Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Odjel za nefrologiju, Odjel za internu medicinu, Medicinski koledž Korejskog sveučilišta, Seul, Republika Koreja

Velike mikrobne zajednice borave u crijevima kao endogeni organ i stupaju u interakciju s fiziologijom domaćina kroz simbiotske odnose, utječući na zdravlje. Nedavni napredak u visokoučinkovitim tehnikama sekvenciranja omogućio je bolje razumijevanje ovih složenih mikrobnih zajednica i njihovih učinaka na domaćine. Studije na životinjama i kliničke studije pružile su značajne dokaze koji pokazuju da mikrobiota igra važnu ulogu ukronična bolest bubrega, akutna ozljeda bubrega, nefrolitijaza ibubregtransplantacija mijenjanjem funkcija crijevne barijere, reguliranjem lokalne i sustavne upale, kontroliranjem proizvodnje metaboličkih komponenti i utjecajem na imunološke odgovore. Iako točan mehanizam koji je u osnovi mikrobnog pomaka i njegov utjecaj na napredovanje bolesti ostaje neizvjestan, interakcija bubrega i crijeva jasno igra značajnu ulogu u nastanku i napredovanju bolesti bubrega i, stoga, obećava kao terapeutski cilj. Ovdje pregledavamo noviju literaturu koja se odnosi na dvosmjerni odnos između mikroba i ljudi u raznim bubrežnim bolestima i raspravljamo o budućem smjeru istraživanja mikroba u nefrologiji.

Ključne riječi: Akutna ozljeda bubrega, Kronična bolest bubrega, Mikrobiota, Nefrolitijaza, Transplantacija

Uvod

Preko 100 trilijuna mikroorganizama uključujući bakterije, gljivice i protozoe (zajednički nazvani mikrobiota) formiraju kolonije u ljudskim crijevima i međusobno djeluju na složen način sa svojim domaćinom, izravno ili neizravno utječući na zdravlje domaćina. Mikrobne vrste prvo se prenose iz vaginalnog kanala pri rođenju, a te se mikrobne zajednice stalno mijenjaju kao odgovor na različite okolišne podražaje uključujući prehranu, stres i upotrebu antibiotika. Crijevnu mikrobiotu karakterizira značajna raznolikost; međutim, mikrobni sastav ostaje relativno stabilan tijekom vremena i sličan je unutar obitelji kao i kod pojedinaca iz regije s uobičajenim prehrambenim navikama. Struktura mikrobiote je funkcionalno uravnotežena komenzalnim ili kontradiktornim odnosima s domaćinom. Stoga su promjene u ravnoteži crijevnih mikroba, poznate kao disbioza, povezane s neuravnoteženom crijevnom mikrobiotom s kvantitativnim i kvalitativnim promjenama u sastavu i metaboličkim funkcijama. Disbioza može pridonijeti patogenezi raznih bolesti, uključujući pretilost, rak, dijabetes, upalnu bolest crijeva, astmu i kardiovaskularne bolesti. U ovom pregledu, nove uloge crijevne mikrobiote u različitimbolesti bubregai budućnost istraživanja mikrobioma raspravlja se.

Mikrobiota kao endogeni organ

Crijevna mikrobiota obavlja različite funkcije dok održava simbiotski odnos s domaćinom. Mikrobiota debelog crijeva fermentira neprobavljive ugljikohidrate uključujući dijetalna vlakna, celulozu i otporni škrob za proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina (SCFA; acetat, propionat, butirat itd.). SCFA djeluju kao izvor energije za kolonocite, jačaju cjelovitost crijevne barijere i imaju snažne protuupalne i imunomodulatorne funkcije. Mikrobiota je uključena u sintezu raznih vitamina (vitamin B12, tiamin, riboflavin i vitamin K) i metabolizam aminokiselina.

Zajednica crijevnih mikroba doprinosi razvoju i sazrijevanju imunološkog sustava. Defekti u razvoju limfoidnog tkiva povezanog s crijevima, Peyerovih mrlja i mezenteričnih limfnih čvorova u miševa bez klica ukazuju na važnu ulogu mikrobiote u razvoju imunološkog sustava. Miševi bez klica također su pokazali neispravnu proizvodnju imunoglobulina A i povećanu osjetljivost i smrtnost od određenih patogenih bakterija, što sugerira da je mikrobiota važna u normalnom fiziološkom imunološkom odgovoru. Epitelne stanice i imunološke stanice komuniciraju s mikrobiotom i prepoznaju patogene mikroorganizme ili njihove metaboličke produkte te posljedično povećavaju proizvodnju antimikrobnih proteina i upalnih citokina kroz aktivaciju puta nuklearnog faktora kapa B (NF-κB). Trajna imunološka aktivacija crijevnih bakterija djeluje kao ključni imunološki modulator, aktivirajući i proupalne i proturegulacijske i protuupalne puteve, a ravnoteža među tim signalima kroz indukciju različitih imunoloških stanica važna je za održavanje normalne fiziologije . Hohomeostaza signala imunološkog odgovora koji se razmjenjuju između mikrobiote i domaćina važna je za razvoj sekundarnih limfoidnih organa.

Interakcije između mikroba i epitela također služe za zaštitu i održavanje crijevne barijere putem nekoliko mehanizama, uključujući sprječavanje vezivanja patogena za epitelne stanice crijeva, aktiviranje protuupalnih puteva i reguliranje svojstava sluzi. Pokazalo se da kolonizacija miševa bez klica mješavinom sojeva Lactobacillus poboljšava cjelovitost barijere, što sugerira da je mikrobiota važna u održavanju cjelovitosti barijere. Osim metaboličkih i imunoloških funkcija, pokazalo se da crijevna mikrobiota doprinosi razvoju složenog crijevnog živčanog sustava. Ukratko, kao endogeni organ, crijeva i mikrobiota obavljaju višestruke fiziološke uloge u domaćinu, uključujući metabolizam, održavanje integriteta barijere, razvoj imunološkog sustava, imunološku modulaciju i sazrijevanje crijevnog živčanog sustava. Ovo saznanje dovelo je do ideje da disbioza doprinosi patogenezi ne samo crijevnih bolesti, već i raznih metaboličkih bolesti, raka, upalnih bolesti i kardiovaskularnih bolesti, te da strategije usmjerene na mikrobiotu obećavaju u prevenciji i liječenju tih bolesti. .

Crijevna mikrobiotai kronične bolesti bubrega

Nekoliko je studija pokazalo prisutnost disbioze na životinjskim modelima i kod ljudi s kroničnombolest bubrega (CKD). UCKDpacijenti, uremija,crijevniedem, produljeno vrijeme prolaska kroz crijevo, ograničenje unosa vlakana u prehrani, metabolička acidoza i česta uporaba antibiotika mogu izravno ili neizravno pridonijeti disbiozi i promijenjenom crijevnom okruženju.

Kliknite Za Cistanche Tubulosa

TRAŽITE VIŠE INFORMACIJA:david.deng@wecistanche.com

U ranoj studiji, Vaziri i sur. pronašli su značajne razlike u obilju 190 bakterijskih operativnih taksonomskih jedinica između završnih fazabolest bubrega(ESKD) i zdrave kontrole. Pokazali su da se brojnost saharolitičkih mikroorganizama kao što su Lactobacillus i Bifidobacteria smanjuje kod ESKD-a, dok se brojnost proteolitičkih mikroorganizama kao što su Clostridium i Bacteroides povećava. Iako dodatak ureje nije mogao izazvati sličnu disbiozu u mišjem modelu KBB-a, nakupljanje uremičkih toksina moglo bi negativno utjecati na rast komenzalnih bakterija i moglo bi biti odgovorno za disbiozu. Nedavna studija na kineskim pacijentima s ESKD-om izvijestila je o smanjenju bakterija koje proizvode butirat, uključujući Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus i Prevotella. Wong i sur. pokazalo je relativnu ekspanziju bakterijskih obitelji koje proizvode enzime koji stvaraju ureazu, indol i p-krezol, dok su bakterijske obitelji koje proizvode SCFA smanjene. S obzirom na toksične učinke ovih metabolita i korisne učinke SCFA, disbioza u bolesnika s ESKD-om vjerojatno igra određenu ulogu u razvoju sistemske upale i uremijskih simptoma.

Crijevna barijera, sastavljena od jedne epitelne obloge i sloja sluzi, sprječava transmigraciju luminalnog sadržaja dok dopušta selektivnu apsorpciju hranjivih tvari, vode i elektrolita. Disbioza uCKDpokazalo se da je povezan s prekidom barijere koji potencijalno dovodi do transmigracije bakterija ili njihovih metabolita. Studije su pokazale povećanu propusnost za egzogeni polietilen glikol ili povećane razine cirkulirajućeg endotoksina u bolesnika s CKD, što ukazuje na pojačanu transmigraciju kroz poremećenu barijeru. Urea izravno izaziva smanjenje transepitelne rezistencije kultiviranih enterocita, te intestinalni edem i regionalnu ishemiju uCKDmože dovesti do razvoja propusnih crijeva. Na molekularnoj razini, poremećaj crijevne barijere povezan je sa smanjenom ekspresijom proteina toplinskog šoka 70 (HSP70) i ​​klaudina-1, povećanom ekspresijom klaudina-2 koji stvara pore i epitelnom apoptozom u debelom crijevu model mišaCKD. U nedavnoj studiji o kroničnoj bubrežnoj bolesti, otkriveno je da su disbioza i poremećaj barijere povezani s promijenjenim imunološkim odgovorom sluznice kroz aktivaciju upalnih makrofaga s proizvodnjom upalnih citokina. To potencijalno može dovesti do sustavne upale i pogoršanih kardiovaskularnih/bubrežnih komplikacija.

Uremički toksini koji potječu iz crijeva povezani su s lošim ishodimaCKD. Proteinski uremijski toksini poput p-krezil sulfata ili indoksil sulfata, proizvedeni fermentacijom tirozina ili triptofana pomoću crijevnih bakterija, izlučuju se tubularnom sekrecijom ububreg, što dovodi do povišenih razina u krvi kod bolesnika s KBB-om. Prijavljeno je da indoksil sulfat povećava ekspresiju transformirajućeg faktora rasta i oksidativni stres, potiče kalcifikaciju stanica glatkih mišića i uzrokuje disfunkciju endotelnih stanica. Ovi uremijski toksini vezani za proteine ​​u konačnici dovode do povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti, smrtnosti i progresije CKD-a. Trimetilamin N-oksid (TMAO), još jedan uremički toksin dobiven iz bakterijskog metabolizma kvaternih amina, navodno je povezan s povećanom smrtnošću pacijenata sCKD. 

Na temelju ovih otkrića, terapijske strategije usmjerene na mikrobiotu, uključujući prebiotike, neprobavljive sastojke hrane koji potiču aktivaciju mikroorganizama; probiotici, živi mikroorganizmi; sinbiotici, kombinacija prebiotika i probiotika; i adsorbenti, koji adsorbiraju toksične tvari, mogu biti korisni u liječenju CKD. AST-120, netopljivi crijevni adsorbent ugljika koji može suzbiti nakupljanje indoksil sulfata, pokazalo se da odgađa početak dijalize i usporava smanjenje brzine glomerularne filtracije unatoč negativnim rezultatima prikazanim u nedavnom dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju. Nedavno je dokazano da dodatak probiotika poboljšava homeostazu glukoze uz smanjenje markera upale i oksidativnog stresa kod dijabetičkih pacijenata na hemodijalizi. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom unakrsnom ispitivanju na pacijentima s CKD, sinbiotici su pokazali korisne učinke na smanjenje p-krezil sulfata u serumu povezano s povoljnim modifikacijama fekalne mikrobiote. Međutim, do danas objavljena klinička istraživanja ne pružaju snažne dokaze o učinkovitosti pre- ili probiotika u bolesnika s KBB-om, vjerojatno zbog ograničenog broja studija i male veličine uzorka. Što je još važnije, nedostatak razumijevanja karakteristika disbioze koje su uzročno povezane s kroničnom bubrežnom bolesti najznačajnija je prepreka u translacijskim istraživanjima usmjerenim na mikrobiom. Zanimljivo, Lobel i sur. nedavno su pokazali da prehrambene intervencije koje induciraju posttranslacijske modifikacije u mikrobnim enzimima mogu utjecati na progresiju CKD-a suzbijanjem proizvodnje uremičnog toksina bez mijenjanja sastava mikrobioma. Ovi rezultati sugeriraju da bi terapijske strategije usmjerene na bakterijske metabolite ili metaboličke putove mogle biti učinkovitije od onih koje utječu na zajednicu mikrobiote. S obzirom na to da veliki broj dokaza ukazuje na značajbubreg-crijevainterakcije u bolesnika s CKD-om, bolje razumijevanje molekularnih mehanizama koji leže u pozadinibubreg-crijevapreslušavanja, potreban je daljnji razvoj tehnika analize mikrobioma i poboljšani bioinformatički alati.

Crijevna mikrobiota i akutna ozljeda bubrega

Za razliku od CKD-a, malo je studija analiziralobubreg-crijevapreslušavanja kod akutne ozljede bubrega (AKI). U nedavnoj studiji koju su proveli Yang i sur., intestinalna disbioza, karakterizirana povećanjem Enterobacteriaceae i smanjenjem Lactobacilli i Ruminococcaceae, inducirana je 1. dana u modelu ishemije/reperfuzijske ozljede miša (IRI). Nadalje, autori su pokazali da su miševi bez klica kojima je transplantiran izmet IRI miševa razvili ozbiljniju postishemijuozljeda bubregau usporedbi s kontrolama. Ovi rezultati pokazuju da nagle promjene urad bubregaili ozljeda dovoljni su za izazivanje disbioze u kratkom vremenskom razdoblju, a promjene u mikrobnom sastavu mogu poslužiti kao važan modifikator AKI. U prilog ovim nalazima, autori su također pokazali da je smanjenje mikrobiote kombinacijom neapsorpcijskih antibiotika prije IRI značajno smanjilo postishemijsku ozljedu. U istoj studiji autori su to pokazalibubregDisbioza izazvana IRI-om povezana je s propusnim crijevima, bakterijskom translokacijom i smanjenim fekalnim razinama SCFA, kao i aktivacijom urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora. Pokazalo se da se neutrofili i proupalni makrofagi nakupljaju u lamini propriji debelog crijeva, a pokazalo se da se put Th17 aktivirao u tankom crijevu. Mikrobno smanjenje dovelo je do inhibicije aktivacije Th17 i smanjene proupalne akumulacije makrofaga u crijevima; istovremeno je povećao razine regulatornih T stanica i M2 makrofaga u bubrezima i debelom crijevu. Ovi podaci upućuju na to da je promijenjeni imunološki odgovor sluznice povezan s disbiozom važan igrač u preslušavanju bubrega i crijeva kod AKI. Osim toga, podaci također ukazuju na pomak u mikrobioti i imunitetu sluznice prema disbiozi i proupalnim promjenama u AKI izazvanoj IRI, što bi moglo dodatno pogoršati oštećenje bubrega.

Preslušavanje crijeva i bubrega kod AKI-a podupire nekoliko nedavnih studija koje su pokazale renoprotektivne učinke probiotika ili metabolita dobivenih iz crijevne mikrobiote. Pokazalo se da Lactobacillus salivarius BP121 ublažava djelovanje izazvano cisplatinomozljeda bubregasmanjenjem upale bubrega, oksidativnog stresa i serumskih razina uremičkih toksina. Među metabolitima koji potječu iz crijevne mikrobiote, primjena SCFA (acetat, propionat i butirat) ublažila jeozljeda bubrega,a renoprotektivni učinci ovih molekula bili su povezani s povećanom autofagijom, smanjenom upalom i smanjenim oksidativnim stresom. U studiji koju su proveli Nakade i sur., pokazalo se da D-serin dobiven iz crijevne mikrobiote smanjuje oštećenje tubula kod AKI. Sveukupno, ovi podaci upućuju na to da je crijevna mikrobiota važna i da bi mogla poslužiti kao terapeutska meta u AKI. Međutim, daljnje studije koje poboljšavaju naše razumijevanje složene interakcije bubrega i crijeva potrebne su za primjenu ovih nalaza u liječenju AKI kod ljudi.

Crijevna mikrobiota i nefrolitijaza

Nefrolitijaza je relativno čestabolest bubregaprijavljeno u 6.0 posto muške populacije i 1,8 posto ženske populacije u Koreji. Učestalost bolesti povećava se otprilike tri puta kod osoba s obiteljskom poviješću bolesti. Genetska predispozicija ili uvjeti okoline koje dijele članovi obitelji mogu utjecati na patofiziologiju bolesti. Koncentracije kalcija, oksalata, fosfata i mokraćne kiseline u urinu igraju važnu ulogu u stvaranju kamenaca, a novi dokazi ukazuju na aktivno sudjelovanje crijeva/mikrobioma u patogenezi nefrolitijaze. Oksalat, koji je sastavni dio najčešće vrstebubregkamenac, izlučuje se urinom nakon apsorpcije u crijevima. Pokazalo se da je nedostatak komenzalnih bakterija s aktivnošću razgradnje oksalata povezan s stvaranjem kamenaca. U izlučivanju mokraćne kiseline, jedna trećina mokraćne kiseline se razgrađuje intestinalnom analizom urina, što također ukazuje na moguću ulogu crijevne mikrobiote u patogenezi kamenaca mokraćne kiseline. Promatranja su pokazala da se cjelokupni mikrobni sastav u bolesnika s bubrežnim kamencima znatno razlikuje od onog u zdravih kontrolnih osoba, što dodatno podržava crijevnu mikrobiotu kao važnog doprinositelja stvaranju kamenaca. Prema nedavnom sustavnom pregledu 25 studija, povećanje Enterobacteriaceae i Streptococcaceae i smanjenje Prevotellaceae, Prevotella i Roseburia karakteristični su za mikrobiotu u bolesnika s formiranjem kamenaca. Oxalobacter formigenes su gram-negativne, anaerobne bakterije koje razgrađuju i, prema tome, smanjuju apsorpciju i naknadno izlučivanje oksalata mokraćom, što dovodi do potencijalne zaštite od stvaranja kamenca od kalcij-oksalata. Studija kontroliranog slučaja u kojoj je 47 pacijenata s ponovljenim kalcijevim oksalatnim kamencima uspoređeno s 259 kontrolnih bolesnika pokazalo je da je kolonizacija s O. formigenes smanjila rizik ponovnog stvaranja kalcijevih oksalatnih kamenaca za približno 70 posto. Međutim, iako je preliminarna studija provedena na malom uzorku pokazala da suplementacija O. formigenes značajno smanjuje razine oksalata u urinu ili plazmi, nedavno randomizirano ispitivanje na pacijentima s primarnom hiperoksalurijom nije izvijestilo o pozitivnim učincima suplementacije O. formigenes.

Iako pojedinačni mikrobni sojevi možda neće dovoljno smanjiti patološki rizik od metabolizma oksalata, terapijska ispitivanja strategija modulacije mikrobiote, kao što je liječenje kombinacijom različitih mikrobnih sojeva, kontrola prehrane i fekalna transplantacija, obećavaju, a crijevno okruženje se može razmotriti novi terapijski cilj kod nefrolitijaze.

Crijevna mikrobiota i transplantacija bubrega

Disbioza u bolesnika sCKDpokazalo se kao važan čimbenik koji pridonosi kroničnoj upali i povećanom kardiovaskularnom riziku. Međutim, uzimajući u obzir složenija klinička stanja primatelja transplantata, kao što je poboljšanje uremije, primjena imunosupresivnih lijekova i česta uporaba antibiotika, razumijevanje uloge crijevne mikrobiote i njezine interakcije s imunološkim sustavom domaćina ili ishodima bolesnika predstavlja značajno izazov. Fricke i sur. izvijestili su o drastičnim promjenama u mikrobioti kod pacijenata u prvom mjesecu nakontransplantacija bubrega (KT)u vezi s poboljšanjem bubrežne funkcije nakon primjene profilaktičkih antibiotika i visokih doza imunosupresiva. Međutim, trajna izloženost imunosupresivima i razne komplikacije nakon transplantacije mogu dovesti do značajnih longitudinalnih promjena u mikrobnom sastavu.

U primatelja KT, ravnoteža između aktivacije alogenih imunoloških odgovora i supresije korištenjem imunosupresiva ključni je čimbenik u određivanju ishoda presađivanja. Stoga, uzimajući u obzir važnu imunološko-modulatornu ulogu crijevne mikrobiote i raznih imunoloških stanica, moguće je da bi promjene u broju i sastavu mikrobiote mogle imati veliki utjecaj na ishode presatka, uključujući odbacivanje transplantata i posttransplantacijske infekcije.

Lee i sur. izvijestili su da je obilje Enterococcusa u uzorcima rektalne stolice povezano s infekcijom mokraćnog sustava, a odsutnost Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus i Dorea povezana je s proljevom nakon transplantacije bubrega. Osim crijevne mikrobiote, Diaz i sur. su pokazali da dugotrajna primjena imunosupresiva olakšava oralnu kolonizaciju oportunističkih patogena, što dovodi do povećanih posttransplantacijskih sekundarnih infekcija.

Druga opažanja u kojima je mikrobna udaljenost između donora i primatelja pokazala značajnu negativnu korelaciju s 6-mjesečnom procijenjenom stopom glomerularne filtracije, sugerirajući da bi sličnost crijevne mikrobiote mogla utjecati na ishod presađivanja. U istoj studiji, različitost mikrobiote između donora i primatelja bila je povezana s povećanom stopom infekcije nakon transplantacije. Štoviše, pokazalo se da određene vrste mikroba utječu na razine imunosupresiva u krvi modulacijom farmakokinetike lijeka, što bi moglo objasniti interindividualne razlike u dozi takrolimusa koja se primjenjuje za postizanje terapijske učinkovitosti. Zabilježeno je da je prisutnost određenih vrsta u mikrobioti prije KT značajno povezana s naknadnim odbacivanjem, što ukazuje na moguću ulogu mikrobiote u imunološkoj modulaciji. Međutim, unatoč sve većem broju dokaza, učinci mikrobne zajednice na imunološku aktivaciju, odbacivanje ili farmakokinetiku ostaju uglavnom nepoznati. Buduće studije koje procjenjuju utjecaj longitudinalnih promjena kod pojedinaca i ulogu specifičnih mikroba u većoj populaciji pomoći će razjasniti ulogu mikrobiote u KT.

Zaključci

Napredak u visokoučinkovitoj tehnologiji sekvenciranja omogućio je neviđen uvid u složene mikrobne zajednice različitih površina sluznice. Slično nekoliko drugih metaboličkih i kroničnih upalnih stanja, uključujući dijabetes, pretilost ili reumatoidni artritis, novi podaci pokazuju da je promjena crijevne mikrobiote povezana s nizombolesti bubrega. Pokazalo se da disbioza i s njom povezana disfunkcija barijere, bakterijska translokacija i izmijenjeni imunološki odgovor imaju važnu ulogu u AKI i KBB. Pokazalo se da je nekoliko sojeva bakterija koje sudjeluju u razgradnji oksalata povezano s stvaranjem oksalatnog kamenca, a nedavne studije također ukazuju na prisutnost složenijih interakcija između mikrobiote ibubregu transplantacijskih primatelja (slika 1). Međutim, mnoge od tih studija pokazuju samo korelaciju, a uzročna veza ostaje uglavnom nejasna. Kako bi se razvila terapija usmjerena na mikrobiotu, potrebne su daljnje studije koje otkrivaju mehanizme koji leže u pozadini promjena mikrobiote, metabolita i njihovog utjecaja na patogenezu bolesti.

Unatoč obećavajućim podacima iz nekoliko kliničkih ispitivanja koja testiraju učinak pre-, pro- i sinbiotika u različitimbolesti bubrega,oni su izvedeni iz studija koje su uključile samo mali broj pacijenata; također, rezultati su nedosljedni i ograničeni. Razni čimbenici kao što su individualne genetske karakteristike, rasa i okolišni čimbenici kompliciraju interakciju između mikrobne zajednice i domaćina, a ciljanje jedne mikrobne zajednice možda neće pružiti dovoljnu kontrolu nad složenim interakcijama između domaćina i mikroba.

Unatoč tome, mikrobiota mukoznih površina dosad je neprepoznatljiv čimbenik koji potencijalno može modificirati patogenezu i ishod u različitimbolesti bubrega.Trebalo bi razviti bolje razumijevanje molekularnih mehanizama koji povezuju izmijenjenu mikrobiotu i njezinu interakciju s domaćinima, kao i poboljšane životinjske modele i analitičke tehnike kako bi se olakšalo prenošenje ovih nalaza na ljude.

Sukob interesa

Svi autori nemaju sukob interesa za deklarirati.

Financiranje

Ovaj je rad podržao Program temeljnih znanstvenih istraživanja kroz Nacionalnu istraživačku zakladu Koreje koju financira Ministarstvo obrazovanja (2017R1A2B1002734).

Prilozi autora

Konceptualizacija: MGK, SKJ

Tekst–izvorni nacrt: MGK, SKJ

Pisanje–recenzija i obrada: Svi autori

Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis.

Reference

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekološke i evolucijske sile koje oblikuju mikrobnu raznolikost u ljudskom crijevu. Cell 2006;124:837-848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Razvoj mikrobioma dojenčadi: mama je važna. Trendovi Mol Med 2015;21:109–117.

3. Konzorcij projekta ljudskog mikrobioma. Struktura, funkcija i raznolikost zdravog ljudskog mikrobioma. Nature 2012;486:207-214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Mikrobiom ljudskog crijeva promatran po dobi i geografskom položaju. Nature 2012;486:222-227.

5. Durack J, Lynch SV. Mikrobiom crijeva: odnosi s bolešću i mogućnosti za terapiju. J Exp Med 2019;216:20-40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Uloga kratkolančanih masnih kiselina u međuigri između prehrane, crijevne mikrobiote i energetskog metabolizma domaćina. J Lipid Res 2013;54:2325-2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Kratkolančane masne kiseline, T stanice i upala izvedene iz crijevne mikrobiote. Immune Netw 2014;14:277-288.

8. Morrison DJ, Preston T. Stvaranje kratkolančanih masnih kiselina pomoću crijevne mikrobiote i njihov utjecaj na ljudski metabolizam. Gut Microbes 2016;7:189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A, et al. Funkcije crijevne mikrobiote: metabolizam hranjivih tvari i drugih sastojaka hrane. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Kolo JL, Mazmanian SK. Crijevna mikrobiota oblikuje crijevne imunološke odgovore tijekom zdravlja i bolesti. Nat Rev Immunol 2009;9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Ménard S, Bogdan C, Hornef MW. Postnatalno stjecanje tolerancije na endotoksine u epitelnim stanicama crijeva. J Exp Med 2006;203:973-984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Imunitet, mikrobiota i bubrežne bolesti. Nat Rev Nephrol 2019;15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiota u adaptivnoj imunološkoj homeostazi i bolesti. Nature 2016;535:75–84.

14. Belkaid Y, Hand TW. Uloga mikrobiote u imunitetu i upalama. Cell 2014;157:121-141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiotici smanjuju promjene izazvane enterohemoragičnom bakterijom Escherichia coli O157:H7- i enteropatogenom bakterijom E. coli O127:H6- u polariziranim monoslojevima epitelnih stanica T84 smanjenjem bakterijske adhezije i preuređivanja citoskeleta. Infect Immun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Proteini inducibilnog toplinskog udara epitela crijeva i njihova modulacija prehranom i mikrobiotom. Nutr Rev 2016; 74: 181-197.

17. Paone P, Cani PD. Sluzna barijera, mucini i crijevna mikrobiota: očekivani ljigavi partneri? Gut 2020; 69: 2232-2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 veže se za kultivirane ljudske intestinalne stanične linije i inhibira pričvršćivanje stanica i invaziju stanica enterovirulentnim bakterijama. Gut 1994;35:483-489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et al. Crijevna mikrobiota regulira sazrijevanje crijevnog živčanog sustava odrasle osobe putem crijevnih mreža serotonina. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:6458-6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Kronična bubrežna bolest mijenja crijevnu mikrobnu floru. Kidney Int 2103;83:308-315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, et al. Kronična bolest bubrega, uremijski milje i njegovi učinci na disbiozu crijevne bakterijske mikrobiote. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487–F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Dijetalna vlakna i crijevna mikrobiota u renalnim dijetama. Hranjive tvari 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Dugoročni utjecaj izloženosti antibioticima na ljudsku crijevnu mikrobiotu. Microbiology (Reading) 2010;156:3216-3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH, et al. Vrijeme prolaska debelog crijeva u bolesnika na dugotrajnoj dijalizi. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Dijetalno liječenje kronične bubrežne bolesti: restrikcija proteina i dalje. Curr Opin Nephrol Hy odnosi se na 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, et al. Povezanost između bubrežne funkcije, statusa volumena i endotoksemije u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D, et al. Promjena crijevne mikrobiote u kineskoj populaciji s kroničnom bolešću bubrega. Sci Rep 2017;7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vazi ri ND. Ekspanzija crijevne mikrobiote koja sadržava ureazu i urikazu, indol i p-krezol i kontrakcija crijevne mikrobiote koja proizvodi kratkolančane masne kiseline u ESRD-u. Am J Nephrol 2014;39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Poremećena funkcija crijevne barijere mjerena polietilen glikolima različitih veličina u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. Gut 1991;32:754-759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, et al. Cirkulirajuća endotoksemija: novi čimbenik sustavne upale i kardiovaskularne bolesti kod kronične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:133-141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Uloga ureje u disfunkciji crijevne barijere i poremećaju čvrstog spoja epitela kod kronične bolesti bubrega. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS, et al. Poremećaj crijevne barijere i neregulirana imunost sluznice doprinose fibrozi bubrega kod kronične bolesti bubrega. Nephrol Dial Transplant 2019;34:419-428.

33. Ramezani A, Raj DS. Probavni mikrobiom, bolest bubrega i ciljane intervencije. J Am Soc Nephrol 2014;25:657-670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, et al. Razine topljivih CD14, interleukin 6 i smrtnost među prevalentnim hemodijaliznim pacijentima. Am J Kidney Dis 2009;54:1072-1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et al. Indoksil sulfat stimulira bubrežnu sintezu transformirajućeg faktora rasta-beta 1 i progresiju zatajenja bubrega. Kidney Int Suppl 1997;63:S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoksil sulfat izaziva oksidativni stres i ekspresiju proteina specifičnih za osteoblaste u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2051-2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Endotelna disfunkcija izazvana indoksil sulfatom u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega putem indukcije oksidativnog stresa. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, et al. Indoksil sulfat pogoršava nisku pregradnju kostiju izazvanu paratiroidektomijom kod mladih odraslih štakora. Kost 2015;79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et al. Put trimetilamin N-oksida (TMAO) ovisan o crijevnoj mikrobioti doprinosi i razvoju bubrežne insuficijencije i riziku smrtnosti kod kronične bolesti bubrega. Circ Res 2015;116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, et al. Serumski trimetil amin-N-oksid snažno je povezan s funkcijom bubrega i predviđa ishod kronične bubrežne bolesti. PloS One 2016;11:e0141738.

TRAŽITE VIŠE INFORMACIJA:david.deng@wecistanche.com