Journal of Toxicologic Pathology Ⅱ

Amfofilno-vakuolarni tumor štakora.

Kod štakora dolazi do spontanogtumor bubrežnih tubulakoji je u potpunosti prepoznat tek u zadnjih 20 godina. Ova neoplazma ima karakterističan epitelmorfologijaomogućujući njegovo odvajanje od bubrežnih neoplazmi koje su izazvane bubrežnim karcinogenima. Ovaj spontani tumor bubrežnih tubula, nazvan amfofilno-vakuolarni (AV) tumor, susreće se u dugotrajnim studijama provedenim u SAD-u, Europi, Velikoj Britaniji i Japanu. Javlja se kod štakora različitih sojeva uključujući sojeve Fischer 344, Sprague-Dawley i Wistar9,10, a pogađa oba spola. Autor je prvi put postao svjestan ove osebujne neoplazme 1994. u 90--dnevnim studijama toksičnosti11, iako su je također prijavile i druge skupine12. Izvješće Thurmana i suradnika12 bilo je najznačajnije jer je identificiralo da se ove neoplazme mogu pojaviti u srodnika iz legla, sugerirajući da bi ova proliferacija mogla imati genetsku osnovu.

Ono osebujnomorfologija uključujedobro razvijene, često velike, epitelne stanice s eozinofilnim ili amfofilnim karakterom bojenja i citoplazmatskim vakuolama. Vakuole mogu biti unutarstanične vakuole ili mogu predstavljati malu formaciju lumena gdje perimetar vakuole čini nekoliko susjednih stanica. Jezgre su često prilično velike i mogu sadržavati hipertrofični nukleolus. Tumori mogu biti adenomi ili karcinomi. Čini se da nastaju u korteksu, iz žarišta atipične hiperplazije. S rastom, karcinomi se razvijaju kao dobro definirani lobuli tumorskih stanica, često sa središnjim područjem stanične degeneracije. Karcinomi strše s površine bubrega, a njihov najširi dio je u korteksu. Tipično, tumor se sužava, u obliku klina prema dolje u vanjske i unutarnje pruge vanjske medule. Povremeno se razviju bazofilni režnjići, ali ispitivanje cijelog područja tumora obično otkriva distinktivne boje i vakuolarni karakter u dijelovima. Nema podataka da je ovaj fenotip tumora sposoban metastazirati.

EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Pojava ove vrste tumora detaljno je proučavana u arhiviranom bubrežnom tkivu koje se čuva u Arhivu NTP-a 9 . Ova arhiva je imala 150 dugotrajnih studija u kojima su zabilježeni tumori bubrežnih tubula, što predstavlja skupinu od nekih 90000 štakora, pretežno soja Fischer 344. Od ovih štakora, 1012 je imalo dijagnosticiran tumor bubrežnih tubula. Histološko ponovno ispitivanje svakog od ovih tumora pokazalo je da je polovica studija s ovom dijagnozom (74) imala barem jedan tumor s AV fenotipom. Dakle, neoplazma je neuobičajena s incidencijom od približno 0,1% u 2-godišnjim studijama, ali se relativno često susreće u približno 50% dugoročnih studija s dijagnosticiranim tumorima bubrežnih tubula. Niti jedna od lezija u ovoj anketi od 74 studije nije metastazirala. Većina studija s AV tumorima imala je jednu neoplazmu ove vrste, ali broj AV tumora u studiji varirao je od 1 do 5. Ova distribucija ponovno je sugerirala da je jedno leglo u studiji možda nosilo genetski defekt. Statistička analiza podataka iz ovog histološkog pregleda pokazala je da je karakteristični tip tumora bio spontan i nije bio povezan s kemijskom izloženošću9 Stoga, tumori ovog karakterističnog fenotipa ne bi trebali biti uključeni u broj tumora bubrega u biološkim ispitivanjima raka, već bi ih trebalo zasebno bilježiti.

Pojedinačni karcinom kod muškaraca s visokom dozom NTP kvercetina bio je nedvojbeno AV fenotipa (Slika 5) i stoga spontanog podrijetla. U sažetku broja neoplastičnih lezija povezanih s kvercetinom, isključujući CPN proliferativna žarišta i AV lezije, došlo je do skromnog povećanja žarišta preneoplazije i adenoma, ali nije bilo karcinoma kod muških štakora s visokom dozom. To skromno povećanje žarišta atipične hiperplazije tubula i adenoma bilo je povezano s pogoršanjem CPN-a.

Cistični tubuli u CD-1 mišu.

Ovaj je autor u nekoliko navrata naišao na predispoziciju kod CD-1 miša za razvoj pojedinačnih ili sporadičnih cističnih bubrežnih tubula u korteksu (Hard GC, neobjavljena opažanja). Čini se da ova situacija dovodi do razvoja adenoma bubrežnih tubula i banalnih karcinoma. Tumori su slabo bazofilni i u početku su smješteni u korteksu, gdje se nalaze sporadični cistični tubuli. U jednoj studiji, postojali su srednji stadiji hiperplazije i ranog stvaranja adenoma u cističnim tubulima, što je pokazala jasnu vezu između cističnih tubula i neoplazije bubrežnih tubula. Međutim, incidencija cističnih tubula nije bila u korelaciji s izloženošću ispitivanom artiklu, već se spontano pojavila u svim skupinama, uključujući kontrolne miševe. Tumori su bili najprisutniji kod muških miševa koji su primali visoke doze, ali to je bila vrlo visoka doza koja je premašila smjernice regulatornih tijela za odabir visokih doza. Tako visoka izloženost vrlo bi vjerojatno rezultirala zasićenjem metaboličkih putova, što bi rezultiralo vrlo različitim metaboličkim profilima od onih koji se javljaju u realnim uvjetima izloženosti, što dovodi do predispozicije za biološki stres13,14,15. Osim toga, ispitni članak nije izazvao nikakve patološke indikacije oštećenja stanica bubrežnih tubula u bilo kojem trenutku, uključujući izloženost nakon 4 tjedna, 52 tjedna i 104 tjedna. Također nije bilo povećanog mitotičkog odgovora u bubrežnim tubulima, što bi se dogodilo da je bilo bilo kakve kemijski inducirane kompenzacijske aktivnosti za zamjenu kemijski oštećenog epitela tubula. Zaključeno je da su neoplazme bubrežnih tubula u ovoj studiji na miševima nastale zbog spontanog razvoja cističnih tubula s abnormalnom staničnom oblogom, vjerojatno kao rezultat genetske aberacije. Ovaj slučaj predstavlja još jedan primjer spontanog razvoja tumora bubrežnih tubula koji se ne bi trebao pripisati odgovoru na ispitni članak.

3). kariomegalija

Izrazito povećana jezgra u stanici bubrežnih tubula (Slika 6), poznata kao kariomegalija, dugo se smatrala nepovoljnim nalazom koji bi mogao predvidjeti razvoj tumora bubrežnih tubula i identificirati kemikalije koje izazivaju kao potencijalne bubrežne karcinogene 16, 17, 18, 19, 20. Autor je 2018. proveo pregled literature o kariomegaliji u laboratorijskih životinja i ljudi21. Zabilježeno je da najmanje 50 kemikalija/tvari inducira ovu nuklearnu promjenu kod štakora, ali to je mnogo rjeđa pojava kod miševa i drugih laboratorijskih životinja21. Nekoliko kemikalija koje izazivaju ovu promjenu kod štakora ne proizvode isti učinak kod drugih vrsta. Posebnu moć kod štakora ima prehrambena komponenta lizinoalanin i mikotoksin, ohratoksin A. Oba ova spoja testirana su na drugim laboratorijskim životinjskim vrstama, s negativnim rezultatima. Davanje pretjerano visoke doze lizinoalanina, 10,000 ppm švicarskim miševima, bilo je potrebno za izazivanje minimalnog odgovora kariomegalije kod ove vrste u usporedbi s 50 ppm kod štakora22. Pregled literature pokazuje da štakori imaju predispoziciju za razvoj kariomegalije kao odgovor na kemijsku toksičnost21. Ovaj pregled literature također je pokazao da kariomegalija u bubrezima štakora nije pouzdan prediktortumor bubregarazvoj Skromno povećanje veličine jezgre bubrežnih tubula nije ograničeno na kemijsku izloženost, već se također događa u nekim fiziološkim stanjima. Desetljećima je poznato da se, općenito, nuklearni volumen udvostručuje sa svakim povećanjem razine ploidije 23. Tijekom staničnog ciklusa dolazi do promjene u ploidnosti s 2n na 4n u fazi sinteze DNA (S), koja traje do G2 faza. Također postoji povećanje veličine jezgre (do udvostručenja) u patološkim stanjima kao što je privremena ishemija bubrega 24 i nakon jednostrane nefrektomije 25. Stoga, prag za dijagnosticiranje kariomegalije bubrežnih tubula mora biti postavljen na razinu ploidije koja razlikuje abnormalno od normalnog. Predlaže se da taj prag bude najmanje 4x normalna veličina jezgre tubula (oktaploidija) za dijagnosticiranje kariomegalije bubrežnih tubula.

Kariomegalija je rijetka u ljudskim bubrezima, a povremeni slučajevi uočeni u biopsiji bubrega ili obdukcijskom tkivu potječu od pacijenata s genetskim oboljenjem koje se naziva kariomegalični intersticijski nefritis (KIN). Zhou i 43 suautora26 pokazali su da je ovo stanje uzrokovano autosomnom recesivnom mutacijom gena FAN1, čiji protein funkcionira u popravku intersticijske poprečne veze DNA unutar puta odgovora na oštećenje DNA kod Fanconijeve anemije. Kariomegalija u ljudskom bubregu također je povremeno primijećena kod pacijenata s HIV-om koji su primali antivirusni lijek, tenofovir, ali čini se da je ta povezanost nedosljedna27. Iako je štakor jedinstveno predisponiran za odgovor na kemijski izazvanu toksičnu ozljedu s kariomegalijom bubrežnih tubula, kariomegalija bubrežnih tubula u štakora nije dosljedno povezana s razvojem tumora bubrežnih tubula ili njihovih prekursora21. Stoga se kariomegalija u bubrezima štakora smatra netočnim pokazateljem kancerogenog potencijala kemikalija za bubrege.

Otkrivanje potencijalnih sukoba interesa: Autor izjavljuje da nema sukoba interesa.

Reference

1 Dunnick JK i Hailey JR. Toksičnostistudije kancerogenosti kvercetina, prirodne komponente hrane.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Travlos GS, Hard GC, Betz LJ i Kissling GE. Kronična progresivna nefropatija u mužjaka F344 štakora u 90-dnevnim studijama toksičnosti: njezina pojava i povezanost s tumorima bubrežnih tubula u kasnijim 2-godišnjim biološkim testovima.Toxicol Pathol. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ i SeelyJC. Povezanost uznapredovale kronične progresivne nefropatije (CPN) s tumorima bubrežnih tubula i prekursorskom hiperplazijom u kontrolnih F344 štakora iz dvogodišnjih studija kancerogenosti.Toxicol Pathol.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL i Cohen SM. Epitel koji oblaže bubrežnu papilu štakora: nomenklatura i povezanost s kroničnom progresivnom nefropatijom (CPN).Toxicol Pathol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B i Bube A. Proliferativne i neproliferativne lezije urinarnog sustava štakora i miša.Toxicol Pathol.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC i Seely JC. Histološko istraživanje dijagnostički izazovnih profila tubula u uznapredovaloj kroničnoj progresivnoj nefropatiji (CPN) Fischerova štakora.Toxicol Pathol.34: 941-948. 2006. 

7 tvrdi GC,Johnson KJ i Cohen SM. Usporedba kronične progresivne nefropatije štakora (CPN) s bolešću bubrega kod ljudi – implikacije za procjenu rizika kod ljudi.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hard GC i Seely JC. Preporuke za tumačenje proliferativnih lezija bubrežnih tubula koje se javljaju u bubrezima štakora s uznapredovalom kroničnom progresivnom nefropatijom.Toxicol Pathol.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE i Betz LJ. Spontana pojava karakterističnog fenotipa bubrežnih tubula u studijama karcinogenosti na štakorima koje je proveo Nacionalni toksikološki program.Toxicol Pathol.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K i Seely JC. Spontani bubrežni tumori za koje se sumnja da su bili obiteljski u štakora Sprague-Dawley.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL i Bertram TA. Atipična hiperplazija tubula i tumori bubrežnih tubula u konvencionalnih štakora 90--dnevnih studija.Toxicol Pathol.22: 489-496. 1994.