novih lijekova od 1981. do 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.
147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Računanje na prirodne proizvode za dizajn lijekova. Nat Chem. 2016; 8: 531–41.
148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Ponovno pojavljivanje prirodnih proizvoda za otkrivanje lijekova u eri genomike. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111-29.
149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Prirodni proizvodi i lijekovi dobiveni iz prirodnih proizvoda u kliničkim ispitivanjima. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.
150. Xiao J. Dijetalni flavonoidni aglikoni i njihovi glikozidi: koji pokazuju bolji biološki značaj? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874-905.
151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Razvojni signalni putovi u fibrozi bubrega: uloge Notch-a, Wnt-a i Hedgehoga. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.
152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Središnja uloga disregulacije TGF-/Smad u progresiji kronične bubrežne bolesti i potencijalni ciljevi njezinog liječenja. Biomed Pharmacother.
2018;101:670–81.