Može li SARS-CoV-2 uzrokovati izravnu infekciju bubrega i bubrega?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Odjel za nefrologiju, hipertenziju i transplantaciju bubrega, Medicinski fakultet Irvine Sveučilišta u Kaliforniji, Orange, CA, SAD; bOdjel za patologiju i laboratorijsku medicinu, Medicinski fakultet David Geffen na Kalifornijskom sveučilištu Los Angeles, Los Angeles, CA, SAD

Ključne riječi:COVID-19, SARS-CoV-2, Patologija bubrega, Imunohistokemija, Ribonukleinska kiselina

Sažetak

Kontekst: Utvrđivanje uzrokuje li SARS-CoV-2 izravnu infekciju bubrega izazovno je zbog ograničenja u slikovnim i molekularnim alatima.

Predmet pregleda: Sve veći broj proturječnih izvješća o biopsiji i obdukciji bubrega naglašava ovo kontroverzno pitanje.

Drugo mišljenje: Na temelju skupnih dokaza, terapije koje poboljšavaju hemodinamsku stabilnost i oksigenaciju, ili prigušuju aktivaciju komplementa, vjerojatno će ublažiti akutniozljeda bubrega kod COVID-a-19. U ovom trenutku, modulira li inhibicija virusne infekcije i replikacije izravnobubreg štetaje neuvjerljiv.

Cistanche može poboljšati rad bubrega

Uvod

Izbijanje virusa teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2) u Kini krajem 2019. dovelo je do pandemije COVID-19, koja je od 1. listopada 2020. odnijela više od milijun života . SARS-CoV-2 pokazuje širok organotropizam, odnosno stanice u mnogim organskim sustavima mogu biti izravno zaražene i mogu djelovati kao rezervoar za virus. Angiotenzin-konvertirajući enzim 2 (ACE2) funkcionalni je receptor SARS-CoV-2 i eksprimira se u većini organa, s najvećom ekspresijom u bubrezima (proksimalne tubularne stanice i podociti) i ileumu [1]. S obzirom na ono što se zna o distribuciji ACE2 u tkivima, povezanost između akutnogbubreg ozljedai povećanog rizika od smrtnosti od COVID-a-19, te hitne potrebe za utvrđivanjem terapijskih ciljeva, nije iznenađenje da je SARS-CoV- 2-povezanozljeda bubregaje područje aktivnog istraživanja.

Nekoliko neizravnih puteva SARS-CoV-2 akutnobubregozljedasu razjašnjeni. Patologija bubrega pokazuje različite stupnjeve akutne tubularne ozljede koja uključuje nekrozu kada je teška, zbog kombinacije citokinske oluje izazvane virusom, hipoksemije i polifarmacije. Kaskade komplementa i koagulacije se pokreću i mogu se međusobno aktivirati [2]; međutim, trombotična mikroangiopatija bubrega prisutna je samo u podskupini slučajeva [3-6]. Prijavljeno je nekoliko slučajeva glomerularne bolesti, a najčešća je bila kolabirajuća glomerulopatija [6-10] koja se može povezati s visokorizičnim varijantama gena APOL1 [7-9]. Bolest minimalnih promjena, membranska glomerulopatija, anti-GBM bolest, glomerulonefritis povezan s infekcijom i vaskulitis povezan s ANCA također su prijavljeni istovremeno s infekcijom SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche može poboljšati rad bubrega

Tablica 1. Sažetak studija od 30. studenog 2020. koje su istraživale izravnu infekciju bubrega SARS-CoV-2

Bilo da je izravno virusnoupala bubregajavlja sa SARS-CoV-2 je kontroverzna tema. Metode detekcije uključuju histologiju, to jest imunohistokemiju (IHC) i transmisijsku elektronsku mikroskopiju (TEM), te testove ribonukleinske kiseline (RNA), to jest in situ hibridizaciju (RNA-ISH) i kvantitativnu lančanu reakciju reverzne transkriptaze i polimeraze u stvarnom vremenu (RT-PCR). Ove metode imaju inherentna ograničenja.

IHC je valjan samo ako je proba protutijela specifična; nažalost, komercijalno dostupna antitijela koja ciljaju SARS-CoV-2 nukleokapsidni protein (NP) i antigene šiljaka (S) nisu dobro potvrđena. Konkretno, postoji zabrinutost u vezi s anti-SARS-NP protutijelom iz klona ID: 019 (Sino Biological, Peking, Kina) koje je testirano pod brojnim uvjetima i pokazalo je nespecifično pozitivno bojenje u parenhimu bubregaa [8]. Štoviše, proksimalni tubuli skloni su nespecifičnom bojenju mnogih protutijela zbog svoje intenzivne sposobnosti apsorpcije.

TEM je izazovan budući da brojne ultrastrukture (nazvane virusnim česticama) mogu oponašati viruse [14]. Na primjer, multivezikularna tijela u citoplazmi podocita i klatrinom obložene endocitozirane vezikule u tubularnim epitelnim stanicama mogu imati izgled virusne korone [8, 15]. Nekoliko istraživanja biopsija iz razdoblja prije COVID-a pokazalo je strukture morfološki identične onima koje su prijavljene kao "SARS-CoV-2 virusne čestice" [16, 17]. Do danas nisu objavljena istraživanja koja koriste imunoelektronsku mikroskopiju za specifične virusne antigene.

RNK testovi se smatraju najosjetljivijim i najspecifičnijim, ali mogu biti ograničeni ako je virus prisutan ispod razine detekcije. RT-PCR zahtijeva homogenizaciju uzorka tkiva i može izvijestiti o lažno pozitivnom rezultatu ako se krv pažljivo ne ispere iz uzorka, tako da test zapravo otkriva izvanstanični cirkulirajući virus. Štoviše, ako se uzorci tkiva dobiju u vrijeme autopsije, stupanj postmortalne autolize i degeneracije stanica može zakomplicirati tumačenje testova za otkrivanje virusa.

Cistanche može tonificirati bubrege

Suprotstavljene studije objavljene između travnja i studenog 2020. izazvale su stalnu raspravu o tome uzrokuje li SARS-CoV-2 izravnu infekciju bubrega (Tablica 1). Nekoliko postmortem studija izvijestilo je o otkrivanju SARS-CoV-2 elektronskom mikroskopijom, IHC i/ili RNA testovima [18-23] (uključujući jedan preprint medRxiv Diao et al.). Treba napomenuti da su 2 od ovih studija koristile anti-SARS-NP antitijela koja su izazvala zabrinutost zbog nespecifičnog signala kao što je gore navedeno [8]. Puelles i sur. [22] pružili su uvjerljive dokaze točkastog bojenja virusne RNK u glomerulima i tubulima in situ hibridizacijom, a njihova je studija uključila višestruke SARS-CoV-2 negativne kontrole. Studija Brauna i sur. [20] pokazali su uspješnu infekciju uzgojenih tubularnih epitelnih stanica bubrega primata, korištenjem homogeniziranih uzoraka bubrega dobivenih tijekom obdukcije pacijenata sa SARS-CoV-2; međutim, mogućnost prisutnosti virusa u rezidualnoj krvi u tkivu bubrega također bi mogla objasniti ovo opažanje.

Treba napomenuti da su prijavljene poteškoće u tumačenju RNA-ISH u obdukcijskom tkivu [5] pri čemu postoji rijetka tubularna pozitivnost i kod SARS-CoV-2-pozitivnih i -negativnih pacijenata. Stoga, u obdukcijskom tkivu, RNA-ISH može pokazati lažno pozitivne rezultate, a prag kao i karakteristike za pravo pozitivno bojenje tek treba utvrditi.

Nasuprot tome, podaci o biopsiji živih pacijenata i druge obdukcijske studije nisu otkrile SARS-CoV-2 u bubregu putem IHC, RT-PCR i RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Moguće je da izostanak otkrivanja virusa može odražavati uklanjanje virusa iz bubrega jer često postoji kašnjenje između početne infekcije SARS-CoV-2 i biopsije ili obdukcije bubrega. Unatoč tome, negativna izvješća više su u skladu s činjenicom da se SARS-CoV-2 rijetko otkriva u urinu, a razine u urinu nisu u korelaciji sa stupnjembubregozljeda[26, 27]. Nadalje, razine u krvi također su općenito niske ili se ne mogu otkriti [27]. Ovi podaci podupiru ideju da većina SARSCoV-2 bubrežnih komplikacija vjerojatno proizlazi iz neizravnih mehanizama, čak i ako manjina slučajeva doista može pokazati izravnu virusnu infekciju bubrega.

S obzirom na ovu kontroverzu, buduće studije trebale bi koristiti rigorozne kontrole uključujući SARS-CoV-2-pozitivna i -negativna tkiva. Zajamčene su višemodelne strategije otkrivanja uključujući IHC, RNA-ISH i imunoelektronsku mikroskopiju. Vjerujemo da bez imunoelektronske detekcije samo morfološka procjena elektronskom mikroskopijom nije dovoljna za potvrdu prisutnosti virusnih čestica. Srećom, pojavljuju se objavljene validacijske studije SARS-CoV-2 antitijela i RNA-ISH [28] koje će pomoći u usmjeravanju upotrebe odgovarajućih komercijalno dostupnih antitijela i RNA-ISH sondi.

Dokaze o replikaciji virusa u stanicama ljudskih bubrega tek treba potvrditi [29, 30]. Na temelju skupnih dokaza, terapije koje poboljšavaju hemodinamsku stabilnost i oksigenaciju, ili prigušuju aktivaciju komplementa, vjerojatno će ublažiti akutnu ozljedu bubrega kod COVID-a-19. U ovom trenutku, modulira li inhibicija virusne infekcije i replikacije izravnobubregštetaje neuvjerljiv.

Izjava o sukobu interesa

WL Lau primio je honorare i/ili potporu od Freseniusa, Hub Therapeuticsa, Rochea, Sanofija i ZS Pharme. JE Zuckerman je plaćeni konzultant za Leica Biosystems. A. Gupta podnio je 3 privremene patentne prijave za upotrebu antagonista PGD2 i tromboksana A2, uključujući ramatroban, kao tretman za COVID-19 (prijave br. 63/003,286 podnesene 31. ožujka 2020.; 63/005,205 podnesene dana 3. travnja 2020.; i 63/027,751 podnesen 2. svibnja 2020.). K. Kalantar-Zadeh primila je honorare i/ili podršku od Abbotta, Abbviea, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate i ZS Pharma.

Izvori financiranja

Autori zahvaljuju na financiranju od NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) i NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Autorski doprinosi

WLL i JEZ izradili su rukopis. WLL, JEZ, AG i KKZ napravili su revizije i odobrili konačnu verziju rukopisa.

Cistanche može zaštititi infekciju bubrega

Reference

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Je li bubreg meta SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1. lipnja 2020.; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akutna ozljeda bubrega kod COVID-a-19: novi dokazi različite patofiziologije. J Am Soc Nephrol. 2020. srpanj;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrična kliničko-patološka korelacija biopsija bubrega izvedenih kod pacijenata s COVID-19 s akutnom ozljedom bubrega ili proteinurijom. Am J Kidney Dis. 2021. siječnja;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Trombotička mikroangiopatija u bolesnika s COVID-om-19. Kidney Int. 2020. kolovoz; 98 (2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Postmortalni patološki nalazi bubrega kod bolesnika s COVID-om-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: povezana ozljeda bubrega: serija slučajeva nalaza biopsije bubrega. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Nalazi biopsije bubrega kod bolesnika s COVID-om-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsirajuća glomerulopatija kod pacijenta s COVID-om-19. Kidney Int Rep. 2020. lipanj;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Nalazi biopsije bubrega kod bolesnika s COVID-19, oštećenjem bubrega i proteinurijom. Am J Kidney Dis. 18. studenog 2020.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akutna ozljeda bubrega zbog kolabirajuće glomerulopatije nakon infekcije COVID-19. Kidney Int Rep. 2020, 28. travnja;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrična kliničko-patološka korelacija biopsija bubrega izvedenih kod pacijenata s COVID-19 s akutnom ozljedom bubrega ili proteinurijom. Am J Kidney Dis. 2021. siječnja;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Bolest antiglomerularne bazalne membrane tijekom pandemije COVID-19. Kidney Int. ruj 2020.; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-kao vaskulitis povezan s glomerulonefritisom kod COVID-a-19. Kidney Int Rep. 2020. studeni; 5 (11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivezikularna tijela oponašaju SARS-CoV-2 kod pacijenata bez COVID-a-19. Kidney Int. 2020. srpanj;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatološki i ultrastrukturni nalazi u materijalu postmortalne biopsije bubrega u 12 bolesnika s AKI i COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020.; 31(9):1944–7.