Histološki nalazi bubrega u bolesnika s autosomno dominantnom tubulointersticijalnom bolešću bubrega Podtip Hepatocitni nuklearni faktor 1

Sažetak:Procijenili smo histologiju bubrega kod 43-godišnje žene s autosomno dominantnom tubulointersticijskom bubrežnom bolešću podtipa hepatocitnog nuklearnog faktora 1. Magnetska rezonancija pokazala je višestruke ciste u medularnom području bubrega, a kompjutorizirana tomografija hipoplaziju tijela i repa gušterače. Biopsija bubrega pokazala je stanjivanje korteksa, smanjenje veličine područja glomerularnih pramenova, nakupljanje proksimalnih tubula, fibrozu oko tubula, gubitak peritubularnih kapilara i višeslojnih epitelnih stanica kortikalnih sabirnih kanalića; ovaj posljednji nalaz bio je u skladu s takozvanom medularnom displazijom specifičnom za kongenitalnu bolest, u kojoj epitelne stanice bubrežne zdjelice ulaze u sabirni kanal.

Ključne riječi: autosomno dominantni tubulointersticijskibolest bubrega(ADTKD), medularna displazija,hepatocitni nuklearni faktor1 (HNF1B)

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE VRHUNSKU CISTANCHE ZABOLEST BUBREGA

Uvod

Autosomno dominantantubulointersticijska bolest bubrega(ADTKD) je skupina autosomno dominantnih poremećaja karakteriziranihprogresivna bolest bubrega, tubulointersticijska nefropatija i blijed mokraćni sediment (1). Različite mutacije gena mogu uzrokovati ADTKD, uključujući gene koji kodiraju uromodulin (UMOD), mucin-1 (MUC1), nuklearni faktor 1 hepatocita (HNF1B), renin (REN) i alfa podjedinicu kompleksa SEC61 (SEC61A1) .

Gen HNF1B nalazi se na kromosomu 17q12 i transkripcijski je čimbenik koji veže DNA povezan srazvoj bubrega(2). Bolesnici s mutacijom HNF1B pokazuju kliničke značajke uključujući dijabetes tipa 2, hipoplaziju gušterače i hiperurikemiju, kao i razvojne abnormalnosti bubrega, uključujući bubrežne ciste, jednostranu ageneziju bubrega i hipoplaziju. Poznato je da je mutacija HNF1B također odgovorna za dijabetes tipa 5 u zreloj dobi (MODY5). Međutim, malo je izvješća uključivalo histološku procjenu bubrega u bolesnika s mutacijom HNF1B (3).

Ovdje izvještavamo obiopsija bubreganalaza u bolesnika s kliničkom slikom tipičnom za ADTKD-HNF1B.

Izvješće o slučaju

{{0}}-godišnja Japanka primljena je u našu bolnicu radi procjene pogoršanja bubrežne disfunkcije. U dobi od 30 godina, serumski kreatinin ove pacijentice bio je 1,1 mg/dL, a njezina procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila je 48,7 mL/min/1,73 m2 na liječničkim pregledima na radnom mjestu. Nije imala dijabetes. Njezina je majka imala 70 godina i bila je liječena od dijabetes melitusa tipa 2 (DM) oralnim hipoglikemicima. Trenutno je njezina razina kreatinina u serumu bila 1,85 mg/dL, a eGFR 22,0 mL/min/1,73 m2. Primijećene su bubrežne ciste, ali zahvaćenost gušterače nije bila poznata. Pacijentičina baka također je imala povijest dijabetesa, ali nisu bili dostupni daljnji detalji.

Slika 1. Nalazi magnetske rezonancije i kompjutorizirane tomografije. a: T2-ponderirana slika magnetske rezonancije pokazala je višestruke ciste s hiperintenzitetom (strelice) u usporedbi sa susjednim masnim područjem u području bubrežne srži. b: Kompjuterizirana tomografija pokazala je kalcifikaciju glave gušterače (velike strelice), ali hipoplaziju tijela ili repa gušterače (mala strelica)

Pri prijemu bolesnica je bila visoka 161 cm i teška 68,5 kg. Krvni tlak joj je bio 101/61 mmHg, a tjelesna temperatura 36,6 stupnjeva. Zvukovi srca i disanja bili su normalni. Na donjim ekstremitetima nije bilo edema. Testovi kemije krvi pokazali su ukupnu razinu proteina od 6,7 g/dL; albumin, 3,6 g/dL; urea dušik, 17 mg/dL; kreatinin, 1,2 mg/dL; procijenjena brzina glomerularne filtracije, 39,2 mL/min/1,73 m2; mokraćna kiselina, 7,3 mg/dL; magnezij, 1,5 mg/dL (normalno; 1.7-2.3 mg/dL); i hemoglobin A1c, 5,4%. Ukupno izlučivanje proteina mokraćom iznosilo je 0,03 g/dan, a sadržavao je i sediment mokraće<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

Proveden je test tolerancije glukoze korištenjem oralne doze glukoze od 75 g (OGTT). Glukoza u plazmi natašte (izmjerena prije početka OGTT) bila je 117 mg/dL (normalno:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Nalazi biopsije bubrega

Učinjena je biopsija bubrega kako bi se procijenila bubrežna disfunkcija. Svjetlosni mikroskopski pregled biopsijskog uzorka sadržavao je 20 glomerula. Globalna skleroza uočena je u pet glomerula, koji su bili grupirani na strani kortikalne kapsule (slika 2a), a primijećeno je i stanjivanje korteksa. Sačuvani glomeruli bili su gotovo intaktni, ali je u većini njih veličina područja glomerularnog čuperka bila smanjena (slika 2b). Proliferacija stanica mezangija, širenje matriksa mezangija i formiranje polumjeseca nisu primijećeni. Obično se proksimalni i distalni tubuli pomiješaju zajedno u biopsijskom materijalu iz kortikalne regije; međutim, kod našeg pacijenta pronašli smo nakupine proksimalnih tubula. Fibroza je bila istaknuta oko tubula, a otkriveno je nekoliko peritubularnih kapilara (Slika 2c, d). Normalno, epitelne stanice se nalaze u jednom sloju u kortikalnim sabirnim kanalićima, ali u ovog pacijenta su višeslojne epitelne stanice bile istaknute (Slika 2e, f). Imunofluorescencija je bila negativna za IgG, IgM, IgA, C3, C4 i C1q. Elektronska mikroskopija nije pokazala abnormalnosti u glomerularnoj ili tubularnoj bazalnoj membrani (Slika 2g, h) - koje se vide u slučajevima nefronoftize u odrasloj dobi (4) - ali je pokazala oticanje i skraćenje mitohondrija u tubularnim epitelnim stanicama (Slika 2i ), iako su se mitohondriji malo razlikovali od onih koje su opisali Oba i sur. (3).

Genetske analize

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) mijenja sekvencu iz CAA u TAA, što zatim dovodi do promjene aminokiseline p.Gln182* (Sl. 3 Dodatni materijal). Ova mutacija je prethodno prijavljena kao patogena varijanta MODY5 (6).

Rasprava

Predstavili smo histološke nalaze bubrega 43-godišnje žene s ADTKD-HNF1B dijagnosticiran genetskim testiranjem.

Kao što je gore opisano, ADTKD je uzrokovan mutacijama u različitim genima. OrganizacijaBolest bubrega: Improving Global Outcomes (KDIGO) predložio je usvajanje nove terminologije za ovu skupinu bolesti koristeći izraz 'ADT-

Slika 2. Nalazi biopsije bubrega. a: Globalna skleroza (strelice) viđena je u 5 glomerula, koji su bili grupirani na strani kortikalne kapsule (izvorno povećanje × 100). b: Sačuvani glomeruli bili su gotovo netaknuti, ali je smanjeno područje glomerularnih čuperaka (strelica) bio karakterističan nalaz (izvorno povećanje × 400). c i d: Grozdovi proksimalnih tubula bili su istaknutiji od onih distalnih tubula. Fibroza je bila istaknuta oko tubula (strelice), a otkriveno je nekoliko peritubularnih kapilara (izvorno povećanje × 200). e i f: Višeslojne epitelne stanice bile su istaknute u kortikalnim sabirnim kanalima (strelice) (izvorno povećanje × 400). g i h: Elektronska mikroskopija nije pokazala abnormalnosti u glomerularnoj (g) ili tubularnoj bazalnoj membrani (h). i: Elektronska mikroskopija pokazala je oticanje i skraćivanje mitohondrija (strelica) u tubularnim epitelnim stanicama.

KD', s dodatkom potklasifikacije temeljene na genima za prethodno korištenu terminologiju, uključujući 'Medularna cistična bolest bubrega(MCKD) tip 2'. Uobičajene kliničke značajke pacijenata s ADTKD uključuju autosomno dominantno nasljeđivanje, progresivnogubitak funkcije bubregablag urinarni sediment i odsutna ili blaga albuminurija i proteinurija. Uobičajeni histološki nalazi uključuju intersticijsku fibrozu, tubularnu atrofiju, zadebljanje i poništenje tubularnih bazalnih membrana, tubularnu dilataciju (mikrocistini) i negativnu imunofluorescenciju za komplement i imunoglobuline (7).

HNF1B, transkripcijski faktor koji veže DNK, uključen je u razvoj bubrega, posebno u diferencijaciju tubula, reguliranjem ekspresije drugih gena. Massa i sur. pokazalo je da inaktivacija HNF1B u mišjem metanefričkom mezenhimu dovodi do ozbiljnog tubularnog defekta karakteriziranog nedostatkom proksimalnih, distalnih i Henleovih segmenata petlje (8). Clissold i sur. izvijestio je o sljedećim nalazima histologije bubrega bolesnika s ADTKD-HNF1B: hipoplastični glomerulicistična bolest bubrega; oligomeganefronija; cistična bubrežna displazija; intersticijska fibroza; i povećani glomeruli, za koje se smatra da nastaju zbog abnormalnog razvoja nefrona (9). Devuyst i sur. predložio je mehanizam kojim mutirani HNF1B uzrokuje tubulointersticijsku fibrozu: delecija HNF1 u epitelnim stanicama bubrežnih tubula dovodi do aktivacije transkripcijske mreže 2-ovisne o uvijanju proteina, koja inducira epitelno-mezenhimalne prijelazne putove i aberantni transformirajući faktor rasta- signalizacija (10). Casemayou i sur. izvijestili su da je inhibicija HNF1B značajno smanjila ekspresiju koaktivatora 1 receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma i promijenila morfologiju mitohondrija i disanje u stanicama proksimalnih tubula (11). Oba i sur. izvijestili su da su morfološke abnormalnosti mitohondrija, uključujući malu veličinu i otekline, uočene na biopsiji bubrega pacijenta s ADTKD-HNF1B (3). Naša biopsija bubrega također je pokazala nalaze slične mitohondrijskim abnormalnostima koje su izvijestili Oba i sur. (3), podupirući nalaze Casemayoua i sur. (11).

Iako ne možemo biti sigurni da su nalazi dobiveni kod jednog bolesnika specifični za ovu bolest, vjerujemo da će ovo izvješće dovesti do boljeg razumijevanja zahvaćenosti bubrega kod ADTKD-HNF1B i patogeneze pada bubrežne funkcije.

Zaključno, procijenili smo histologiju bubrega u bolesnika s ADTKD-HNF1B dijagnosticiranim genetskim testiranjem. Utvrdili smo stanjivanje korteksa, smanjenje veličine u području glomerularnih pramenova, grupiranje proksimalnih tubula, fibrozu oko tubula, gubitak peritubularnih kapilara i višeslojnih epitelnih stanica u kortikalnim sabirnim kanalićima. S obzirom da su epitelne stanice uretera bubrežne zdjelice obično višeslojne, ova anomalija u kojoj epitelne stanice bubrežne zdjelice ulaze u sabirni kanalić može se nazvati medularnom displazijom specifičnom za kongenitalnu bolest.

Ova istraga je provedena u skladu s Helsinškom deklaracijom. Pacijentica je dala svoj informirani pristanak da se ovaj prikaz slučaja objavi.

Autori navode da nemaju sukob interesa (COI).

Reference

1. Shamam YM, Hashmi MF. Autosomno dominantna tubulointersticijska bolest bubrega. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Uloga transkripcijskog faktora hepatocitnog nuklearnog faktora-1 u policističnoj bolesti bubrega. Cell Signal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H, et al. Autosomno dominantna tubulointersticijska bolest bubrega HNF1B s dijabetesom mladih u zrelosti: prikaz slučaja s biopsijom bubrega. Kidney Med 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T, et al. Genetska pozadina i kliničko-patološka obilježja nefronoftize u odraslih. Kidney Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K, et al. Kliničke karakteristike poremećaja povezanih s HNF1B u japanskoj populaciji. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Klinički spektar povezan s mutacijama nuklearnog faktora-1 hepatocita. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomno dominantna tubulointersticijska bolest bubrega: dijagnoza, klasifikacija i liječenje - KDIGO konsenzusno izvješće. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R, et al. Nuklearni faktor 1 hepatocita kontrolira tubularni razvoj nefrona. Razvoj 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-povezana bubrežna i izvanbubrežna bolest - širi klinički spektar. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Autosomno dominantna tubulointersticijska bolest bubrega. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A, et al. Nuklearni faktor hepatocita-1 kontrolira disanje mitohondrija u stanicama bubrežnih tubula. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.