Zahvaćenost bubrega u bolesnika s kroničnom mijelomonocitnom leukemijom ili BCR-ABL–negativnim mijeloproliferativnim neoplazmama

Uvod: Identifikacija specifičnih molekularnih potpisa i razvoj novih ciljanih lijekova promijenili su paradigmu ko-nefrologije, dopuštajući sada višestruki pristup zahvaćenosti bubrega u vezi s hematološkim zloćudnim bolestima koji se oslanja na kombinirane hematološke i molekularne procjene. U ovoj studiji, cilj nam je bio pročistiti spektar bubrežnih poremećaja povezanih s kroničnom mijelomonocitnom leukemijom (CMML) ili BCR-ABL-negativnim mijeloproliferativnim neoplazmama (MPN), 2 vrlo rijetka stanja koja su jedva opisana. Metode: Serije slučajeva. Retrospektivno su uključeni pacijenti s mijeloidnim neoplazmama koji su upućeni na nefrološki odjel Sveučilišta u Toulouseu i kojima je dijagnosticirana akutna ozljeda bubrega (AKI), kronična bubrežna bolest (CKD) ili abnormalnosti urina. Rezultati: Osamnaest pacijenata (muškarci n=13, CMML n=8, esencijalna trombocitoza [ET] n=7, policitemija vera [PV] n=1 i mijelofibroza n=2) razvili su bubrežnu bolest 7.7 2 godina nakon dijagnoze maligne bolesti. Dvanaest pacijenata imalo je AKI na prezentaciji. Osam pacijenata imalo je glomerularnu prezentaciju (proteinurija visokog raspona 33 posto, mikroskopska hematurija 56 posto). Biopsija bubrega (n=14) pokazala je različite obrasce, uključujući slabu imunološku glomerulosklerozu (n=5), ekstramedularnu hematopoezu (n=6) ili tubularnu atrofiju i intersticijsku fifibrozu s polimorfnom upalom (n=8). Imunološko bojenje CD61 potvrdilo je infiltraciju megakariocita unutar glomerula ili intersticija u 5 od 8 pacijenata. Ostale slike glomerulopatije identificirane su kod 3 bolesnika (IgA nefropatija n=2, AA amiloidoza n=1). Masivna infiltracija bubrega CMML-om identificirana je u 1 bolesnika. Nakon prosječnog praćenja od 24- 6 mjeseci, zloćudna bolest se smatrala stabilnom u 11 pacijenata (61 posto), ali je 22 posto pacijenata napredovalo do završnog stadija zatajenja bubrega. Preostali su imali trajno smanjenu funkciju bubrega. Nije se mogla utvrditi korelacija između zloćudne bolesti i bubrežne prezentacije i ishoda. Zaključci: Bubrežne komplikacije CMML/MPN su heterogene, a biopsija bubrega može pomoći u identificiranju novih molekularnih ciljeva kako bi se spriječio razvoj fibroze bubrega.

Kliknite za maca ginseng cistanche za bolesti bubrega

Julie Belliere1,2,3, Magali Colombat3,4, Clément Kounde1, Christian Recher3,5, David Ribes1, Antoine Huart1, Dominique Chauveau1,2,3, Véronique Demas3,6, Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7, Suzanne Tavitian5 i Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Toulouse, Francuska; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Francuska; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Francuska; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Francuska; 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Francuska; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Francuska; i 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, France

Spektar bubrežnih poremećaja u bolesnika s hematološkim zloćudnim tumorima vrlo je heterogen. Dok su bubrežne komplikacije zloćudnih bolesti povezanih s B stanicama i plazma stanicama opsežno proučavane, one povezane s mijeloidnim neoplazmama slabo su opisane.

Mijeloične neoplazme uključuju mijeloičnu leukemiju, mijelodisplastične sindrome i MPN-ove1 i čine 30 posto svih novodijagnosticiranih hematoloških zloćudnih bolesti.2 BCR-ABL-negativni MPN dijeli zajedničke patofiziološke procese koji potiču proliferaciju abnormalnog klona hematopoetskih matičnih stanica (zbog mutacija pokretača i mikrookolišne promjene).3,4 Stoga su mutacije u genu JAK2 identificirane u većine bolesnika s PV, au manjoj mjeri s ET i primarnom mijelofibrozom (PMF). CMML je još jedna rijetka BCR-ABL–negativna mijeloična neoplazma s drugačijim molekularnim mehanizmom. Osim hematoloških komplikacija (citopenija, tromboza, splenomegalija i progresija prema akutnoj mijeloičnoj leukemiji), BCR-ABL-negativni MPN također može dovesti do sistemskih poremećaja karakteriziranih lošom prognozom.5,6

Među ostalim, bubrežne komplikacije izravno utječu na globalnu prognozu, a zatajenje bubrega značajno smanjuje preživljenje bez progresije bolesti.7 U retrospektivnoj korejskoj studiji na 136 bolesnika s MPN-om, prevalencija CKD-a bila je 11 posto.8 Međutim, krajolik bubrežnih poremećaja povezanih s MPN-om a CMML ostaje nedostižan i onemogućuje upravljanje po mjeri. Studije pojedinačnih slučajeva prijavile su različite poremećaje bubrega, uključujući kronične i/ili akutne ozljede bubrega koje su rezultat izravnih (npr. infiltracija mijeloične neoplazme, lizozim u mokraći, venska tromboza bubrega) i neizravnih (npr. vaskulitis, infarkt, sindrom lize tumora) mehanizama. Rijetko je zabilježena ekstramedularna hematopoeza u urinarnom traktu.9 Opisane su glomerularne ozljede, ali patološki podaci su vrlo rijetki. Najveća serija, objavljena 2011. godine, uključivala je samo 11 pacijenata (PMF n=8, ET n=1, PV n=1, kronična mijeloična leukemija n=1). U ovoj seriji i anegdotskim izvješćima o slučajevima, žarišna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) bila je glavni patološki nalaz.10-12 Bubrežne patologije u bolesnika s kroničnim CMML-om ili ET-om daleko su manje opisane.12 Nadalje, ni status mutacije ni hematološki ishodi nisu prijavljeni u većini objavljeni slučajevi. Ciljevi ove studije bili su detaljno opisati klinički tijek pacijenata s dokumentiranim MPN ili CMML i bubrežnim poremećajima te procijeniti njihove hematološke i bubrežne ishode.

Metode

U ovu smo monocentričnu retrospektivnu studiju uključili sve bolesnike s MPN-om ili CMML-om koji su upućeni na Odjel za nefrologiju i transplantaciju organa Sveučilišne bolnice u Toulouseu (Francuska) između siječnja 2010. i prosinca 2020.

Definicija hematološke bolesti

Dijagnostički kriteriji za mijeloične neoplazme temeljeni su na revidiranim kriterijima SZO iz 2016.1. Mijelodisplastične i mijeloproliferativne neoplazme uključuju CMML i 4 druge bolesti. MPN su podskupina koja sadrži 8 bolesti: kronična mijeloična leukemija, BCR-ABL1 (CML); PV; PMF s 2 stupnja: dokazani PMF i prijevremeni PMF (ili profibrotični PMF); ET; kronična neutrofilna leukemija; kronična eozinofilna leukemija, drugačije nespecificirana; sustavna mastocitoza; i neklasificirani MPN-ovi. Citogenetička analiza određena je standardnim postupcima, a molekularne analize provedene su kako je prethodno opisano.13

Definicija bubrežnih bolesti

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 odnosno 60 do 89 ml/min po 1,73 m2. CKD stadiji 3 do 5 definirani su isključivo na temelju eGFR: stadije 3, 4 i 5 karakteriziraju eGFR u rasponu od 30 do 59, 15 do 29 i<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsije bubrega

Obrada biopsija bubrega uključivala je svjetlosnu mikroskopiju i imunofluorescenciju. Za svjetlosnu mikroskopiju, svi slučajevi su obojeni hematoksilinom i eozinom, Schiffovom periodnom kiselinom, Massonovim trikromom i Jonesovim metenamin srebrom. Za imunofluorescenciju, 0.3-mm kriostatske sekcije obojene su poliklonalnim antitijelima na IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kapa, lambda, fibrinogen i albumin-FITC (zečji, poliklonalni; Agilent, Santa Clara, CA). Studije imunoperoksidaze provedene su na parafinskim presjecima korištenjem antitijela usmjerenih protiv CD61 (mišji antihumani klon 2F2; Roche, Basel, Švicarska), mijeloperoksidaze (zečji antihumani poliklonski; Roche), glikoforin C (mišji antihumani klon Ret40f; Agilent) i lizozim (zečji poliklonalni ; Roche).

Klinički podaci

Klinički podaci uključivali su demografske profile te rutinske kliničke i laboratorijske nalaze dobivene iz medicinske dokumentacije.

Statistika

Kontinuirane varijable izražavaju se kao srednje vrijednosti i standardna pogreška srednje vrijednosti i uspoređuju se s Mann-Whitneyevim U testom. Diskontinuirane varijable izražavaju se brojevima i postocima i uspoređuju s Fisherovim egzaktnim testom.

Etika

Ovo je istraživanje provedeno u skladu s Helsinškom deklaracijom, revidiranom 2004., i ispunilo je preporuke francuskog zakona u vezi s retrospektivnim promatračkim studijama. Prema preporukama Institucionalnog odbora za reviziju Sveučilišne bolnice u Toulouseu, odustalo se od pismenog informiranog pristanka.

Proizlaziti

Karakteristike pacijenata

Tijekom 11 godina, 18 uzastopnih pacijenata (muški spol n=13; prosječna dob 70 5 godina) ispunilo je kriterije uključivanja.

Hematološki profil

Kao što je prikazano u tablici 1, hematološke zloćudne bolesti bile su heterogene: CMML n=8, ET n=7, PV n=1, PMF n=1, sekundarna mijelofibroza n=1. Abnormalnosti kariotipa i status mutacije bili su dostupni kod 16 pacijenata.

Među 8 bolesnika s CMML-om, podtipovi bolesti bili su sljedeći: tip 1 u 4 bolesnika, tip 0 u 3 bolesnika i tip 2 u 1 bolesnika. Uočene kromosomske i molekularne abnormalnosti bile su sljedeće: delecija u dugom kraku kromosoma 7 (del(7q); n=1), točkasta mutacija c-KIT (mutacija D816; n=1), JAK2 (mutacija V617F; n=1), NRA (n=1). ), ASXL1 (n=2), SRSF2 (n=1) i anomalija X kromosoma (n=1). Prosječna vrijednost leukocita pri prijemu u bubrežnu jedinicu bila je 25 ± 8 G/L. Prosječan broj monocita bio je 4,9 2 G/L. Nije zabilježena trombocitoza, čak ni kod bolesnika s JAK2 mutacijom. Biopsija koštane srži učinjena je samo u 2 bolesnika i nije otkrivena mijelofibroza. Cirkulirajući monoklonski IgG kapa detektiran je u 3 bolesnika, a IgM kapa u 1 pacijenta s CMML-om, što je dovelo do dijagnoze monoklonalne gamapatije nepoznatog značaja. Među 10 pacijenata s MPN-om, 5 od 10 testiranih pacijenata imalo je rekurentnu mutaciju V617F gena JAK2 (učestalost alela 10 posto – 88 posto). Mutacije su također identificirane u DNMT3A i MPL (n=1) ili CALR (n=1). U bolesnika s MPN-om nije identificiran M-šiljak.

Zahvaćenost bubrega i sustava

Kašnjenje između dijagnoze mijeloičnih neoplazmi i početka bubrežne bolesti bilo je 7,7 2 godine. Podaci o kliničkoj povijesti dostupni su u Dodatnoj tablici S1. U 5 bolesnika u istom su razdoblju utvrđene bubrežne i hematološke bolesti. Pri prijemu u jedinicu za iznajmljivanje, 11 pacijenata je bilo na liječenju hidroksiurejom, au 1 slučaju je bila povezana s ciljanom terapijom. Nijedan pacijent nije primio nefrotoksične lijekove. Dvanaest pacijenata imalo je AKI (stadij 1 od 5, stadij 2 od 3 i stadij 3 od 5). Dvoje pacijenata je nakon dijagnoze zahtijevalo dijalizu. U 6 bolesnika koji nisu razvili AKI, srednja početna GFR bila je 59 2 ml/min po 1,73 m2. Hipertenzija je zabilježena u 13 bolesnika (72 posto), a periferni edem u 8 (50 posto). Autoimunost je identificirana u 8 od 16 testiranih pacijenata (antinuklearna antitijela n=8, anti-RNA polimeraza III antitijela n=1 i anti-centromerna antitijela n=1). Pet ih je imalo CMML. Četiri pacijenta imala su detektabilnu krioglobulinemiju tipa 2 (n=3) ili tipa 3 (n=1), ali nijedan nije imao niske razine C3 ili C4 komplementa u serumu. Bubrežni profili bili su heterogeni, uključujući proteinuriju visokog raspona (omjer proteina i kreatinina u mokraći 3 g/g) u 4 bolesnika (22 posto), potpuni nefrotski sindrom u 4 bolesnika (22 posto) i mikroskopsku hematuriju u 10 bolesnika ( 56 posto ) (Tablica 1). U 1 pacijenta, AKI je bio rezultat ureteralne opstrukcije povezane s litijazom mokraćne kiseline i masivnom ekstramedularnom hematopoezom (Slika 1a prikazuje nalaze kompjutorizirane tomografije). Osim toga, bubreg je povećan, a biopsija bubrega potvrdila je specifičnu infiltraciju. Treba napomenuti da su 2 pacijenta imala povijest litijaze mokraćne kiseline. Tri pacijenta imala su izvanbubrežne znakove kao što su vaskulitičke manifestacije uključujući purpuru, artralgiju ili erupciju kože.

Histopatološki nalazi

Biopsija bubrega bila je dostupna u 14 bolesnika. Kao što je opisano u tablici 1, nije se mogla utvrditi iskrena korelacija između podtipova mijeloične neoplazme i patoloških nalaza bubrega. Tubulointersticijska ozljeda bila je najčešći nalaz (n=8; 57 posto) s kroničnim (n=4; 29 posto) ili akutnim (n=4; 29 posto) lezijama. Tubularna atrofija i upalna fifibroza s polimorfnom limfocitnom infiltracijom bile su glavne značajke (Slika 2a). Područje intersticijske fifibroze kretalo se od 10 do 50 posto. Stupanj mezangialne hipertrofije i proliferacije sažeti su u stupcu "mezangijalna skleroza" u Dodatnoj tablici S1

Glomerularne lezije bile su heterogene, FSGS je bio najčešći (n=5; 36 posto), uključujući 2 s tipičnim taloženjem IgM, C3 i C1q. Nije prijavljena trombotička mikroangiopatija. Nedostatak elektronske mikroskopije onemogućio je preciznu karakterizaciju glomerularnih lezija. Imunobojenje glomerula bilo je negativno u 7 bolesnika. Dva pacijenta imala su mezangijalnu sklerozu (Slika 2b) s mezangijskim naslagama IgA (poliklonski IgA n=1; monoklonski IgA lambda n=1). Jedan pacijent je imao naslage SAA unutar glomerula što je dovelo do dijagnoze AA amiloidoze.

Prisutnost megakariocita (pozitivan marker CD61) identificirana je u 5 od 8 testiranih pacijenata (CMML n=5; primarna ET n=2, sekundarna mijelofibroza n=1) s akutnom tubulointersticijskom ozljedom, FSGS-om ili oboje. Megakariociti su identificirani u glomerularnim i intersticijskim odjeljcima (Slika 2c). Ekstramedularna hematopoeza opažena je na biopsiji bubrega 5 pacijenata (36 posto), svi pozitivni na CD61 bojenje. Bojanje lizozimom bilo je pozitivno u 4 od 8 testiranih biopsija (ET n=3 i sekundarna mijelofibroza n=1; slika 3). Kao što se očekivalo, 17 bojanja je bilo ograničeno na proksimalne tubule. U 2 pacijenta lizozim je također otkriven u urinu (pojedinosti u Dodatnoj tablici S1). Jedan pacijent s CMML-om imao je masivnu ekstramedularnu hematopoezu koja onemogućuje glomerularnu analizu (Slika 1b), što je potvrđeno CD61 (megakariociti; Slika 1c), glikoforin C (eritroidne prekursorske stanice; Slika 1d) i mijeloperoksidaza (mijeloične bijele stanice; Slika 1e).

Ishodi

Ishodi su sažeti u tablici 2. Nakon identifikacije bubrežne bolesti povezane s mijeloičnom neoplazmom, liječenje je započeto ili modificirano u 11 pacijenata (61 posto), a sastojalo se od uvođenja ili prelaska s hidroksiureje na anagrelid (n=1), azacitidin (n=4) , decitabin (n=1) ili ruksolitinib (n=1). Četiri pacijenta primala su oralne steroide. Nakon prosječnog praćenja od 24- 6 mjeseci, 2 pacijenta s ET napredovala su prema sekundarnoj mijelofibrozi. Dijagnoza atipične mastocitoze naposljetku je postavljena u ranije dijagnosticiranom CMML-u. Jedini bolesnik s PV-om razvio je akutnu mijeloičnu leukemiju nakon 26 godina praćenja. Hematološki zloćudni tumor smatran je stabilnim kod 11 pacijenata (61 posto), ali samo je 8 pacijenata bilo živo na zadnjem praćenju (stopa preživljavanja od 44 posto). U svih pacijenata osim u jednog, bubrežna funkcija pogoršala se s vremenom, s prosječnim padom od –19 6 ml/min po 1,73 m2. Gubitak eGFR nije se razlikovao između CMML i ET skupina (–21 naspram –18 ml/min po 1,73 m2, P > 0.05).

Rasprava

Zahvaljujući razvoju novih ciljanih terapija s njihovom toksičnošću, onkonefrologija se pojavila kao glavno istraživačko polje u nefrologiji.18 Na primjer, točna karakterizacija bolesti bubrega povezanih s hematološkim zloćudnim bolestima omogućila je individualizaciju liječenja u bolesnika s monoklonskom gamapatijom od bubrežnog značaja i druge bubrežne bolesti povezane s B stanicama.19,20 Nasuprot tome, opisi bubrežnih poremećaja povezanih s mijeloidnim neoplazmama vrlo su rijetki, osobito u bolesnika s CMML-om, što onemogućuje individualizirane strategije liječenja.21-23 Iako je razvoj bubrežne bolesti uglavnom bio odgođen ( 7,7 godina u našoj seriji i 7,2 godine u kohorti koju su izvijestili Said et al.12), 5 pacijenata imalo je istodobnu zahvaćenost bubrega pri dijagnozi hematološke malignosti, što sugerira da je patologija bubrega posljedica različitih mehanizama. Klonovi mijeloične neoplazme mogu razviti dodatne genetske abnormalnosti koje dovode do proizvodnje molekula koje pokreću fibrozu bubrega. Zanimljivo je da je nekoliko studija pokazalo da MPN stanice mogu lučiti velike količine topljivog oblika receptora aktivatora plazminogena urokinaze (suPAR).24

suPAR je signalni glikoprotein uključen u patogenezu bubrežnih bolesti. Visoke razine cirkulirajućeg suPAR-a povezane su s napredovanjem CKD-a i mogu spriječiti bubrežni oporavak u bolesnika s AKI.25,26 Druge studije također su izvijestile da megakariociti mogu potaknuti fifibrozu koštane srži i slezene putem izlučivanja transformirajućeg faktora rasta-b27. Koristeći imunološko bojenje CD61 na biopsijama bubrega, mogli bismo pokazati da se megakariociti mogu infiltrirati u bubrege podskupine pacijenata s bubrežnim bolestima povezanim s mijeloičnom neoplazmom, što sugerira da su se lezije razvile kada megakariociti mijeloične neoplazme steknu potencijal migriranja unutar bubrega. Razvoj novih inhibitora TGF-bb u mijelofibrozi i mijelodisplastičnim sindromima28 sada utire put testiranju ovih molekula u bolesnika s bubrežnim komplikacijama MPN-a i dokazanom infiltracijom bubrega megakariocitima. Štoviše, ova dva mehanizma nisu isključiva i mogu biti aditivna, budući da je CD61 (ili integrin-b3) receptor za suPAR. U skladu s našim nalazima, miševi CD61–/– zaštićeni su od glomeruloskleroze izazvane prekomjernom proizvodnjom izoforme suPAR.29 Prema ovim hipotezama, glavni patološki nalaz glomerula u naših pacijenata i onih prethodno prijavljenih bili su mezangijska skleroza i hipercelularnost.12 U podskupine pacijenata, ozljede glomerula kulminiraju u očitom FSGS-u, kao što je prethodno opisano u bolesnika s ET ili MPN.30 Intrakapilarne hematopoetske stanice također su identificirane u 23 posto do 36 posto pacijenata,12 ali nismo primijetili znakove kronične trombotičke mikroangiopatije, što je u suprotnosti s nalazima koje su objavili Said et al.12 U posljednjoj kohorti, MPN je bio PMF u 8 od 11 (73 posto) naspram ET u 7 od 10 (70 posto) u našoj. U daljnjim studijama, usporedba između sekretoma PMF i klonskih stanica ET može pomoći u identificiranju novih igrača u patogenezi glomerularnih kapilarnih lezija povezanih s mijeloičnom neoplazmom, ali i trombotske mikroangiopatije.

Čak i ako je utvrđena značajna povezanost između CMML-a i autoimunosti (i sistemskog vaskulitisa31 i autoantitijela32), nismo primijetili visoku prevalenciju izvanbubrežnih manifestacija ili bubrežnog vaskulitisa. Doista, polimorfna intersticijska fifibroza s tubularnom atrofijom bila je glavna bubrežna patološka promjena (75 posto), a slijedi je FSGS (25 posto) u bolesnika s CMML-om. Zanimljivo je da je očita infiltracija CMML-om primijećena u samo 1 pacijenta i stoga nije glavni uzrok zatajenja bubrega. Ekstramedularna hematopoeza bila je masivna u 1 pacijenta koji je također imao opstruktivni AKI povezan s litijazom mokraćne kiseline. Monocitne i mijelomonocitne neoplazme, ponajviše CMML, povezane su s prekomjernom proizvodnjom lizozima, proteina niske molekularne težine koji se slobodno filtrira u glomerulu, i mogu biti povezane s lizozimurijom nefrotskog raspona. Lizozim se nakuplja u proksimalnim tubularnim stanicama i postoji prag na kojem je to nakupljanje povezano s toksičnom proksimalnom tubularnom ozljedom i AKI.17 U našoj seriji, od 4 pacijenta s pozitivnim bojanjem na lizozim, samo je 1 imao uzorak tubulointersticijske ozljede bubrega, dok su ostali imali FSGS.

Nije bilo korelacije između bojenja lizozimom i temeljne hematološke malignosti. Stoga, bojenje bubrega lizozimom sugerira multifaktorijalnu patogenezu kod bolesti bubrega izazvanih mijeloidnom neoplazmom. Do danas, najveća dostupna kohorta bolesnika s MPN-om (ne uključujući mijelodisplastične neoplazme) prijavila je 11 pacijenata i bila je usredotočena na glomerularne poremećaje, ali je praćenje bilo kraće.12 Dva su bolesnika umrla (3. i 62. mjeseca), a 4 su dosegla završni stadij zatajenja bubrega . U našoj seriji, stopa smrtnosti bila je visoka (56 posto) unatoč stabilnoj hematološkoj malignosti kod 61 posto pacijenata. Bubrežna funkcija se pogoršala u svih osim u 1 bolesnika. Četiri pacijenta (22 posto) trebala su dugotrajnu dijalizu. Pacijenti kojima je bila potrebna dijaliza nisu primili nikakve terapijske promjene, osim 1 koji je primio inicijaciju hidroksiureje. Nedostatak očitog poboljšanja bubrežne funkcije nakon citoreduktivne terapije u našoj seriji u suprotnosti je s rezultatima prethodne kohorte koja je uključivala 136 bolesnika s BCR-ABL-negativnim MPN-om (ET, PV i PMF).8 U ovoj studiji, većina pacijenata imala je sporo progresivni CKD, dok su pacijenti uključeni u naše često imali AKI koji je mogao biti potaknut različitim patofiziološkim mehanizmima. Stoga tek treba utvrditi koji bolesnici s bubrežnim komplikacijama MPN-a mogu imati koristi od specifičnih lijekova (npr. ruksolitinib za PMF).33

Nadalje, azacitidin (n=4) i decitabin (n=1) korišteni su kao druga linija liječenja nakon identifikacije ozljede bubrega uz pažljivo praćenje potencijalnog dodatnog oštećenja bubrega, jer je poznato da su ponekad nefrotoksični, osobito za tubule.34,35 Ograničenja ovog se rada prije svega oslanjao na svoj retrospektivni dizajn i malu veličinu kohorte iako je ovo najveća objavljena studija na tom području. Zato nije moguće potpuno isključiti hipotezu o slučajnoj povezanosti bubrežne bolesti s hematološkim poremećajem. Na primjer, 1 pacijent je imao amiloidozu AA i bolovao je od ankilozantnog spondilitisa 28 godina i od ET 12 godina. Kronični tubulointersticijski uzorak uočen na biopsiji bubrega može se pripisati i ET i kroničnim lezijama povezanim s amiloidozom. Drugo, nismo mogli izvršiti iscrpno imunološko bojenje, uključujući CD61 i CALR bojenje,30 u svim biopsijama, ali naši nedavni rezultati istaknuli su potrebu za boljim razumijevanjem kako mijeloidne klonske stanice mogu izazvati bubrežnu fifibrozu. Pokazalo se da je prisutnost klonalne hematopoeze u stanicama periferne krvi povezana s gotovo udvostručenjem rizika od koronarne bolesti srca kod ljudi i s ubrzanom aterosklerozom kod miševa,36,37 što ukazuje da bi klonski monociti također mogli sudjelovati u lezijama bubrega. Treće, elektronska mikroskopija nije bila dostupna. Četvrto, dijagnoza atipične mastocitoze u konačnici je utvrđena u ranije dijagnosticiranom CMML-u. Peto, naše istraživanje nije bilo osmišljeno za procjenu incidencije AKI i CKD u bolesnika s mijeloidnim neoplazmama, ali je pokazalo da je (i) klinički značajna zahvaćenost bubrega neuobičajena: s 18 slučajeva tijekom 11 godina godišnja stopa incidencije dosegla je 1,6, što je vrlo nisko ; i (ii) potrebno ga je redovito pretraživati ​​u bolesnika s ovim određenim oblicima mijeloičnih zloćudnih bolesti. Na kraju, jedini pacijent s PMF-om i zahvaćenošću bubrega u našoj studiji nije imao biopsiju bubrega. Ali, kao što je navedeno, patologiju pacijenata s PMF-om već su opisali Said i sur.12,38,39

Ukratko, pokazujemo da su bubrežne komplikacije CMML-a i MPN-a rijetke, ali ih karakterizira loša bubrežna i globalna prognoza. Glomeruloskleroza i intersticijska fifibroza i tubularna atrofija glavne su lezije bubrega i mogu biti uzrokovane megakariocitnom infiltracijom unutar bubrega, otvarajući novi terapeutski prozor. Redoviti probir na proteinuriju i zatajenje bubrega treba predložiti svim bolesnicima s mijeloidnim neoplazmama kako bi se bolest bubrega rano otkrila i prilagodilo liječenje zloćudne bolesti.

za više informacija:ali.ma@wecistanche.com